KR20070052780A - 결정질 클로피도그렐 브롬산염 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
클로피도그렐 브롬산염의 결정형 및 제조 방법을 제공한다.
클로피도그렐 브롬산염, 결정형
Description
관련출원
본 출원은 2004년 10월 4일자 미국의 가출원 제60/615,771호 및 2004년 9월 21일자 출원 제60/611,995호를 기초로 우선권을 주장하고, 이의 모든 내용을 본 명세서에서 인용한다.
기술분야
본 발명은 클로피도그렐 브롬산염의 고체 상태 화학에 관한 것이다.
아테롬성경화증은 동맥의 비후화 및 탄력성 감소를 초래하는 동맥 벽에 플라크가 축적된 것이다. 아테롬성경화증은 동맥 내막에 가해진 손상으로부터 발생된다. 손상은 일반적인 작용과 고콜레스테롤, 고혈압, 흡연 및 감염과 같은 질환에 의해 야기된다.
플라크는 이러한 손상 부위에서 동맥의 내벽 위에 형성된다. 플라크는 주로 지방 조직 및 평활근 세포로 이루어진다. 플라크의 형성은 종종 손상 부위에서의 혈소판 응집으로 인한 응혈을 초래한다. 이러한 응혈은 중추 장기로의 혈류의 감소 또는 제거를 유발하여, 심장 마비 또는 기타 심각한 상태를 초래할 수 있다. 이 플 라크는 또한 동맥을 파열시키고 응혈을 동맥으로 이송할 수 있는데(이를 색전이라 함), 응혈이 더 작은 혈관에 침적되는 경우에는 혈류를 완전히 차단할 수도 있다.
아테롬성경화증의 빈번한 치명적 결과를 퇴치하는 데에는 항혈소판 활성이 요구된다. 클로피도그렐은 아데노신 디포스페이트가 그 수용체에 결합하는 것을 억제함으로써 작용하는, 유도된 혈소판 응집의 억제제이다. 클로피도그렐은 간에서 활성 형태로 분해대사된다. 클로피도그렐의 항혈소판 활성은 이것이 투여 후 심지어 10일까지 혈소판 활성을 차단한다는 점에서 장기 작용성이다.
클로피도그렐의 화학명은 메틸(+)-(S)-α-(o-클로로페닐)-6,7-다이하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트이다. 그 구조식은 다음과 같다.
클로피도그렐은 그 혈소판 억제 활성으로 인하여 아테롬성경화증과 같은 혈관 질환에 의한 허혈성 발작, 심장 마비 또는 파행의 발병률을 감소시키는 데 효과적인 약물이 될 수 있다. 클로피도그렐은 혈소판 응집을 억제함으로써 동맥 폐색 기회를 감소시켜 발작 및 심장 마비를 예방한다. 미국 특허 제5,576,328호는 클로피도그렐의 투여에 의해 2차 허혈성 사건의 발병을 예방하는 방법을 기술하고 있으며, 이 특허는 본원에서 참고로 인용한다.
최근 연구에 의하면 클로피도그렐은 아스피린보다 혈소판 응집을 차단하는 데 더 효과적이며 위장관에 미치는 영향도 훨씬 더 순한 것으로 확인되었다. 클로피도그렐은 훨씬 더 적은 투여량에서도 아스피린보다 더 효과적이다. 75 ㎎ 염기 당량의 투여량은 325 ㎎ 투여량의 아스피린보다 더 효과적인 것으로 확인되었다. 클로피도그렐은 효능이 더 클 뿐 아니라 아스피린보다 위장관 출혈을 훨씬 더 적게 유발한다.
클로피도그렐은 현재 PLAVIX®(플라빅스) 정제로서 시판되고 있으며, 이 정제는 약 98 ㎎의 클로피도그렐 황산수소염을 함유하는데, 이는 75 ㎎의 클로피도그렐 염기와 동일한 양이다. PLAVIX®는 백색 내지 회색의 분말로서, 중성 pH에서는 물에 사실상 불용성이지만 산성 pH에서는 매우 가용성이다. 이것은 메탄올에는 잘 용해되고, 염화메틸렌에는 약간 용해되며, 에틸 에테르에는 잘 용해되지 않는다.
본원에서 참고로 인용하는 미국 특허 제4,847,265호, 제5,132,435호, 제6,258,961호, 제6,215,005호 및 제6,180,790호는 클로피도그렐 황산수소염을 제조하는 데 사용될 수 있는 방법을 개시한다.
미국 특허 제4,847,265호에 개시된 (+)-클로피도그렐이 오일인 반면에 그것의 브롬산염은 분말로서 존재하고, 이는 클로피도그렐의 정제에 이어서 황산수소염으로의 전환에 이용되거나 또는 약학 조성물의 제조에 이용될 수 있다. (+)-클로피도그렐 브롬산염의 제조는 '265 특허의 실시예 1에 기술되어 있다. 생성물은 14O℃의 녹는점으로 확인된다.
다음의 공개 또한 클로피도그렐 염의 고체 상태 화학에 관한 것이다: WO2005/080890 및 WO2005/068471, CZ20050149 및 CZ20040061.
본 발명은 상기한 방법 또는 기타 방법 중 어느 한 방법에 의해 제조되는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 상태의 물리적 특성에 관한 것이다. 이러한 특성들은 클로피도그렐이 고체 형태로 얻어지는 조건의 제어에 의해 영향받을 수 있다. 고체 상태의 물리적 특성은, 예를 들어 미분화된 고체의 유동성을 포함한다. 유동성은 물질이 약제로 가공되는 동안의 취급의 용이성에 영향을 준다. 분말화 화합물의 입자가 서로를 지나쳐 쉽게 유동할 수 없는 경우, 제형화 기술자는 정제 또는 캡슐 제형을 개발할 때 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 전분 또는 제3 인산칼슘과 같은 활택제를 사용할 필요가 있음을 고려해야 한다.
약학 화합물의 또다른 중요한 고체 상태 특성은 수성 유체 중에서의 용해 속도이다. 환자 위액 중에서의 활성 성분의 용해 속도는, 경구 투여된 활성 성분이 혈류에 도달할 수 있는 속도에 상한을 부과하기 때문에 치료 결과에 영향을 줄 수 있다. 또한 용해 속도는 시럽, 엘릭서제 및 기타 액상 약제의 제형화에서 고려할 사항이다. 화합물의 고체 상태 형태는 그 화합물의 압축에 대한 거동 및 보관 안정성에 영향을 줄 수도 있다.
이러한 실용적인 물리적 특성은 단위 세포에서의 분자의 배좌 및 배향에 의해 영향을 받으며, 이는 물질의 특정한 다형성 형태를 정의한다. 이 배좌 및 배향 요소의 결과로 나타나는 인접한 다형성 형태와의 특정한 분자 내 상호 작용은 분말 X-선 회절, 고체 상태 13C NMR 분광분석법 및 적외선 분광분석법에 의해 검출될 수 있는 뚜렷한 특성들을 유발할 수도 있다. 다형성 형태는 비결정질 물질 또는 다른 다형성 형태의 것과는 상이한 열적 거동을 유발할 수 있다. 열적 거동은 모세관 융점, 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량측정법(DSC)과 같은 기법에 의해 실험실에서 측정되며, 일부 다형성 형태를 다른 형태와 구별하는 데 이용될 수 있다.
약학적으로 유용한 화합물의 신규 결정형의 발견은 약제의 성능 특성을 개선시키는 새로운 기회를 제공한다. 이는 제형화 기술자가, 예를 들어 목표 방출 프로필 또는 기타 원하는 특성들을 갖는 약물의 약학 제형을 디자인하는 데 유용하게 사용할 수 있는 물질들의 보고를 확대시킨다. 본 기술 분야에서는 클로피도그렐 브롬산염의 다형성 형태 및 그 제조 방법을 위한 요구가 있다.
발명의 개요
한 측면에서 본 발명은 HPLC % 면적으로 약 99% 이상의 순도를 가지는 고체 클로피도그렐 브롬산염을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 약 12.5, 15.8, 27.9 및 28.4±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 I 형의 제조를 목적으로 하고, 이는
(a) 용매 내 (+)-클로피도그렐 또는 이의 염의 용액을 제공하는 단계
(b) 교반하면서 브롬산 수용액을 조합하여 결정형을 결정화하는 단계; 및
(c) 결정형을 회수하는 단계
를 포함하고, 용매가 C3 -6 알킬 에스테르 및 케톤, C1 -6 알코올 및 C3 -6 에테르로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
바람직한 용매는 에틸 아세테이트, 아세톤, 테트라하이드로퓨란 및 아이소프로판올을 포함한다. 가장 바람직하게는 용매가 에틸 아세테이트이다.
바람직하게는, (+)-클로피도그렐 염은 (-)-캄포르-1O-황산염이다.
또다른 측면에서, 이 결정형의 제조 방법은 클로피도그렐 브롬산염을 대기 중에 노출시키는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 약 124℃ 내지 약 138℃의 범위 내에서 녹는점을 갖는 클로피도그렐 브롬산염의 무수 고체 결정형을 제공한다. 바람직하게는, 이 무수 고체 결정 I 형의 녹는점은 약 124℃ 내지 약 128℃이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 약 124℃ 내지 약 138℃의 범위 내 녹는점을 갖는 II 형으로 명명되는 클로피도그렐 브롬산염의 결정형을 제공하고, 이는 약 9.6, 10.5, 14.3, 16.2 및 23.1±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 바람직하게는, II 형의 녹는 범위는 약 124℃ 내지 약 128℃이다.
본 발명의 또다른 측면은 이 II 형의 제조를 목적으로 하고, 이는
(a) 메틸 아세테이트 내 클로피도그렐 브롬산염 용액을 환류 온도에서 제조하는 단계;
(b) 결정형을 결정화하는 단계; 및
(c) 결정형을 회수하는 단계
를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 III 형으로 명명되는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정형을 제공하고, 이는 약 7.5, 8.4, 19.5 및 24.0±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 측면은 III 형의 제조를 목적으로 하고, 이는
(a) 2-부탄올 내에서 클로피도그렐 브롬산염 I 형의 불균질 혼합물을 약 24 시간 이상 유지시키는 단계; 및
(b) 결정형을 회수하는 단계
를 포함한다.
또다른 측면에서, III 형의 제조 방법은
(a) 용매 내 클로피도그렐 브롬산염 용액을 약 5O℃ 내지 약 85℃의 온도에서 제조하는 단계;
(b) 결정형을 결정화하는 단계; 및
(c) 결정형을 회수하는 단계
를 포함하고, 용매가 2-부탄올 또는 다이옥산인 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 단계 (a)에서 불균질 혼합물은 그것을 교반하면서 유지시킨다.
또다른 측면에서, 본 발명은 IV 형으로 명명되는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정형을 제공하고, 이는 약 20.7, 22.1, 23.0 및 25.1±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 면은 IV 형의 제조를 목적으로 하고, 이는
(a) 용매 내 클로피도그렐 브롬산염 용액을 약 5O℃ 이상의 온도에서 제조하는 단계;
(b) 결정형을 결정화하는 단계; 및
(c) 결정형을 회수하는 단계
를 포함하고, 용매가 프로필렌 글리콜 메틸 에테르, n-프로판올 또는 에탄올과 헵탄의 혼합물 및 아세톤으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 V 형으로 명명되는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정형을 제공하고, 이는 약 7.5, 8.8, 16.6 및 22.9±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 측면은 V 형의 제조를 목적으로 하고, 이는
(a) 테트라하이드로퓨란 내 클로피도그렐 브롬산염 용액을 약 5O℃ 이상의 온도에서 제조하는 단계;
(b) 결정형을 결정화하는 단계;
(c) 결정형을 회수하는 단계
를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 VI 형으로 명명되는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정형을 제공하고, 이는 약 10.8, 21.5, 22.3 및 23.4±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 측면은 VI 형의 제조를 목적으로 하고, 이는
(a) 다이메틸카보네이트 내 클로피도그렐 브롬산염 용액을 약 50℃ 이상의 온도에서 제조하는 단계;
(b) 결정형을 결정화하는 단계; 및
(c) 결정형을 회수하는 단계
를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 VII 형으로 명명되는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정형을 제공하고, 이는 약 8.2, 9.0, 18.5 및 23.3±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 측면은 VII 형의 제조를 목적으로 하고, 이는
(a) 에틸 아세테이트 내 클로피도그렐 브롬산염 용액을 약 5O℃ 이상의 온도에서 제조하는 단계;
(b) 결정형을 결정화하는 단계; 및
(c) 결정형을 회수하는 단계
를 포함한다.
또다른 구체예에서, VII 형의 제조 방법은
(a) 클로피도그렐 브롬산염을 아세토나이트릴 증기와 접촉시킴으로써 결정형을 얻는 단계; 및
(b) 결정형을 회수하는 단계
를 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 VII 형의 제조를 목적으로 하고, 이는
(a) 에틸 아세테이트 및 물 내에서 클로피도그렐 브롬산염의 불균질 혼합물을 유지시키는 단계;
(b) 에틸 아세테이트 및 물을 제거하는 단계; 및
(c) 결정형을 회수하는 단계
를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 VIII 형으로 명명되는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정형을 제공하고, 이는 약 10.4, 20.5, 22.8, 25.7 및 26.6±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 측면은 VIII 형의 제조를 목적으로 하고, 이는
(a) 용매 내에서 클로피도그렐 브롬산염의 불균질 혼합물을 유지시키는 단계; 및
(b) 결정형을 회수하는 단계
를 포함하고, 용매가 클로로벤젠 또는 다이클로로벤젠인 것을 특징으로 한다.
한 측면에서, 본 발명은 IX 형으로 명명되는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정형을 제공하고, 약 7.9, 19.4, 19.8 및 24.0±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 측면은 IX 형의 제조를 목적으로 한다. 하나의 구체예에서, 결정형의 제조 방법은
(a) 다이옥산 내 클로피도그렐 브롬산염 용액을 약 50℃ 이상의 온도에서 제조하는 단계;
(b) 결정형을 결정화하는 단계; 및
(c) 결정형을 회수하는 단계
를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 X 형으로 명명되는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정형을 제공하고, 이는 약 9.7, 16.9, 17.2 및 19.5±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다 .
본 발명의 또다른 측면은 X 형의 제조를 목적으로 한다. 하나의 구체예에서, 결정형의 제조 방법은
(a) 아이소프로판올 내에서 클로피도그렐 브롬산염의 불균질 혼합물을 유지시키는 단계; 및
(b) 결정형을 회수하는 단계
를 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 형 및 이들의 혼합물의 브롬산염을 포함하는 약학 조성물을 목적으로 한다.
본 발명의 또다른 측면은 응혈의 발생을 감소시키는 것을 필요로 하는 포유류에 약학 조성물을 투여함으로써 응혈의 발생을 감소시키는 방법을 목적으로 한다.
도 1은 클로피도그렐 브롬산염 I 형의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 2는 클로피도그렐 브롬산염 II 형의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 3은 클로피도그렐 브롬산염 III 형의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 4는 클로피도그렐 브롬산염 IV 형의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 5는 클로피도그렐 브롬산염 V 형의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 6은 클로피도그렐 브롬산염 VI 형의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 7은 클로피도그렐 브롬산염 VII 형의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 8은 클로피도그렐 브롬산염 VIII 형의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 9는 클로피도그렐 브롬산염 IX 형의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 10는 클로피도그렐 브롬산염 X 형의 분말 X-선 회절 패턴이다.
발명의 자세한 설명
본 발명에서 기술되는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정형은 (+)-클로피도그렐 브롬산염 고체 결정형이다.
본 발명은 HPLC % 면적으로 약 99% 이상의 순도를 가지는 결정질 클로피도그렐 브롬산염을 제공한다. 주 불순물은 α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테드라하이드로티에노[3,2-c]피리딜-5-아세트산 및 (-)-클로피도그렐이다.
이 순수한 결정형은 오직 약한 흡습성을 보여주고, 그리고 제형에 이상적이다. 이 클로피도그렐 브롬산염의 결정형은 최대 300 마이크론의 입자 크기를 갖는 입자를 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 클로피도그렐 브롬산염 I 형의 제조 방법을 제공하고, 이는 약 12.5, 15.8, 27.9 및 28.4±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다(실질적으로 도 1에 도시된 바와 같음). 하나의 구체예에서, 결정형을 제조하는 방법은 C3 -6 알킬 에스테르 및 케톤, C1 -6 알코올 및 C3 -6 에테르로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매 내에서 (+)-클로피도그렐 또는 이의 염과 브롬산 수용액을 조합하는 단계를 포함한다. I 형을 결정화하기 위한 바람직한 용매는 에틸 아세테이트, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아이소프로판올 및 이들의 혼합물을 포함한다. 더 바람직하게는, 용매가 에틸 아세테이트이다.
(+)-클로피도그렐 염은 바람직하게는 (-)-캄포르-1O-설폰산염이다.
산은 적가(dropwise)되거나 또는 한 번에 또는 몇 번에 걸쳐 용액에 첨가된다. 이 용액은 냉각되어 침전 공정을 더 촉진할 수 있다. 하나의 구체예에서 이 용액은 약 실온 또는 그보다 낮은 온도에서 냉각되고, 그리고 냉각 시간 동안 교반한다. 이 용액은 또한 파종됨으로써 침전 공정을 촉진할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 이 용액은 브롬산의 첨가 전 약 3O℃ 내지 약 60℃의 온도, 바람직하게는 약 45℃에서 가열된다. 브롬산은 바람직하게는 용액에 적가되고, 더 바람직하게는 교반과 함께 적가된다. 바람직하게는, 결정형은 파종 후 용액의 냉각에 의해 결정화된다. 더 바람직하게는, 이 용액은 약 0℃ 내지 약 1O℃, 가장 바람직하게는 약 5℃에서 냉각된다. 이 용액은 바람직하게는 냉각 동안 교반된다.
결정형을 여과와 같은 임의의 통상적인 기술에 의해 회수할 수 있고, 건조할 수 있다. 건조는 감압 및/또는 고온 하에서 수행할 수 있다. 하나의 구체예에서, 여과된 고체는 약 100 mmHg 미만의 압력 하에서 가열에 의해 회수한다. 바람직하게는, 회수된 결정형은 약 30℃ 내지 약 60℃의 온도에서 가열된다.
(+)-클로피도그렐 염을 이용할 때, 순수한 결정형 I가 얻어진다. 바람직하게는, 얻어지는 결정형 I의 순도는 HPLC 면적으로 약 99% 이상이다.
또한 I 형은 흡습성 결정질 클로피도그렐 브롬산염을 바람직하게는 약 24 시간 이상의 대기에의 노출에 의해 제조할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 노출되는 클로피도그렐 브롬산염은 II 형이고, 이하 논의한다.
본 발명은 또한 클로피도그렐 브롬산염의 무수 결정형을 제공하고, 이는 약 124℃ 내지 약 138℃의 범위 내에서 녹는점을 가진다. 바람직하게는, 이 무수 고체 결정형의 녹는 범위는 약 124℃ 내지 약 128℃이다. 이 클로피도그렐 브롬산염의 결정형은 최대 300 마이크론의 입자 크기를 갖는 입자를 함유할 수 있다. 또한, 이 고체 결정형은 다형적으로 순수할 수 있다. 즉, XRD에 의해 측정시 약 10% 이하의 다른 형을 함유할 수 있다.
더 나아가, 본 발명은 II 형으로 명명되는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정형을 제공하고, 이는 약 124℃ 내지 약 138℃의 범위 내 녹는점을 가지며, 그리고 약 9.6, 10.5, 14.3, 16.2 및 23.1±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 바람직하게는, II 형의 녹는점의 범위는 약 124℃ 내지 약 128℃이다. 클로피도그렐 브롬산염의 II 형은 무수물이다. 무수형은 일반적으로 약 2 중량% 미만의 물을 함유한다. II 형은 약 12.9, 13.8, 19.5, 20.9, 25.1 및 25.5±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 추가 특징으로 할 수 있다. 클로피도그렐 브롬산염의 II 형의 전형적인 X-선 회절 그래프가 도 2에 나타난다. 본 발명의 클로피도그렐 브롬산염 결정 II 형은 최대 300 마이크론의 입자 크기를 갖는 입자를 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 고체 결정 II 형은 다형적으로 순수할 수 있다. 즉, HPLC 면적으로 I 형과 같이 XRD에 의해 측정시 약 10% 이하의 다른 형을 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 메틸 아세테이트 내 클로피도그렐 브롬산염 용액으로부터 결정화하는 단계에 의한 클로피도그렐 브롬산염의 II 형의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는, 이 용액은 가열되고, 더 바람직하게는 환류 온도까지 가열되고, 그리고 결정화를 유도하기 위해 냉각된다. 바람직하게는 이 용액은 실온 또는 그보다 낮은 온도로 냉각된다.
결정의 회수 및 건조는 상기 기술된 바와 같이 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 III 형으로 명명되는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정형을 제공하고, 이는 7.5, 8.4, 19.5 및 24.0±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. III 형은 약 11.9, 14.0, 16.3, 20.5, 26.8 및 27.7±0.2˚2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 추가 특징으로 할 수 있다. 클로피도그렐 브롬산염의 III 형의 전형적인 X-선 회절 그래프가 도 3에 나타난다. 본 발명의 클로피도그렐 브롬산염 결정 III 형은 최대 300 마이크론의 입자 크기를 갖는 입자를 함유할 수 있다. 본 발명의 고체 결정 III 형은 다형적으로 순 수할 수 있다. 즉, I 형 또는 II 형과 같이 XRD에 의해 측정시 약 10% 이하의 다른 형을 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 2-부탄올에서 클로피도그렐 브롬산염의 불균질 혼합물을 유지시키는 단계 및 III 형으로의 전이 후 결정형을 회수하는 단계에 의한 클로피도그렐 브롬산염의 III 형의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는 출발형은 I 형이다. III 형은 또한 2-부탄올 또는 다이옥산으로부터 결정화하는 단계에 의해서 제조될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 용매가 다이옥산일 때, 다이옥산 대 클로피도그렐 브롬산염의 비는 약 4 ml/g보다 크다. 바람직하게는 이 용액은 약 50℃ 내지 약 85℃의 온도에서 가열된다. 바람직하게는, 이 용액은 클로피도그렐 HBr 수화물을 용해함으로써 제조되고, 그 결과 반응 혼합물 내 물이 존재한다. 결정화는 가열 이후 냉각에 의해 유도될 수 있다. 바람직하게는, 이 용액은 실온 또는 그보다 낮은 온도로 냉각된다.
회수 및 건조는 상기 기술된 바와 같이 수행할 수 있다.
본 발명은 IV 형으로 명명되는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정형을 제공하고, 이는 약 20.7, 22.1, 23.0 및 25.1±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. IV 형은 약 10.5, 13.8, 26.9 및 29.7±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 추가 특징으로 할 수 있다. 클로피도그렐 브롬산염의 IV 형의 전형적인 X-선 회절 그래프가 도 4에 나타난다. 본 발명의 클로피도그렐 브롬산염 결정 IV 형은 최대 300 마이크론의 입자 크기를 갖는 입자를 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 고체 결정 IV 형은 다형적으로 순수할 수 있다. 즉, I 형과 같이 XRD에 의해 측정시 약 10% 이하의 다른 형을 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 프로필렌 글리콜 메틸 에테르, n-프로판올 또는 에탄올과 헵탄의 혼합물과 같은 용매 계로부터 결정화하는 단계에 의한 클로피도그렐 브롬산염의 IV 형의 제조 방법을 제공한다. 또한 IV 형은 아세톤으로부터 결정화하는 단계에 의해 제조될 수 있다. 이 공정은 바람직하게는 약 50℃ 이상의 온도, 더 바람직하게는 약 50℃ 내지 환류 온도까지 용액을 가열함으로써 수행한다. 결정화는 가열된 용액을 냉각함으로써 유도될 수 있다. 바람직하게는, 이 용액은 실온 또는 그보다 낮은 온도로 냉각한다.
이 결정은 상기와 같이 회수될 수 있고, 건조될 수 있다.
본 발명은 또한 V 형으로 명명되는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정형을 제공하고, 이는 약 7.5, 8.8, 16.6 및 22.9±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. V 형은 약 26.2±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 추가 특징으로 할 수 있다. 클로피도그렐 브롬산염의 V 형의 전형적인 X-선 회절 그래프가 도 5에 나타난다. 본 발명의 클로피도그렐 브롬산염 결정 V 형은 최대 300 마이크론의 입자 크기를 갖는 입자를 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 고체 결정 V 형은 다형적으로 순수할 수 있다. 즉, I 형과 같이 XRD에 의해 측정시 약 10% 이하의 다른 형을 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 용액이 약 50℃ 이상, 더 바람직하게는 환류 온도까지 가열되는 테트라하이드로퓨란으로부터 결정화하는 단계에 의한 클로피도그렐 브롬산염 V 형의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는 가열된 용액을 실온 또는 그보다 낮은 온도로의 냉각에 의해 결정화가 유도된다.
또한 본 발명은 VI 형으로 명명되는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정형을 제공하고, 이는 약 10.8, 21.5, 22.3 및 23.4±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. VI 형은 약 12.0 및 25.9±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 추가 특징으로 할 수 있다. 클로피도그렐 브롬산염의 VI 형의 전형적인 X-선 회절 그래프가 도 6에 나타난다. 본 발명의 클로피도그렐 브롬산염 결정 VI 형은 최대 300 마이크론의 입자 크기를 갖는 입자를 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 고체 결정 VI 형은 다형적으로 순수할 수 있다. 즉, I 형과 같이 XRD에 의해 측정시 약 10% 이하의 다른 형을 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 다이메틸카보네이트로부터의 결정화 단계에 의한 클로피도그렐 브롬산염의 VI 형의 제조 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 이 용액은 약 50℃ 이상에서 가열하고, 그리고 결정화는 실온 또는 그보다 낮은 온도로의 냉각에 의해 유도된다. 가장 바람직하게는, 이 용액은 약 85℃의 온도까지 가열된다.
회수 및 건조는 상기 기술된 바와 같이 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 VII 형으로 명명되는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정형을 제공하고, 약 8.2, 9.0, 18.5 및 23.3±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. VII 형은 16.7 및 26.9±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 추가 특징으로 할 수 있다. 클로피도그렐 브롬산염의 VII 형의 전형적인 X-선 회절 그래프가 도 7에 나타난다. 본 발명의 클로피도그렐 브롬 산염 결정 VII 형은 최대 300 마이크론의 입자 크기를 갖는 입자를 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 고체 결정 VII 형은 다형적으로 순수할 수 있다. 즉, I 형과 같이 XRD에 의해 측정시 약 10% 이하의 다른 형을 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 이 용액이 약 5O℃ 이상의 온도, 더 바람직하게는 환류 온도까지 가열되는 에틸 아세테이트로부터 결정화하는 단계에 의한 클로피도그렐 브롬산염의 VII 형의 제조 방법을 제공한다. 결정화는 바람직하게는 가열된 용액이 실온 또는 그보다 낮은 온도로의 냉각에 의해 유도된다.
또한 클로피도그렐 브롬산염 VII 형은 충분한 시간 동안 클로피도그렐 브롬산염 결정을 아세토나이트릴 증기와 접촉시켜 전환을 얻음으로써 제조한다. 바람직하게는 접촉된 클로피도그렐 브롬산염 결정은 II 형이다. 약 7일 이상의 접촉이 바람직하다.
본 발명은 또한 에틸 아세테이트 및 물 내에서 클로피도그렐 브롬산염 결정의 불균질 혼합물(예를 들어, 슬러리(slurry))을 충분한 시간 유지시킴으로써 전환을 얻는 단계 및 그리고 에틸 아세테이트 및 물을 제거하는 단계에 의한 VII 형의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는 클로피도그렐 브롬산염 결정은 II 형이고, 물의 양은 약 1 부피% 미만이다. 에틸 아세테이트 및 물의 제거는 여과 및 건조에 의해 이루어질 수 있다.
이 공정을 건조 단계 없이 수행할 때, VII 및 I 형의 혼합물이 얻어진다.
본 발명은 또한 VIII 형으로 명명되는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정형을 제공하고, 이는 약 10.4, 20.5, 22.8, 25.7 및 26.6±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖 는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. VIII 형은 약 7.5, 15.0, 17.3 및 24.3 ±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 추가 특징으로 할 수 있다. 클로피도그렐 브롬산염의 VIII 형의 전형적인 X-선 회절 그래프가 도 8에 나타난다. 본 발명의 클로피도그렐 브롬산염 결정 VIII 형은 최대 300 마이크론의 입자 크기를 갖는 입자를 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 고체 결정 VIII 형은 다형적으로 순수할 수 있다. 즉, I 형과 같이 XRD에 의해 측정시 약 10% 이하의 다른 형을 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 클로로벤젠 또는 다이클로로벤젠 내에서 클로피도그렐 브롬산염 결정의 불균질 혼합물을 유지시킴으로써 전환을 얻는 단계에 의한 클로피도그렐 브롬산염의 VIII 형의 제조 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 출발 물질로서 이용되는 클로피도그렐 브롬산염은 II 형이다.
얻어지는 VIII 형은 상기 기술된 바와 같이 회수할 수 있고, 건조할 수 있다.
본 발명은 또한 클로피도그렐 브롬산염의 IX 형의 고체 결정형을 제공하고, 이는 약 7.9, 19.4, 19.8 및 24.0±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. IX 형은 약 16.1 및 16.7±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 추가 특징으로 할 수 있다. 클로피도그렐 브롬산염의 IX 형의 전형적인 X-선 회절 그래프가 도 9에 나타난다. 본 발명의 클로피도그렐 브롬산염 결정 IX 형은 최대 300 마이크론의 입자 크기를 갖는 입자를 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 고체 결정 IX 형은 다형적으로 순수할 수 있다. 즉, I 형과 같이 XRD에 의해 측정시 약 10% 이하의 다른 형을 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 다이옥산으로부터 결정화하는 단계에 의한 클로피도그렐 브롬산염의 IX 형의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는, 무수 클로피도그렐 HBr이 다이옥산에 용해되고, 그 결과 반응 혼합물 내 물이 존재하지 않는다. 바람직하게는, 다이옥산에 용해된 클로피도그렐 HBr은 II 형이다. 바람직한 구체예에서, 다이옥산 대 클로피도그렐 브롬산염의 비는 약 4 ml/g 미만이다. 이 용액은 약 50℃ 내지 약 85℃에서 가열되고, 이어서 실온 또는 그보다 낮은 온도로의 냉각되어 결정화를 유도할 수 있다.
회수 및 건조는 상기 기술된 바와 같이 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 X 형으로 명명되는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정형을 제공하고, 이는 약 9.7, 16.9, 17.2 및 19.5±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. X 형은 약 11.4, 12.9, 13.8, 23.0, 24.9 및 25.5 ±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 추가 특징으로 할 수 있다. 클로피도그렐 브롬산염의 X 형의 전형적인 X-선 회절 그래프가 도 10에 나타난다. 본 발명의 클로피도그렐 브롬산염 결정 X 형은 최대 300 마이크론의 입자 크기를 갖는 입자를 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 고체 결정 X 형은 다형적으로 순수할 수 있다. 즉, I 형과 같이 XRD에 의해 측정시 약 10% 이하의 다른 형을 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 충분한 시간 동안 아이소프로판올 내에서 클로피도그렐 브롬산염 결정의 불균질 혼합물을 유지시킴으로써 전환을 얻는 단계에 의한 클로피도그 렐 브롬산염의 X 형의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는 클로피도그렐 브롬산염 결정은 I 형이다.
X 형은 상기 기술된 바와 같이 회수할 수 있고, 건조할 수 있다.
당업자는 특정한 다형을 얻기 위해 충분한 시간 동안 현탁액(불균질 혼합물)의 지속이 허용되면, 현탁액이 예를 들어, 용매의 증발 때문에 건조될 수 있음을 이해할 것이다. 실시예가 예시하는 바와 같이, 용매의 추가량이 첨가되어(동일한 또는 상이한 용매), 바람직하게는 교반이 이어짐으로써, 현탁액이 얻어질 수 있다.
본 발명의 어떤 공정은 특정 용매로부터의 결정화를 포함한다. 당업자는 얻어지는 다형에의 영향 없이 결정화에 관련되는 조건이 수정 가능함을 이해할 수 있다. 예를 들어, 용매에 클로피도그렐 브롬산염을 혼합하여 용액을 형성할 때, 출발 물질의 완전한 용해를 위해 혼합물의 가열이 필요할 수 있다. 만약 가열이 혼합물을 맑게 하지 않는다면, 혼합물은 희석되거나 또는 여과될 수 있다. 여과를 위해서, 고온의 혼합물이 종이, 유리 섬유, 또는 기타 막 물질 또는 규조토와 같은 청징제(clarifying agent)를 통과할 수 있다. 이용되는 장비 및 용액의 농도 및 온도에 따라, 여과 장치는 미성숙한 결정화를 피하기 위해 예열이 필요할 수 있다. 또한 침전을 유도하기 위해 조건을 변경할 수도 있다. 침전을 유도하는 바람직한 방법은 용질의 용해도를 감소시키는 것이다. 예를 들어, 용매를 냉각시킴으로써 용질의 용해도가 감소할 수 있다. 예를 들어, 실험에서 예시된 바와 같이, 이 용액을 실온으로 냉각하였고, 이어 얼음 배쓰에서 결정형을 결정화하였다.
클로피도그렐 브롬산염는 클로피도그렐 중황산염의 제조의 중간 물질로서 이 용될 수 있다. 클로피도그렐 브롬은 황산의 첨가에 의해 바로 중황산염으로 전환되거나 또는 처음에 염기와 반응하여 클로피도그렐 염기가 되고, 이어서 유리 염기의 전환에 의해 중황산염 염으로 된다. 클로피도그렐 염기로부터 중황산염 염의 제조의 실시예는 본 명세서에서 참고로 인용한 미국 특허 제6,767,913호에서 제공된다.
본 발명의 약학 조성물은 선택적으로 클로피도그렐의 다른 형(들)과 혼합되는 본 명세서에서 기술된 것 중 하나와 같은 클로피도그렐 브롬산염의 결정형을 함유한다. 본 발명의 약학 조성물은 활성 성분뿐 아니라 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 다양한 목적으로 조성물에 첨가된다. 희석제는 고체 약학 조성물의 용적을 증가시키고, 이 조성물을 함유하는 약학 제형을 환자 및 간병인이 취급하기에 더욱 용이하도록 할 수 있다. 고체 조성물을 위한 희석제는 예를 들어, 미정질 셀룰로스(예, 아비셀(Avicel®)), 초미세 셀룰로스, 락토스, 전분, 전호화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 제2 인산칼슘 이수화물, 제3 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예, 유드라기트(Eudragit®)), 염화칼륨, 분말 셀룰로스, 염화나트륨, 솔비톨 및 탈크를 포함한다.
정제와 같은 제형으로 압축되는 고체 약학 조성물은, 압착 후 활성 성분 및 기타 부형제를 서로 결합시키는 것을 돕는 작용을 하는 부형제를 함유할 수 있다. 고체 약학 조성물용 결합제는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아 고무, 수소화 식 물유, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스(예, 클루셀(Klucel®), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(예, 메토셀(Methocel®), 액체 글루코스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예, 콜리돈(Kollidone®), 플라스돈(Plasdone®)), 전호화 전분, 알긴산나트륨 및 전분을 포함한다.
환자 위에서의 압축 고체 약학 조성물의 용해 속도는 조성물에 붕해제를 첨가함으로써 증가시킬 수 있다. 붕해제는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(예, 액디솔(Ac-Di-Sol®), 프리멜로스(Primellose®), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예, 콜리돈(Kollidon®), 폴리플라스돈(Polyplasdone®)), 구아 고무, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로스, 전호화 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예, 엑스플로탑(Explotab®)) 및 전분을 포함한다.
비압축 고형 조성물의 유동성 개선 및 투약의 정확성 개선을 위하여 활택제를 첨가할 수 있다. 활택제로 작용할 수 있는 부형제는 콜로이드성 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말 셀룰로스, 전분, 탈크 및 제3 인산칼슘을 포함한다.
분말 조성물의 압축에 의해 정제와 같은 제형을 제조하는 경우에는 조성물에 펀치 및 다이로부터의 압력이 가해진다. 몇몇 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이의 표면에 부착하는 경향이 있는데, 이로 인하여 생성물이 함몰부(pitting) 및 기타 표면 불규칙성을 가질 수 있다. 조성물에 윤활제를 첨가하여 생성물의 접착성을 감소시키고, 생성물의 다이로부터의 박리를 용이하게 할 수 있다. 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 비버유, 수소화 식물유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산 아연을 포함한다.
풍미제 및 풍미 강화제는 제형을 환자의 입맛에 더 맞도록 한다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 약제용으로 통상적으로 사용되는 풍미제 및 풍미 강화제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다.
고체 및 액체 조성물은 그 외관을 개선시키기 위해 및/또는 환자가 제품 및 단위 용량을 식별하는 것을 용이하게 하기 위해 임의의 약학적으로 허용 가능한 착색제로 착색할 수도 있다.
본 발명의 액체 약학 조성물에서는, 클로피도그렐 및 임의의 다른 고체 부형제를 액체 담체, 예컨대 물, 식물유, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 또는 글리세린에 용해 또는 현탁시킨다.
액체 약학 조성물은 액체 담체에 용해되지 않는 활성 성분 또는 기타 부형제를 조성물 전체에 균일하게 분산시키기 위해 유화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 액체 조성물에 유용하게 사용될 수 있는 유화제의 예로는 젤라틴, 난황, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트래거캔스, 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카르보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸 알콜을 들 수 있다.
본 발명의 액체 약학 조성물은 또한, 제품의 입안 촉감을 개선시키 위하여 및/또는 위장관의 내막을 코팅하기 위하여 점도 증강제를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴 구아 고무, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트래거캔스 및 잔탄 고무를 포함한다.
미각을 향상시키기 위하여 소르비톨, 사카린, 나트륨 사카린, 수크로스, 아스파탐, 프럭토스, 만니톨 및 전화당과 같은 감미제를 첨가할 수 있다.
알콜, 나트륨 벤조에이트, 부틸화 히드록시 톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 방부제 및 킬레이트제를 섭취에 안전한 농도로 첨가하여 보관 안정성을 개선시킬 수 있다.
또한 본 발명에 따른 액체 조성물은 완충제, 예컨대 구콘산, 락트산, 시트르산 또는 아세트산, 나트륨 구코네이트, 나트륨 락테이트, 나트륨 시트레이트 또는 나트륨 아세테이트를 함유할 수도 있다. 부형제 및 그 사용량의 선택은 경험과 당 분야의 표준 절차 및 참고문헌의 참작에 기초하여 제형화 과학자들이 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 분말, 과립물, 응집물 및 압축 조성물을 포함한다. 제형은 경구 투여, 협측 투여, 직장 투여, 비경구 투여(예, 피하, 근육내 및 정맥), 흡입 투여 및 안내 투여에 적합한 제형을 포함한다. 해당 경우에 있어서 가장 적합한 경로는 치료 대상 질환의 성질 및 심각도에 의존하지만, 본 발명에 있어서 가장 바람직한 경로는 경구 투여이다. 제형은 편의상 단위 제형으로 제공되며, 제약업계에 널리 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
제형은 정제, 분말, 캡슐, 좌제, 샤세이제, 트로키제 및 로젠지제와 같은 고체 제형과, 액체 시럽, 현탁제 및 엘릭서제를 포함한다.
본 발명의 제형은 경질 또는 연질 외피 내에 조성물, 바람직하게는 본 발명의 분말화 또는 과립화 고체 조성물을 함유하는 캡슐일 수 있다. 외피는 젤라틴으로 제조될 수 있으며, 경우에 따라 글리세린 및 솔비톨과 같은 가소제와, 불투명화제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
활성 성분 및 부형제는 당업계에 공지된 방법에 따라 조성물 및 제형으로 제형화될 수 있다.
타정 또는 캡슐 충전용 조성물은 습식 과립화법으로 제조할 수 있다. 습식 과립화법에 있어서는, 분말 형태의 활성 성분 및 부형제의 일부 또는 전부를 블렌딩하고, 이어서 분말이 과립으로 응집되게 하는 액체, 일반적으로 물의 존재 하에 추가 혼합한다. 과립물을 스크리닝하고/하거나 미분화하고, 건조시키고, 그 후 원하는 입자 크기로 스크리닝하고/하거나 미분화한다. 그 후 과립물을 타정하거나 활 택제 및/또는 윤활제와 같은 다른 부형제를 첨가한 후 타정할 수 있다.
타정 조성물은 일반적으로 건식 블렌딩으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분 및 부형제의 블렌딩 조성물을 슬러그 또는 시트로 압축시킨 후 압축 과립으로 분쇄할 수 있다. 압축 과립은 이후에 정제로 압착시킬 수 있다.
건식 과립화법의 대안으로서, 블렌딩 조성물을 직접 압착 기법을 이용하여 압축 제형으로 직접 압착시킬 수 있다. 직접 압착에 의하면 과립이 없는 더욱 균일한 정제가 생성된다. 직접 압착 타정에 특히 적합한 부형제는 미정질 셀룰로스, 분무 건조 락토스, 제2 인산칼슘 이수화물 및 콜로이드성 실리카를 포함한다. 직접 압착 타정에 있어서의 상기 및 기타 부형제의 적절한 사용은 직접 압착 타정의 특정한 제형화 시도에 있어서의 경험 및 기술을 가진 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 캡슐 충전물은 타정과 관련하여 전술한 블렌드 및 과립물 중 임의의 것을 포함할 수 있으며, 단, 이들은 최종 타정 단계에 적용하지 않는다.
플라빅스(PLAVIX®) 제제가 견본으로서 이용된다. 플라빅스(PLAVIX®)는 경구 투여된다. 플라빅스(PLAVIX®)의 추천하는 경구 투여량은 하루에 한번 75 mg이다.
특정한 바람직한 구체예에 관하여 본 발명에 기술함으로써, 기타 구체예는 명세서의 연구로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명은 본 발명의 이용 방법 및 조성물의 제조를 자세하게 기술한 다음 실시예로써 더 정의된다. 물질 및 방법 모두에 관한 많은 변경이 본 발명의 범위에 벗어남 없이 수행될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다.
장치
분말 X-선 회절 데이터는 고체 상태 검출기를 구비한 신택(SCINTAG) 분말 X-선 회절계 모델 X'TRA을 이용하여 당업자에게 공지된 방법으로 얻었다. 1.5418 Å의 구리 복사선이 이용되었다. 25(직경)* 0.5(깊이) mm의 캐비티를 가진 원형의 제로(zero) 배경 석영판을 갖춘 원형의 알루미늄 샘플 홀더를 사용하였다. 얻어지는 특징적인 피크는 2-40°2-θ의 범위였다.
입자 크기를 측정하기 위해 다음의 주요한 방법이 채용되었다: 체, 침강, 전자 구역 감지(쿨터 카운터(coulter counter)), 검경법, 저각도 레이저 빛 산란(LALLS).
불순물 프로파일 측정
컬럼 & 패킹: 페닐 5 ㎛ 4.6*250 mm
용출액: H3PO4로 pH 3.0으로 조정된, 물 500 ml에 용해된 5 g의 도데실 설페이트 나트륨 염, 아세토나이트릴 420 ml, 메탄올 80 ml
유속: 1.3 ml/분
검출기: 220 nm
샘플 체적: 10 ㎕
희석액: 용출액
샘플 제조: 불순물 프로파일 측정을 위해 0.5 mg/ml, 분석물 측정을 위해 0.05mg/ml
절차:
(+)-클로피도그렐 브롬산염의 제조를 위해 (+)-클로피도그렐 및 48% 브롬산 수용액, 에틸 아세테이트, 아세톤, 테트라하이드로퓨란 및 아이소프로필 알코올과 같은 용매가 이용되었다. 얻어지는 염은 일수화물일 수 있다.
I 형
하기 표 1은 하기 상술한 실시예 1-4(HPLC 분석)에 대한 (+)-클로피도그렐 브롬산염의 순도를 요약한다.
| 실시예 | 면적 %- 불순물 프로파일 | 분석 % |
| 1 | 100 | 98.92 |
| 2 | 100 | 98.31 |
| 3 | 99.95 | 99.21 |
| 4 | 100 | 100 |
실시예
1
실온에서 하룻밤 동안 90 ml의 에틸 아세테이트 내 (+)-클로피도그렐(10.O g) 용액을 48%의 브롬산 수용액(3.6 ml)과 격렬하게 교반시켰다. 고체를 여과하고, 그리고 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하 40℃에서 6시간 동안 건조하여 (+)-클로피도그렐 브롬산염 I 형 10.2 g(79%)을 얻었다. 이 절차를 두 번 반복하였다. KF 수치는 4.3%이고, 녹는점은 113℃ 및 105℃였다.
실시예
2
실온에서 하룻밤 동안 18 ml의 아세톤 내 (+)-클로피도그렐(6.O g) 용액을 48% 브롬산 수용액(2.2 ml)과 격렬하게 교반시켰다. 고체를 여과하고, 그리고 아세톤으로 세척하고, 진공 하 4O℃에서 6 시간 동안 건조하여 (+)-클로피도그렐 브롬산염 I 형 5.5 g(70%)을 얻었다. KF 수치는 4.3%이고, 녹는점은 107℃였다.
실시예
3
실온에서 하룻밤 동안 30 ml의 테트라하이드로퓨란 내 (+)-클로피도그렐(6.0 g) 용액을 48% 브롬산 수용액(2.2 ml)과 격렬하게 교반시켰다. 고체를 여과하고, 그리고 테트라하이드로퓨란으로 세척하고, 진공 하 40℃에서 6 시간 동안 건조하여 (+)-클로피도그렐 브롬산염 I 형 6.2 g(80%)을 얻었다. KF 수치는 4.4% 이고, 녹는점은 107℃였다.
실시예
4
실온에서 하룻밤 동안 30 ml의 아이소프로판올 내 (+)-클로피도그렐(6.O g)을 48% 브롬산 수용액 (2.2 ml)과 격렬하게 교반시켰다. 고체를 여과하고, 그리고 아이소프로판올로 세척하고, 진공 하 40℃에서 6 시간 동안 건조하여 (+)-클로피도그렐 브롬산염 I 형 5.5 g(70%)을 얻었다. KF 수치는 4.6%이고, 녹는점은 107℃였다.
실시예
5
클로피도그렐 브롬산염(II 형)(1.O g)을 실온에서 4일 동안 열린 비커 내 정치시킨 후 클로피도그렐 브롬산염 I 형을 얻었다. 녹는점은 103℃였다.
실시예
6
9.6 L의 에틸 아세테이트 내 (+)클로피도그렐 용액((+)클로피도그렐(-)캄포르-10-설폰산염 1.6 kg으로부터 제조됨)을 3O℃까지 가열하였다. 브롬산 수용액(48%, 481 g)을 1 시간 동안 격렬하게 교반하면서 이 용액에 적가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 격렬한 교반으로 20℃로 냉각하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조(45 ℃, 하룻밤 동안 진공 하)하여 (+)클로피도그렐 브롬산염(I 형) 1.15 kg을 얻었다.
KF 수치: 4.3%, 녹는점: 104℃.
크로마토그래피 순도(HPLC에 의함): 100%, 분석물(HPLC에 의함): 99.7%.
실시예
7
6.7 L의 에틸 아세테이트 내 (+)클로피도그렐 염기 용액((+)클로피도그렐(-)캄포르-10-설폰산염 1.12 kg으로부터 제조됨)을 45℃로 가열하였다. 브롬산 수용액(48%, 353 g)을 2 시간 동안 교반하면서 적가하였다. 혼합물에 (+)클로피도그렐 브롬산염(I 형) 1 g을 파종하였고, 그리고 8 시간 동안 격렬한 교반으로 5℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조(45℃, 하룻밤 동안 진공 하)하여 (+)클로피도그렐 브롬산염(I 형) 0.75 kg을 얻었다.
KF 수치: 4.2%, 녹는점: 107.5℃.
크로마토그래피 순도(HPLC에 의함): 99.68%, 분석물(HPLC에 의함): 98.7%.
II
형
실시예
8
(+)클로피도그렐 브롬산염(I 형)(2.5 g)을 환류 온도에서 가열하여 20 ml의 메틸 아세테이트에 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 그리고 추가적으로 2시간 동안 얼음 배쓰에 두었다. 고체를 여과하고, 진공 하 5O℃에서 하룻밤 동안 건조하여 (+)클로피도그렐 브롬산염(II 형)을 얻었다. 얻어진 생성물의 녹는 범위는 124-128℃였다.
실시예
9
(+)클로피도그렐 브롬산염(I 형)(3 g)을 실온에서 24 시간 동안 15 ml의 tert-부탄올과 슬러리화시켰다. 고체를 여과하고, 용매로 세척하여 클로피도그렐 브롬산염(II 형)를 얻었다. 얻어진 생성물의 녹는 범위는 124-128℃였다.
III
형
실시예
10
(+)클로피도그렐 브롬산염(I 형)(3.0 g)을 실온에서 24 시간 동안 33 ml의 2-부탄올과 슬러리화시켰다. 고체를 여과하고, 2-부탄올로 세척하고, 진공 내 4O℃에서 하룻밤 동안 건조시켰다(습식 III 형).
실시예
11
(+)클로피도그렐 브롬산염(I 형)(2.5 g)을 85℃에서 가열함으로써 12 ml의 2-부탄올에 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 그리고 추가적으로 2 시간 동안 얼음 배쓰에 두었다. 고체를 여과하고, 진공 하 5O℃에서 하룻밤 동안 건조하여 (+)클로피도그렐 브롬산염(습식 III 형, 건조 III 형)을 얻었다.
실시예
12
(+)클로피도그렐 브롬산염(I 형)(2.5 g)을 85℃에서 가열함으로써 20 ml의 다이옥산에 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 그리고 추가적으로 2 시간 동안 얼음 배쓰에 두었다. 고체를 여과하고, 진공 하 5O℃에서 하룻밤 동안 건조 하여 (+)클로피도그렐 브롬산염(습식 III 형)을 얻었다.
실시예
13
(+)클로피도그렐 브롬산염(II 형)(1.O g)을 85℃에서 가열함으로써 lO ml의 2-부탄올에 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 그리고 추가적으로 2 시간 동안 얼음 배쓰에 두었다. 고체를 여과하고, 진공 하 5O℃에서 하룻밤 동안 건조 하여 (+)클로피도그렐 브롬산염(습식 III 형)을 얻었다.
IV
형
실시예
14-17
(+)클로피도그렐 브롬산염(II 형)(1.O g)을 85℃에서 가열함으로써 용매(하기 표 2 참조)에 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 그리고 추가적으로 2 시간 동안 얼음 배쓰에 두었다. 고체를 여과하고, 진공 하 5O℃에서 하룻밤 동안 건조하여 (+)클로피도그렐 브롬산염(IV 형)을 얻었다.
| 실시예 | 용매(㎖) |
| 14 | PGME*-헵탄:10-8 |
| 15 | n-프로판올-헵탄:8-14 |
| 16 | 에탄올-헵탄:12-22.5 |
| 17 | 아세톤, 10 부피 |
*PGME = 프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 또는 l-메톡시-2-프로판올
V 형
실시예
18
(+)클로피도그렐 브롬산염(II 형)(1.O g)을 환류 온도에서 가열함으로써 20 ml의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 그리고 추가적으로 2 시간 동안 얼음 배쓰에 두었다. 고체를 여과하고, 진공 하 5O℃에서 하룻밤 동안 건조하여 (+)클로피도그렐 브롬산염(습식 V 형, 건조 II + VI 형)을 얻었다.
VI
형
실시예
19
(+)클로피도그렐 브롬산염(II 형)(1.O g)을 85℃에서 가열함으로써 10 ml의 다이메틸카보네이트에 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 그리고 추가적으로 2 시간 동안 얼음 배쓰에 두었다. 고체를 여과하고, 진공 하 5O℃에서 하룻밤 동안 건조하여 (+)클로피도그렐 브롬산염(습식 VI 형)을 얻었다.
VII
형
실시예
20
(+)클로피도그렐 브롬산염(II 형)(1.O g)을 환류 온도에서 가열함으로써 60 ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 그리고 추가적으로 2 시간 동안 얼음 배쓰에 두었다. 고체를 여과하고, 진공 하 5O℃에서 하룻밤 동안 건조하여 (+)클로피도그렐 브롬산염(습식 VII 형, 건조 VII 형)을 얻었다.
실시예
21
(+)클로피도그렐 브롬산염(II 형)(1.O g)을 물 0.025 ml를 함유하는 3 ml의 에틸 아세테이트에 슬러리화시켰다. 24 시간 후 8 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하였고, 그리고 현탁액을 실온에서 추가적으로 12 시간 동안 슬러리화시켰다. 고체는 여과하고, 진공 하 5O℃에서 하룻밤 동안 건조하여 (+)클로피도그렐 브롬산염(습식 I + VII 형)을 얻었다.
실시예
22
(+)클로피도그렐 브롬산염(I 형, 0.5 g)을 유리 비커에 두었다. 이 비커를 20 ml의 아세토나이트릴을 함유하는 좀 더 큰 폐쇄된 용기(용기 부피 125 ml)에 넣었다. 3주 후 (+)클로피도그렐 브롬산염(VII 형)의 결정을 얻었다.
VIII
형
실시예
23
(+)클로피도그렐 브롬산염(II 형)(3.0 g)을 실온에서 24 시간 동안 24 ml의 클로로벤젠과 슬러리화시켰다. 고체를 여과하고, 진공 하 5O℃에서 하룻밤 동안 건조하여 (+)클로피도그렐 브롬산염(습식 VIII 형)을 얻었다.
실시예
24
(+)클로피도그렐 브롬산염(II 형)(2.O g)을 실온에서 24 시간 동안 6 ml의 다이클로로벤젠과 슬러리화시켰다. 고체를 여과하고, 진공 하 5O℃에서 하룻밤 동안 건조하여 (+)클로피도그렐 브롬산염(습식 VIII 형, 건조 VIII 형)을 얻었다.
IX
형
실시예
25
(+)클로피도그렐 브롬산염(II 형)(1.O g)을 85℃에서 가열함으로써 10 ml의 다이옥산에 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 추가적으로 2 시간 동안 얼음 배쓰에 두었다. 고체를 여과하고, 진공 하 5O℃에서 하룻밤 동안 건조하여 (+)클로피도그렐 브롬산염(습식 XI 형)을 얻었다.
X 형
실시예
26
(+)클로피도그렐 브롬산염(I 형)(3 g)을 실온에서 24 시간 동안 12 ml의 아이소프로필 알코올과 슬러리화시켰다. 고체를 여과하고, 진공 하 5O℃에서 하룻밤 동안 건조하여 (+)클로피도그렐 브롬산염(습식 X 형, 건조 X 형)을 얻었다.
지금까지 특정한 바람직한 구체예 및 대표적인 실시예를 참조하여 본 발명을 기술하였으며, 당업자라면 본 명세서에 개시된 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않는, 기재 및 예시된 본 발명에 대한 변경을 이해할 수 있다. 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제시된 것으로, 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하려는 의도는 아니며, 그렇게 해석되어서는 아니된다. 실시예는 통상적인 방법의 상세한 설명은 포함하지 않는다. 그러한 방법들은 당업자에게 널리 알려진 것으로 여러 문헌에 기재되어 있다. 문헌 [Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 95권]을 지침서로 이용할 수 있다.
Claims (76)
- HPLC % 면적으로 약 99% 이상의 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 고체 클로피도그렐 브롬산염 수화물.
- (a) 용매 내 (+)-클로피도그렐 또는 이의 염의 용액을 제조하는 단계;(b) 브롬산 수용액을 상기 용액과 조합하여 결정형을 결정화하는 단계; 및(c) 결정형을 회수하는 단계를 포함하고,상기 용매는 C3 -6 알킬 에스테르 및 케톤, C1 -6 알코올 및 C3 -6 에테르로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 약 12.5, 15.8, 27.9 및 28.4±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정형의 제조 방법.
- 제2항에 있어서, 용매가 에틸 아세테이트, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아이소프로판올 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제3항에 있어서, 용매가 에틸 아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, (+)-클로피도그렐 염이 (-)-캄포르-1O-설폰산염인 것을 특 징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 단계 (a)의 용액을 약 30℃ 내지 약 60℃의 온도로 가열하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 단계 (b)에서 결정형이 냉각에 의해 결정화하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 용액을 동일한 결정형으로 파종(seed)시키는 단계를 더 포함하는 방법.
- 결정질 클로피도그렐 브롬산염을 대기에 노출시키는 단계를 포함하는, 약 12.5, 15.8, 27.9 및 28.4±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정형의 제조 방법.
- 제9항에 있어서, 노출되는 클로피도그렐 브롬산염이 9.6, 10.5, 14.3, 16.2 및 23.1±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 결정형인 방법.
- 약 124℃ 내지 약 138℃의 범위 내 녹는점을 갖는 클로피도그렐 브롬산염의 무수 고체 결정형.
- 제11항에 있어서, 약 124℃ 내지 약 128℃의 녹는 범위를 갖는 무수 고체 결정형.
- 9.6, 10.5, 14.3, 16.2 및 23.1±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 약 124℃ 내지 약 138℃의 범위 내 녹는점을 갖는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정 II 형.
- 제13항에 있어서, 12.9, 13.8, 19.5, 20.9, 25.1 및 25.5±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 추가 특징으로 하는 고체 결정형.
- 제14항에 있어서, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 결정형.
- 제13항에 있어서, 약 124℃ 내지 약 128℃의 녹는 범위를 갖는 고체 결정형.
- (a) 메틸 아세테이트 내 클로피도그렐 브롬산염 용액을 환류 온도에서 제조하는 단계 ;(b) 결정형을 결정화하는 단계; 및(c) 결정형을 회수하는 단계를 포함하는 제13항의 결정형의 제조 방법.
- 제17항에 있어서, 결정화가 실온 또는 그보다 낮은 온도로의 냉각에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 7.5, 8.4, 19.5 및 24.0±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정형.
- 제19항에 있어서, 11.9, 14.0, 16.3, 20.5, 26.8 및 27.7±0.2˚2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 추가 특징으로 하는 고체 결정형.
- 제20항에 있어서, 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 결정형.
- (a) 2-부탄올 내에서 결정질 클로피도그렐 브롬산염의 불균질 혼합물을 유지시킴으로써 결정형을 얻는 단계; 및(b) 결정형을 회수하는 단계를 포함하는 제19항의 결정형의 제조 방법.
- 제22항에 있어서, 불균질 혼합물 내 클로피도그렐 브롬산염이 12.5, 15.8, 27.9 및 28.4±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는결정형인 방법.
- (a) 2-부탄올 또는 다이옥산 내 클로피도그렐 브롬산염 용액을 약 5O℃ 내지 약 85℃의 온도에서 제조하는 단계;(b) 결정형을 결정화하는 단계; 및(c) 결정형을 회수하는 단계를 포함하는 제19항의 결정형의 제조 방법.
- 제24항에 있어서, 단계 (a)의 용액이 다이옥산을 함유할 때, 이 용액은 클로피도그렐 브롬산염 수화물을 다이옥산에 용해시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제24항에 있어서, 용매가 다이옥산이고, 그리고 다이옥산 대 클로피도그렐 브롬산염의 비가 약 4 ml/g보다 큰 것을 특징으로 하는 방법.
- 제24항에 있어서, 결정화가 실온 또는 그보다 낮은 온도로의 냉각에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 20.7, 22.1, 23.0 및 25.1±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정형.
- 제28항에 있어서, 10.5, 13.8, 26.9 및 29.7±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 추가 특징으로 하는 고체 결정형.
- 제29항에 있어서, 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 결정형.
- (a) 용매 내 클로피도그렐 브롬산염 용액을 약 50℃ 이상의 온도에서 제조하는 단계 ;(b) 결정형을 결정화하는 단계; 및(c) 결정형을 회수하는 단계를 포함하고, 상기 용매가 프로필렌 글리콜 메틸 에테르, n-프로판올 또는 에탄올과 헵탄의 혼합물 및 아세톤으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 제28항의 결정형의 제조 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 용액이 약 50℃ 내지 약 환류 온도에서 가열되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제31항에 있어서, 결정화가 실온 또는 그보다 낮은 온도로의 냉각에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 7.5, 8.8, 16.6 및 22.9±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정형.
- 제34항에 있어서, 26.2±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 추가 특징으로 하는 고체 결정형.
- 제35항에 있어서, 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 결정형.
- (a) 테트라하이드로퓨란 내 클로피도그렐 브롬산염 용액을 약 5O℃ 이상의 온도에서 제조하는 단계;(b) 결정형을 결정화하는 단계; 및(c) 결정형을 회수하는 단계를 포함하는 제34항의 결정형의 제조 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 용액이 환류 온도에서 가열되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제37항에 있어서, 결정화가 실온 또는 그보다 낮은 온도로의 냉각에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 10.8, 21.5, 22.3 및 23.4±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정형.
- 제40항에 있어서, 12.0 및 25.9±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 추가 특징으로 하는 고체 결정형.
- 제41항에 있어서, 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴 을 특징으로 하는 고체 결정형.
- (a) 다이메틸카보네이트 내 클로피도그렐 브롬산염 용액을 약 5O℃ 이상의 온도에서 제조하는 단계;(b) 결정형을 결정화하는 단계; 및(c) 결정형을 회수하는 단계를 포함하는 제40항의 결정형의 제조 방법.
- 제43항에 있어서, 단계 (a)의 온도가 약 50℃ 내지 약 85℃인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제43항에 있어서, 결정화가 실온 또는 그보다 낮은 온도로의 냉각에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 8.2, 9.0, 18.5 및 23.3±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정형.
- 제46항에 있어서, 16.7 및 26.9±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 추가 특징으로 하는 고체 결정형.
- 제47항에 있어서, 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴 을 특징으로 하는 고체 결정형.
- (a) 에틸 아세테이트 내 클로피도그렐 브롬산염 용액을 약 50℃ 이상의 온도에서 제조하는 단계;(b) 결정형을 결정화하는 단계; 및(c) 결정형을 회수하는 단계를 포함하는 제46항의 결정형의 제조 방법.
- 제49항에 있어서, 상기 용액이 환류 온도에서 가열되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제49항에 있어서, 결정화가 실온 또는 그보다 낮은 온도로의 냉각에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는 방법.
- (a) 에틸 아세테이트 및 물 내에서 클로피도그렐 브롬산염의 불균질 혼합물을 유지시키는 단계;(b) 에틸 아세테이트 및 물을 제거하는 단계; 및(c) 결정형을 회수하는 단계를 포함하는 제46항의 고체 결정형의 제조 방법.
- 제52항에 있어서, 불균질 혼합물 내 클로피도그렐 브롬산염이 9.6, 10.5, 14.3, 16.2 및 23.1±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정형인 방법.
- 제53항에 있어서, 상기 물의 양이 약 1 부피% 미만인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제52항에 있어서, 추가 에틸 아세테이트를 단계 (a)의 혼합물에 약 24 시간 후에 조합시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- (a) 클로피도그렐 브롬산염을 아세토나이트릴 증기와 접촉시킴으로써 결정형을 얻는 단계; 및(b) 결정형을 회수하는 단계를 포함하는 제46항의 결정형의 제조 방법.
- 제56항에 있어서, 클로피도그렐 브롬산염이 12.5, 15.8, 27.9 및 28.4±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정형인 방법.
- 제56항에 있어서, 결정형이 약 7일 이상 지난 후에 얻어지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 10.4, 20.5, 22.8, 25.7 및 26.6±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정형.
- 제59항에 있어서, 7.5, 15.0, 17.3 및 24.3±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 추가 특징으로 하는 고체 결정형.
- 제60항에 있어서, 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴 을 특징으로 하는 고체 결정형.
- (a) 용매 내에서 클로피도그렐 브롬산염의 불균질 혼합물을 유지시키는 단계; 및(b) 결정형을 회수하는 단계를 포함하고, 상기 용매가 클로로벤젠 또는 다이클로로벤젠인, 제59항의 결정형의 제조 방법.
- 제62항에 있어서, 클로피도그렐 브롬산염이 9.6, 10.5, 14.3, 16.2 및 23.1±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정형인 방법.
- 7.9, 19.4, 19.8 및 24.0±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정형.
- 제64항에 있어서, 16.1 및 16.7±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 추가 특징으로 하는 고체 결정형.
- 제65항에 있어서, 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 결정형.
- (a) 다이옥산 내 클로피도그렐 브롬산염 II 형 용액을 약 5O℃ 이상의 온도에서 제조하는 단계;(b) 결정형을 결정화하는 단계; 및(c) 결정형을 회수하는 단계를 포함하는 제64항의 결정형의 제조 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 용액이 약 50℃ 내지 약 85℃의 온도에서 가열되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제67항에 있어서, 결정화가 실온 또는 그보다 낮은 온도로의 냉각에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 9.7, 16.9, 17.2 및 19.5±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 클로피도그렐 브롬산염의 고체 결정형.
- 제70항에 있어서, 11.4, 12.9, 13.8, 23.0, 24.9 및 25.5±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 추가 특징으로 하는 고체 결정형.
- 제71항에 있어서, 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절 패 턴을 특징으로 하는 고체 결정형.
- (a) 아이소프로판올 내에서 클로피도그렐 브롬산염의 불균질 혼합물을 유지시키는 단계; 및(b) 결정형을 회수하는 단계를 포함하는 제70항의 결정형의 제조 방법.
- 제73항에 있어서, 클로피도그렐 브롬산염이 12.5, 15.8, 27.9 및 28.4±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정형인 방법.
- 9.6, 10.5, 14.3, 16.2 및 23.1±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴,7.5, 8.4, 19.5 및 24.0±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴,20.7, 22.1, 23.0 및 25.1±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴,7.5, 8.8, 16.6 및 22.9±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴,10.8, 21.5, 22.3 및 23.4±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴,8.2, 9.0, 18.5 및 23.3±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴,10.4, 20.5, 22.8, 25.7 및 26.6±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회 절 패턴,7.9, 19.4, 19.8 및 24.0±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴; 및9.7, 16.9, 17.2 및 19.5±0.2˚ 2-θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정형 중 하나 이상과 약학적으로 허용 가능한 부형제 하나 이상을 조합하여 제조하는 약학 조성물.
- 응혈의 발생을 감소시키는 것을 필요로 하는 포유류에 제75항의 약학 조성물을 투여함으로써 응혈의 발생을 감소시키는 방법.
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