ES2339944T3 - Procedimientos para preparar la forma i de bisulfato de (s)-(+)-clopidogrel. - Google Patents
Procedimientos para preparar la forma i de bisulfato de (s)-(+)-clopidogrel. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la preparación de la forma I de bisulfato de (S)-(+)-clopidogrel que comprende el tratamiento de base de clopidogrel en uno o más disolventes apropiados con H2SO4 diluido o en uno o más disolventes apropiados y agua con H2SO4 concentrado, y a continuación el aislamiento de la forma cristalina I del (de los) disolvente(s), en el que el disolvente se selecciona de entre alcoholes C6-C12 que pueden ser alcoholes lineales o ramificados, primarios, secundarios o terciarios, tales como hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, isohexanol, heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, isooctanol, decanol o mezclas de los mismos, en el que la forma I presenta un punto de fusión de 184 ± 3ºC.
Description
Procedimiento para preparar la forma I de
bisulfato de (S)-(+)-clopidogrel.
La presente invención se refiere a
procedimientos mejorados para la preparación de la forma I
polimórfica de bisulfato de S-(+)-clopidogrel y a
composiciones farmacéuticas que contienen dicha forma de bisulfato
de S-(+)-clopidogrel, un fármaco antiplaquetario
que se comercializa actualmente para el tratamiento de
ateroesclerosis, infarto de miocardio, isquemias y muerte
vascular.
El bisulfato de clopidogrel corresponde a la
fórmula empírica C_{16}H_{16}ClNO_{2}S.H_{2}SO_{4}.
Químicamente, se trata de
(+)-(S)-alfa-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-acetato
de metilo sulfato (1:1), con la fórmula estructural siguiente:
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El clopidogrel es un inhibidor de la agregación
plaquetaria y se comercializa como agente antianginoso y agente
antiplaquetario, y hace disminuir los acontecimientos mórbidos en
personas con una enfermedad aterosclerótica cardiovascular
establecida o enfermedades cerebrovasculares.
La aplicación terapéutica del clopidogrel
consiste en agentes inhibidores de la agregación de plaquetas en
sangre y agentes antitrombóticos, y en su preparación tal como se da
a conocer en la patente US nº 4.529.596.
La patente US nº 4.847.265 describe el
procedimiento para la preparación de la sal de hidrogenosulfato de
clopidogrel.
En los documentos WO 98/51681, WO 98/51682, WO
98/51689, WO 99/18110, US nº 5.036.156, US nº 5.132.435, US nº
5.139.170, US nº 5.204.469 y US nº 6.080.875 se dan a conocer otras
estrategias para preparar clopidogrel.
La patente US nº 4.847.265 da a conocer el hecho
de que el enantiómero dextrorotatorio de fórmula (I) del
clopidogrel presenta una excelente actividad antiagregante de
plaquetas, mientras que el correspondiente enantiómero
levorotatorio es menos tolerado y menos activo. La patente US nº
4.847.265 se refiere al enantiómero dextrorrotatorio y sus sales
farmacéuticamente aceptables con actividad inhibidora de la
agregación plaquetaria.
La solicitud de patente presentada WO 99/65915
(US nº 6.429.210), titulada "Polimorphic clopidogrel hydrogen
sulfate form" ("Forma polimórfica de hidrogenosulfato de
clopidogrel") da a conocer la existencia de una forma
polimórfica II específica del hidrogenosulfato de
(S)-(+)-clopidogrel (p. f. = 176 \pm 3ºC). En
dicha solicitud de patente, también se da a conocer el hecho de que
los procedimientos anteriores descritos en la patente US nº
4.847.265 dan lugar a la forma I (p. f. 184 \pm 3ºC). Dichas dos
formas polimórficas cristalinas I y II difieren en su estabilidad,
en sus propiedades físicas, en sus características espectrales y en
su método de preparación. Sin embargo, las dos formas polimórficas
presentan una biodisponibilidad similar, tal como se pone de
manifiesto en su bioequivalencia en voluntarios humanos sanos.
Aunque la patente US nº 4.847.265 describe la
formación de la sal de bisulfato de
(S)-(+)-clopidogrel con p. f. 184ºC, la misma se ha
dado a conocer como forma I únicamente en la solicitud de patente WO
99/65915. Sin embargo, se ponía en duda la existencia de un método
reproducible y consistente para la preparación de la forma I con
material quiralmente puro (ee > 99%), ya que la pureza quiral del
material (bisulfato de clopidogrel) con p. f. 184 \pm 3ºC, dado a
conocer en la patente US nº 4.847.265, no se conocía con
precisión.
De hecho, los presentes solicitantes han
observado que la formación de la forma I de bisulfato de
(S)-(+)-clopidogrel con una pureza quiral > 99%
e.e. es inconsistente y difícil de reproducir utilizando los
procedimientos indicados en la patente US nº 4.847.265 y en el
documento WO 99/65915, mientras que la formación de la forma II es
extremadamente sencilla y consistente con base libre de
(S)-(+)-clopidogrel ópticamente pura.
Anteriormente, dichos solicitantes han dado a
conocer procedimientos mejorados para la preparación de bisulfato
de (S)-(+)-clopidogrel y sus productos intermedios
[solicitudes de patente india 84/MUM/2001 (WO 02059128/US nº
6.635.763) y 335/MUM/2001].
También han dado a conocer una forma dihidratada
de bisulfato de clopidogrel amorfo, así como metanolatos,
etanolatos, y conteniendo diferentes estabilizantes de forma
[solicitudes de patente india 1154/MUM/2003 y 413/MUM/2003].
En la solicitud de Teva WO 03/051362 A2, se han
dado a conocer bisulfato de clopidogrel amorfo y otras formas
solvatadas (1-butanol, 2-butanol,
isopropanol, 1-propanol), así como mezclas de formas
amorfas con forma I y forma II, y procedimientos para prepararlas.
Sin embargo, dicha solicitud no da a conocer bisulfato de
clopidogrel hidrato amorfo.
La solicitud de Teva también da a conocer
procedimientos para preparar la forma I y la forma II del bisulfato
de clopidogrel. La forma I se prepara poniendo en contacto la forma
amorfa dada a conocer en dicha solicitud en éteres, preferentemente
dietiléter o MTBE. Dichos procedimientos presentan las desventajas
siguientes:
- i.
- el dietiléter y el MTBE son muy volátiles e inflamables, y en consecuencia resulta peligroso trabajar con ellos;
- ii.
- el procedimiento resulta complicado de trasladar a escala de planta;
- iii.
- el problema de la recuperación de los antidisolventes complica adicionalmente la viabilidad económica del procedimiento.
En la presente memoria, se dan a conocer
procedimientos mejorados para preparar bisulfato de clopidogrel
amorfo, bisulfato de clopidogrel hidrato amorfo, solvatos de
bisulfato de clopidogrel amorfo, con una elevada pureza óptica (ee
> 99%).
También se dan a conocer procedimientos
mejorados para preparar la forma I y la forma II de bisulfato de
clopidogrel. También se dan a conocer bisulfato de clopidogrel
amorfo, la forma I y la forma II de bisulfato de clopidogrel con un
perfil de impurezas característico.
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar procedimientos mejorados para la preparación de la
forma I de bisulfato de clopidogrel.
Dichos procedimientos son fáciles de trasladar a
escala industrial, comercialmente viables, seguros, fáciles de
manejar, y proporcionan sencillez operativa.
La presente invención da a conocer
procedimientos mejorados para la preparación de la forma I de
bisulfato de clopidogrel. La presente invención se define en las
reivindicaciones.
La presente invención da a conocer
procedimientos mejorados para la preparación de diferentes formas
amorfas de bisulfato de clopidogrel, tal como se describe en la
presente memoria. Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "amorfo" se refiere a material sólido que carece de una
estructura cristalina regular. En un difractograma de rayos X en
polvo, dicho material no da lugar a buenos picos de intensidad.
Cuando se utiliza ácido sulfúrico para la preparación de la sal de
bisulfato, tal como se describe en la presente memoria, el mismo se
utiliza dentro del intervalo de 0,95-1,25
equivalentes molares. Los términos base de clopidogrel y bisulfato
de clopidogrel utilizados en la presente memoria significan base
(S)-(+)-clopidogrel y bisulfato de
(S)-(+)-clopidogrel, respectivamente.
Las diversas formas amorfas (hidratos, solvatos,
forma amorfa que contiene estabilizantes de forma) descritas en la
presente memoria se pueden preparar mediante cualquiera de los
procedimientos descritos a continuación, o utilizados en
combinación.
- (i)
- la base de clopidogrel en disolventes adecuados se trata con H_{2}SO_{4} diluido, el disolvente se evapora y la forma amorfa se precipita mediante la adición de un antidisolvente o antidisolventes adecuados. Los disolventes adecuados se pueden seleccionar de entre metanol, etanol, propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, diclorometano, dimetil formamida, dimetil acetamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares, o mezclas de los mismos. Los antidisolventes adecuados se pueden seleccionar de entre pentano, n-hexano, heptano, ciclohexano, éteres de petróleo y similares, o mezclas de los mismos.
- (ii)
- la base de clopidogrel en disolventes adecuados y agua se trata con H_{2}SO_{4} concentrado, el disolvente se evapora y la forma amorfa se precipita mediante la adición de un antidisolvente o antidisolventes adecuados. Los disolventes adecuados se pueden seleccionar de entre metanol, etanol, propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, diclorometano, dimetil formamida, dimetil acetamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares, o mezclas de los mismos. Los antidisolventes adecuados se pueden seleccionar entre pentano, n-hexano, heptano, ciclohexano, éteres de petróleo y similares, o mezclas de los mismos.
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- (iii)
- el bisulfato de clopidogrel en diclorometano-agua se trata con bases adecuadas a efectos de obtener base de clopidogrel, que a continuación se trata con H_{2}SO_{4} diluido en disolventes adecuados, el disolvente se evapora y la forma amorfa se precipita mediante la adición de un antidisolvente o antidisolventes adecuados. Las bases adecuadas se pueden seleccionar entre NaOH, KOH, LiOH, NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} y similares. Los disolventes adecuados se pueden seleccionar de entre metanol, etanol, propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, diclorometano, dimetil formamida, dimetil acetamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares, o mezclas de los mismos. Los antidisolventes adecuados se pueden seleccionar de entre pentano, n-hexano, heptano, ciclohexano, éteres de petróleo y similares, o mezclas de los mismos.
- (iv)
- el bisulfato de clopidogrel en diclorometano-agua se trata con bases adecuadas a efectos de obtener base de clopidogrel, que a continuación se trata con H_{2}SO_{4} concentrado en una mezcla de disolventes adecuados y agua, el disolvente se evapora y la forma amorfa se precipita mediante la adición de un antidisolvente o antidisolventes adecuados. Las bases adecuadas se pueden seleccionar de entre NaOH, KOH, LiOH, NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, bases orgánicas, tales como alquilaminas terciarias, y similares. Los disolventes adecuados se pueden seleccionar entre metanol, etanol, propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, diclorometano, dimetil formamida, dimetil acetamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares, o mezclas de los mismos. Los antidisolventes adecuados se pueden seleccionar entre pentano, n-hexano, heptano, ciclohexano, éteres de petróleo y similares, o mezclas de los mismos.
- (v)
- el canfor-sulfonato de (S)-(+)-clopidogrel en disolventes adecuados, tales como acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares, y agua se trata con una base adecuada a efectos de obtener base de clopidogrel, que a continuación se trata con H_{2}SO_{4} diluido en disolventes adecuados. El disolvente se evapora y la forma amorfa se precipita mediante la adición de un antidisolvente o antidisolventes adecuados. Las bases adecuadas se pueden seleccionar entre NaOH, KOH, LiOH, NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, bases orgánicas, tales como alquilaminas terciarias, y similares. Los disolventes adecuados se pueden seleccionar entre metanol, etanol, propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, diclorometano, dimetil formamida, dimetil acetamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares, o mezclas de los mismos. Los antidisolventes adecuados se pueden seleccionar entre pentano, n-hexano, heptano, ciclohexano, éteres de petróleo y similares, o mezclas de los mismos.
- (vi)
- el canfor-sulfonato de (S)-(+)-clopidogrel en disolventes adecuados, tales como acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares, y agua se trata con una base adecuada a efectos de obtener base de clopidogrel, que a continuación se trata con H_{2}SO_{4} concentrado en una mezcla de disolvente o disolventes adecuados y agua. El disolvente se evapora y la forma amorfa se precipita mediante la adición de un antidisolvente adecuado. Las bases adecuadas se pueden seleccionar entre NaOH, KOH, LiOH, NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, bases orgánicas, tales como alquilaminas terciarias, y similares. Los disolventes adecuados se pueden seleccionar entre metanol, etanol, propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, diclorometano, dimetil formamida, dimetil acetamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos. Los antidisolventes adecuados se pueden seleccionar entre pentano, n-hexano, heptano, ciclohexano, éteres de petróleo y similares, o mezclas de los mismos.
También se pueden utilizar diversos
polietilenglicoles (PEG) 200, 400, 800, 900, 1.000, 1.200, 2.000 y
4.000 como estabilizantes de forma amorfa en cualquiera de los
procedimientos descritos anteriormente.
Alternativamente, los procedimientos [(i)-(vi)]
descritos anteriormente se pueden repetir utilizando la base de
clopidogrel, bisulfato de (S)-(+)-clopidogrel y
canfor-sulfonato de
(S)-(+)-clopidogrel preparados según los
procedimientos mejorados descritos por el presente solicitante en el
documento WO 02059128/US nº 6.635.763.
La presente invención también describe
procedimientos mejorados para la preparación de la forma I de
bisulfato de clopidogrel a partir de las diferentes formas amorfas
preparadas según cualquiera de los procedimientos según la presente
invención. La forma I se obtiene tratando las formas amorfas
anteriores en una mezcla de dietiléter-heptano,
dietiléter-hexano, dietiléter-éteres de petróleo, en
diversas combinaciones y proporciones, en vistas a mejorar la
seguridad operativa, la escalabilidad y la simplicidad.
La forma I también se puede preparar mediante
cualquiera de los procedimientos descritos a continuación,
individualmente o en combinación:
- (i)
- la base de clopidogrel en disolvente o disolventes adecuados seleccionados de entre alcoholes C_{6}-C_{12} se trata con H_{2}SO_{4} diluido a efectos de obtener la forma I de bisulfato de (S)-(+)-clopidogrel. Los disolventes adecuados se pueden seleccionar de entre alcoholes C_{6}-C_{12}, que pueden ser lineales o ramificados, alcoholes primarios, secundarios o terciarios, tales como 1-hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, isohexanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, isooctanol, decanol, y similares, o mezclas de los mismos.
- (ii)
- la base de clopidogrel en disolvente o disolventes adecuados seleccionados de entre alcoholes C_{6}-C_{12} y una traza de agua se trata con H_{2}SO_{4} concentrado a efectos de obtener la forma I de bisulfato de (S)-(+)-clopidogrel. Los disolventes adecuados se pueden seleccionar entre alcoholes C_{6}-C_{12}, que pueden ser lineales o ramificados, alcoholes primarios, secundarios o terciarios, tales como hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, isohexanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, isooctanol, decanol, y similares, o mezclas de los mismos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
- (iii)
- el bisulfato de clopidogrel en cualquier forma, incluyendo diferentes formas cristalinas, tales como las formas II, III, IV, V, VI, etc., o en forma amorfa, o en forma de aceite, se disuelve/pone en contacto con un disolvente o disolventes adecuados seleccionados entre alcoholes C_{6}-C_{12} a efectos de obtener la forma I de bisulfato de (S)-(+)-clopidogrel. Los disolventes adecuados se pueden seleccionar de entre alcoholes C_{6}-C_{12}, que pueden ser lineales o ramificados, alcoholes primarios, secundarios o terciarios, tales como 1-hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, isohexanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, isooctanol, decanol y similares, o mezclas de los mismos.
- (iv)
- el bisulfato de clopidogrel en cualquier forma, incluyendo las formas cristalinas II, III, IV, V, VI, etc., o en forma amorfa, o en forma de aceite, se disuelve/pone en contacto con un disolvente o disolventes adecuados seleccionados de entre alcoholes C_{6}-C_{12}, y una traza de agua a efectos de obtener la forma I de bisulfato de (S)-(+)-clopidogrel. El disolvente o disolventes adecuados se pueden seleccionar entre alcoholes C_{6}-C_{12}, que pueden ser lineales o ramificados, alcoholes primarios, secundarios o terciarios, tales como 1-hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, isohexanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, isooctanol, decanol, y similares, o mezclas de los mismos.
- (v)
- el canfor-sulfonato de (S)-(+)-clopidogrel en disolvente o disolventes adecuados, tales como acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares, y agua se trata con una base o bases adecuadas a efectos de obtener base de clopidogrel, que a continuación se trata con H_{2}SO_{4} diluido en disolvente o disolventes adecuados, seleccionados entre alcoholes C_{6}-C_{12}, para obtener la forma I de sulfato de (S)-(+)-clopidogrel. Las bases adecuadas se pueden seleccionar entre NaOH, KOH, LiOH, NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, bases orgánicas, tales como alquilaminas terciarias, y similares. Los disolventes adecuados se pueden seleccionar entre alcoholes C_{6}-C_{12}, que pueden ser lineales o ramificados, alcoholes primarios, secundarios o terciarios, tales como 1-hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, isohexanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, isooctanol, decanol, y similares, o mezclas de los mismos.
- (vi)
- el canfor-sulfonato de clopidogrel en disolvente o disolventes adecuados, tales como acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares, y agua se trata con una base o bases adecuadas a efectos de obtener base de clopidogrel, que a continuación se trata con H_{2}SO_{4} concentrado en disolvente o disolventes adecuados, seleccionados entre alcoholes C_{6}-C_{12}, y una traza de agua, a efectos de obtener la forma I de bisulfato de (S)-(+)-clopidogrel. Las bases adecuadas se pueden seleccionar entre NaOH, KOH, LiOH, NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, bases orgánicas, tales como alquilaminas terciarias, y similares. Los disolventes adecuados se pueden seleccionar entre alcoholes C_{6}-C_{12}, que pueden ser lineales o ramificados, alcoholes primarios, secundarios o terciarios, tales como 1-hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, isohexanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, isooctanol, decanol, y similares, o mezclas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, los procedimientos [(i)-(vi)]
descritos anteriormente se pueden repetir utilizando la base de
clopidogrel, bisulfato de clopidogrel y
canfor-sulfonato de
(S)-(+)-clopidogrel preparados según los
procedimientos mejorados descritos por el presente solicitante en
la patente US nº 6.635.763.
La presente memoria también describe un
procedimiento mejorado para la preparación de la forma II de
bisulfato de clopidogrel (que no forma parte de la presente
invención) a partir de las diferentes formas amorfas preparadas
según cualquiera de los procedimientos según la presente invención.
La forma II se obtiene agitando las diferentes formas amorfas en
disolventes tales como MTBE y similares, o sus mezclas.
Las formas amorfas de bisulfato de
(S)-(+)-clopidogrel, incluyendo los
hidratos/solvatos (metanolatos, etanolatos y similares), la forma I
y la forma II de bisulfato de (S)-(+)-clopidogrel
preparadas según los procedimientos de la presente invención, se
pueden caracterizar mediante su punto de fusión, sus características
físicas, su patrón de difracción de rayos X en polvo, DSC, análisis
termogravimétrico, calorimetría diferencial de barrido, absorción
IR de reflexión difusa y/o mediante su espectro de resonancia
magnética nuclear en estado sólido y % de contenido de agua,
metanol, etanol y otros solvatos mencionados en los procedimientos
descritos en la memoria, incluyendo estabilizantes de forma, tales
como diversos PEG.
Las ventajas del procedimiento para la
preparación de diferentes formas de bisulfato de clopidogrel según
la presente invención son:
- -
- no es peligroso, dado que no utiliza sustancias químicas volátiles como éteres
- -
- escalable a planta y, en consecuencia, industrialmente útil
- -
- fácil de llevar a cabo
- -
- buena recuperación de disolventes
- -
- proporciona un rendimiento elevado
\vskip1.000000\baselineskip
La forma I de bisulfato de
(S)-(+)-clopidogrel preparada según los
procedimientos de la presente invención se puede administrar por
vía oral, parenteral o rectal sin ninguna formulación adicional, o
con cualquier portador líquido farmacéuticamente aceptable. También
se puede rellenar con el fármaco según la presente invención una
cápsula directamente para la administración oral. Sin embargo,
resulta preferido que dicho fármaco se formule con uno o más
excipientes a efectos de preparar una composición farmacéutica, por
ejemplo, una forma de dosificación oral.
Los ejemplos siguientes no limitativos ilustran
los métodos preferidos en el contexto de la presente invención para
preparar las formas amorfas, así como la forma I y la forma II de
bisulfato de (S)-(+)-clopidogrel descritas en la
presente invención, y no se deben considerar limitativos del alcance
de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
(no forma parte de la presente
invención)
Se disolvió base de clopidogrel (444,18 g) en
metanol (4,136 l) con agitación a una temperatura comprendida entre
25 y 30ºC. Se añadió ácido sulfúrico diluido a la solución gota a
gota durante un periodo de aproximadamente 15 minutos a una
temperatura de entre 5 y 10ºC. La mezcla de reacción se agitó
durante 30 minutos. A continuación, el disolvente se evaporó con
presión reducida a una temperatura de entre 50 y 55ºC. Se añadió
ciclohexano (2 l) a la mezcla de reacción y la misma se agitó, se
filtró y se secó a una temperatura de entre 45 y 50ºC en un horno
de vacío durante 8 horas a efectos de obtener un polvo (493 g, 85%)
cuyos datos de caracterización pusieron de manifiesto que se
trataba de la forma amorfa hidratada. El valor de KF estaba
comprendido dentro del intervalo entre 1 y 3% de agua (en
diferentes lotes) y los datos de XRD en polvo indicaron que se
trataba de la forma amorfa, sin presencia de picos debidos a la
forma cristalina.
\vskip1.000000\baselineskip
(no forma parte de la presente
invención)
Se disolvió base de clopidogrel (500 g) en
metanol (4,65 l) y agua (65 ml) con agitación a una temperatura
comprendida entre 25 y 30ºC. Se añadió ácido sulfúrico concentrado a
la solución gota a gota durante un periodo de aproximadamente 15
minutos a una temperatura de entre 5 y 10ºC. La mezcla de reacción
se agitó durante 30 minutos. A continuación, el disolvente se
evaporó con presión reducida a una temperatura de entre 50 y 55ºC.
Se añadió ciclohexano (2 l) a la mezcla de reacción. La mezcla de
reacción se agitó, se filtró y se secó a una temperatura de entre
45 y 50ºC en un horno de vacío durante 8 horas a efectos de obtener
un polvo (600 g, 92%) cuyos datos de caracterización pusieron de
manifiesto que se trataba de la forma amorfa hidratada. El valor de
KF estaba comprendido dentro del intervalo entre 1 y 3% (en
diferentes lotes) y los datos de XRD en polvo indicaron que se
trataba de la forma amorfa, sin presencia de picos debidos a la
forma cristalina.
\vskip1.000000\baselineskip
(no forma parte de la presente
invención)
La suspensión de hidrogenosulfato de clopidogrel
(50 g) se agitó en diclorometano (300 ml) y a continuación se
basificó añadiendo solución de NaHCO_{3} (10%, 500 ml). La mezcla
se agitó a una temperatura de entre 25 y 30ºC durante
aproximadamente 10 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa
se extrajo con diclorometano (50 ml) y se lavó con agua (100 ml). A
continuación, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se
eliminó por destilación en un baño de agua a una temperatura de
entre 50 y 55ºC a efectos de obtener la base libre de clopidogrel
(39,5 g).
La base de clopidogrel (38,3 g) obtenida
anteriormente se disolvió en metanol (356 ml) y agua (5 ml) a una
temperatura de entre 25 y 30ºC. Se añadió ácido sulfúrico
concentrado a la solución gota a gota durante un periodo de
aproximadamente 15 minutos a una temperatura de entre 5 y 10ºC. La
mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. El disolvente se
evaporó con presión reducida a una temperatura de entre 50 y 55ºC.
Se añadió ciclohexano (175 ml) a la mezcla de reacción y la misma
se agitó durante aproximadamente 10 minutos, y se filtró y secó a
una temperatura comprendida dentro del intervalo entre 45 y 50ºC en
un horno de vacío durante aproximadamente 8 horas a efectos de
obtener un polvo (46 g, 92%) cuyos datos de caracterización pusieron
de manifiesto que se trataba de la forma amorfa hidratada. El valor
de KF estaba comprendido dentro del intervalo entre 1 y 3% (en
diferentes lotes) y los datos de XRD en polvo indicaron que se
trataba de la forma amorfa, sin presencia de picos debidos a la
forma cristalina.
(no forma parte de la presente
invención)
La suspensión de hidrogenosulfato de clopidogrel
(61 g) se agitó en diclorometano (360 ml) y a continuación se
basificó con solución de NaHCO_{3} (10%, 600 ml). La mezcla se
agitó a una temperatura de entre 25 y 30ºC durante aproximadamente
10 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con
diclorometano (60 ml) y se lavó con agua (120 ml). A continuación,
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó por
destilación en un baño de agua a una temperatura de entre 50 y 55ºC
a efectos de obtener la base libre de clopidogrel (46,0 g).
La base de clopidogrel (46 g) obtenida
anteriormente se disolvió en metanol (427 ml) a una temperatura
comprendida entre 25 y 30ºC. Se añadió ácido sulfúrico diluido a la
solución gota a gota durante un periodo de aproximadamente 15
minutos a una temperatura de entre 5 y 10ºC. La mezcla de reacción
se agitó durante 30 minutos. El disolvente se evaporó con presión
reducida a una temperatura de entre 50 y 55ºC. Se añadió ciclohexano
(190 ml) a la mezcla de reacción y la misma se agitó durante
aproximadamente 10 minutos, y se filtró y secó a una temperatura
comprendida dentro del intervalo entre 45 y 50ºC en un horno de
vacío durante aproximadamente 8 horas a efectos de obtener un polvo
(54 g, 90%) cuyos datos de caracterización pusieron de manifiesto
que se trataba de la forma amorfa hidratada. El valor de KF estaba
comprendido dentro del intervalo entre 1 y 3% (en diferentes lotes)
y los datos de XRD en polvo indicaron que se trataba de la forma
amorfa, sin presencia de picos debidos a la forma cristalina.
(no forma parte de la presente
invención)
Una suspensión de
canfor-sulfonato de
(S)-(+)-clopidogrel (66 g) se agitó en diclorometano
(300 ml) y a continuación se basificó con solución de NaHCO_{3}
(10%, 500 ml). La mezcla se agitó a una temperatura de entre 25 y
30ºC durante aproximadamente 10 minutos. Las capas se separaron y la
capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml) y se lavó con agua
(100 ml). A continuación, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el
disolvente se eliminó por destilación en un baño de agua a una
temperatura de entre 50 y 55ºC a efectos de obtener la base libre
de clopidogrel (39,5 g).
La base de clopidogrel (38,3 g) obtenida
anteriormente se disolvió en metanol (356 ml) a una temperatura
comprendida entre 25 y 30ºC. Se añadió ácido sulfúrico diluido a la
solución gota a gota durante un periodo de aproximadamente 15
minutos a una temperatura de entre 5 y 10ºC. La mezcla de reacción
se agitó durante 30 minutos. A continuación, el disolvente se
evaporó con presión reducida a una temperatura de entre 50 y 55ºC.
Se añadió ciclohexano (175 ml) a la mezcla de reacción y la misma
se agitó durante aproximadamente 10 minutos, y se filtró y secó a
una temperatura de entre 45 y 50ºC en un horno de vacío durante
aproximadamente 8 horas a efectos de obtener un polvo (46 g, 92%)
cuyos datos de caracterización pusieron de manifiesto que se trataba
de la forma amorfa hidratada. El valor de KF estaba comprendido
dentro del intervalo entre 1 y 3% (en diferentes lotes) y los datos
de XRD en polvo indicaron que se trataba de la forma amorfa, sin
presencia de picos debidos a la forma cristalina.
(no forma parte de la presente
invención)
Una suspensión de
canfor-sulfonato de
(S)-(+)-clopidogrel (132 g) se agitó en
diclorometano (600 ml) y a continuación se basificó con solución de
NaHCO_{3} (10%, 1.000 ml). La mezcla se agitó a una temperatura
comprendida dentro del intervalo entre 25 y 30ºC durante
aproximadamente 10 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa
se extrajo con diclorometano (100 ml) y se lavó con agua (200 ml). A
continuación, la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el
disolvente se eliminó por destilación en un baño de agua a una
temperatura comprendida dentro del intervalo entre 50 y 55ºC a
efectos de obtener la base libre de clopidogrel (79 g).
La base de clopidogrel (76,6 g) obtenida
anteriormente se disolvió en metanol (712 ml) y agua (10 ml) a una
temperatura de entre 25 y 30ºC. Se añadió ácido sulfúrico
concentrado a la solución gota a gota durante un periodo de
aproximadamente 15 minutos a una temperatura de entre 5 y 10ºC. La
mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. El disolvente se
evaporó con presión reducida a una temperatura de entre 50 y 55ºC.
Se añadió ciclohexano (350 ml) a la mezcla de reacción y la misma
se agitó durante aproximadamente 10 minutos, y se filtró y secó a
una temperatura de entre 45 y 50ºC en un horno de vacío durante
aproximadamente 8 horas a efectos de obtener un polvo (90 g, 90%)
cuyos datos de caracterización pusieron de manifiesto que se trataba
de la forma amorfa hidratada. El valor de KF estaba comprendido
dentro del intervalo entre 1 y 3% (en diferentes lotes) y los datos
de XRD en polvo indicaron que se trataba de la forma amorfa, sin
presencia de picos debidos a la forma cristalina.
(no forma parte de la presente
invención)
La suspensión de hidrogenosulfato de
(S)-(+)-clopidogrel (110 g) se agitó en
diclorometano (1,1 l). La solución se agitó a una temperatura de 25
a 30ºC. Se añadió agua (132 ml) y la mezcla de reacción se agitó
durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla de reacción se
destiló a presión atmosférica sobre un baño de agua a una
temperatura comprendida dentro del intervalo entre 50 y 55ºC, y se
aplicó alto vacío. Se le añadió nuevamente diclorometano (500 ml),
y el exceso de disolvente se eliminó por destilación aplicando alto
vacío a una temperatura de entre 50 y 55ºC. La operación se repitió
con 500 ml de diclorometano. Finalmente, se cargaron 250 ml de
diclorometano en la mezcla y, a continuación, el disolvente se
eliminó por destilación aplicando alto vacío a una temperatura de
entre 50 y 55ºC, y se obtuvo un sólido en forma de sólido de flujo
libre. El mismo se raspó y se volvió a aplicar vacío de 10 a 15
minutos. El sólido se transfirió a un secador en una zona seca, se
secó a 50-53ºC durante 8 horas a efectos de obtener
un polvo (100 g) cuyos datos de caracterización mostraron que se
trataba de la forma amorfa hidratada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la base de clopidogrel (925 g) en
n-hexanol (4,6 l) con agitación a una temperatura de
25 a 30ºC. Se añadió ácido sulfúrico a la mezcla de reacción a una
temperatura de 10 a 15ºC. La mezcla se sembró con cristales en
forma I a una temperatura de 20 a 25ºC. La mezcla de reacción se
agitó durante aproximadamente 8 a 10 horas, y a continuación se
agitó adicionalmente durante 8-10 h a una
temperatura de 22 a 25ºC con agitación leve. A continuación, el
sólido se filtró y se lavó con metil terc butil éter (1.875 ml), y a
continuación se secó a una temperatura de 30 a 35ºC en un secador,
a efectos de obtener 1.095 g de sal de bisulfato de clopidogrel en
forma de cristales. El análisis posterior confirmó que los cristales
eran hidrogenosulfato de clopidogrel en forma I.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió base de clopidogrel (500 g) en
n-hexanol (2,5 l) con agitación a una temperatura de
25 a 30ºC, y se le añadió agua (10,3 ml). Se añadió H_{2}SO_{4}
concentrado a una temperatura de 10-15ºC. La mezcla
de reacción se sembró con cristales en forma I a una temperatura de
20-25ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 10-12 h y a continuación se agitó a una
temperatura de 22 a 25ºC durante 1-2 horas con
agitación intensa. La mezcla se agitó adicionalmente durante
5-8 horas a temperatura ambiente con agitación
suave. La misma se filtró, se lavó con metil ter butil éter (1.500
ml) y se secó a una temperatura comprendida dentro del intervalo de
30 a 35ºC en un secador, a efectos de obtener 525 g de sal en forma
de cristales. El análisis posterior confirmó que los cristales eran
hidrogenosulfato de clopidogrel en forma I.
\vskip1.000000\baselineskip
La suspensión de hidrogenosulfato de clopidogrel
(660 g) se agitó en diclorometano (3.900 ml) y a continuación se
basificó con solución de NaHCO_{3} (10%, 6.500 ml). La mezcla de
reacción se agitó a una temperatura de 25 a 30ºC durante
aproximadamente 10 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa
se extrajo con diclorometano (650 ml) y se lavó con agua (1.300
ml). A continuación, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente
se eliminó por destilación sobre un baño de agua a una temperatura
de 50 a 55ºC a efectos de obtener base libre de clopidogrel (505
g).
La base de clopidogrel obtenida anteriormente
(500 g) se disolvió en n-hexanol (2,5 l) con
agitación a una temperatura de 25 a 30ºC, y se le añadió agua (10,3
ml). Se añadió ácido sulfúrico concentrado a una temperatura de 10
a 15ºC. La mezcla de reacción se sembró con cristales en forma I a
una temperatura comprendida dentro del intervalo de 20 a 25ºC. La
mezcla se agitó a una temperatura de 25 a 30ºC durante
10-12 h y a continuación se agitó con agitación
intensa a una temperatura comprendida dentro del intervalo de 22 a
25ºC durante 1-2 h. La mezcla de reacción se agitó
adicionalmente durante 5-8 h a una temperatura de 22
a 25ºC con agitación suave. A continuación, la mezcla se filtró, se
lavó con metil terc butil éter (1.500 ml) y se secó a una
temperatura de 30-35ºC en un secador, a efectos de
obtener 561 g de sal de bisulfato de clopidogrel. El análisis
posterior confirmó que los cristales eran hidrogenosulfato de
clopidogrel en forma I.
Una suspensión de hidrogenosulfato de
clopidogrel (330 g) se agitó en diclorometano (1.950 ml) y a
continuación se basificó con solución de NaHCO_{3} (10%, 3.300
ml). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 25 a 30ºC
durante aproximadamente 10 minutos. Las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo con diclorometano (325 ml) y se lavó con agua
(1.300 ml). A continuación, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el
disolvente se eliminó por destilación sobre un baño de agua a una
temperatura de 50 a 55ºC a efectos de obtener base libre de
clopidogrel
(250 g).
(250 g).
La base de clopidogrel obtenida anteriormente
(250 g) se disolvió en n-hexanol (1,25 l) con
agitación a una temperatura de 25 a 30ºC. Se añadió ácido sulfúrico
diluido a una temperatura de 10 a 15ºC. La mezcla de reacción se
sembró con cristales en forma I a una temperatura de 20 a 25ºC. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
10-12 h y a continuación se agitó a una temperatura
de 22 a 25ºC durante 1-2 horas con agitación
intensa. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante
5-8 horas a temperatura ambiente con agitación
suave. A continuación, la mezcla se filtró, se lavó con metil terc
butil éter (750 ml) y se secó a una temperatura de 30 a 35ºC en un
secador, a efectos de obtener 260 g de sal en forma de cristales. El
análisis posterior confirmó que los cristales eran hidrogenosulfato
de clopidogrel en forma I.
Una suspensión de
canfor-sulfonato de
(S)-(+)-clopidogrel (861,3 g) se agitó en
diclorometano (450 ml) y a continuación se basificó con solución de
NaHCO_{3} (10%, 6.500 ml). La mezcla de reacción se agitó a una
temperatura de 25 a 30ºC durante aproximadamente 10 minutos. Las
capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano
(900 ml) y se lavó con agua (1.800 ml). A continuación, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó por destilación
sobre un baño de agua a una temperatura de 50 a 55ºC a efectos de
obtener base libre de clopidogrel (500 g).
La base de clopidogrel obtenida anteriormente
(500 g) se disolvió en n-hexanol (2,5 l) con
agitación a una temperatura de 25 a 30ºC, y se le añadió agua (10,3
ml). Se añadió ácido sulfúrico concentrado a una temperatura de 10
a 15ºC. La mezcla de reacción se sembró con cristales en forma I a
una temperatura de 20 a 25ºC. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 10-12 h y a continuación se agitó a
una temperatura de 22 a 25ºC durante 1-3 horas con
agitación intensa. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente
durante 5-8 horas a temperatura ambiente con
agitación suave. A continuación, la mezcla de reacción se filtró, se
lavó con metil terc butil éter (1.500 ml) y se secó a una
temperatura de 30 a 35ºC en un secador, a efectos de obtener 561 g
de sal de bisulfato de clopidogrel. El análisis posterior confirmó
que los cristales eran hidrogenosulfato de clopidogrel en forma
I.
Una suspensión de
canfor-sulfonato de
(S)-(+)-clopidogrel (430,65 g) se agitó en
diclorometano (225 ml) y a continuación se basificó con solución de
NaHCO_{3} (10%, 3.250 ml). A continuación se agitó a una
temperatura de 25 a 30ºC durante aproximadamente 10 minutos. Las
capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano
(450 ml) y se lavó con agua (900 ml). A continuación, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se destiló sobre un baño de agua a una
temperatura de 50 a 55ºC a efectos de obtener base libre de
clopidogrel (250 g).
La base de clopidogrel (250 g) se disolvió en
n-hexanol (1,25 l) con agitación a una temperatura
de 25 a 30ºC. Se añadió ácido sulfúrico diluido a una temperatura
de 10 a 15ºC. La mezcla de reacción se sembró con cristales en
forma I a una temperatura de 20 a 25ºC. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 10-12 h y a
continuación se agitó a una temperatura de 22 a 25ºC durante
1-3 horas con agitación intensa. La mezcla de
reacción se agitó adicionalmente durante 5-8 horas a
temperatura ambiente con agitación suave. A continuación, la mezcla
se filtró, se lavó con metil terc butil éter (750 ml) y se secó a
una temperatura de 30 a 35ºC en un secador, a efectos de obtener
240 g de sal de bisulfato de clopidogrel. El análisis posterior
confirmó que los cristales eran hidrogenosulfato de clopidogrel en
forma I.
La forma amorfa de bisulfato de clopidogrel (50
g) obtenida mediante cualquier procedimiento mencionado
anteriormente se disolvió en n-hexanol (250 ml) a
una temperatura de 25 a 30ºC. La mezcla de reacción se agitó durante
12 horas. A continuación, la mezcla se filtró, se lavó con metil
terc butil éter (50 ml) y se secó a una temperatura de 30 a 35ºC en
un secador, a efectos de obtener 50 g de sal de bisulfato de
clopidogrel. El análisis posterior confirmó que los cristales eran
hidrogenosulfato de clopidogrel en forma I.
Una suspensión de hidrogenosulfato de
clopidogrel (330 g) se agitó en diclorometano (1.950 ml) y a
continuación se basificó con solución de NaHCO_{3} (10%, 3.300
ml). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 25 a 30ºC
durante aproximadamente 10 minutos. La capa orgánica se separó y la
capa acuosa se extrajo con diclorometano (325 ml) y se lavó con
agua (1.300 ml). A continuación, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el
disolvente se eliminó por destilación sobre un baño de agua a una
temperatura de 50 a 55ºC a efectos de obtener base libre de
clopidogrel (250 g).
La base de clopidogrel (250 g) se disolvió en
n-hexanol (1,25 l) con agitación a una temperatura
de 25 a 30ºC. Se añadió ácido sulfúrico diluido a una temperatura
de 10 a 15ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h
y a continuación se agitó a una temperatura de 22 a 25ºC durante 5
horas con agitación intensa. La mezcla de reacción se agitó
adicionalmente durante 4-5 horas a temperatura
ambiente con agitación suave. A continuación, la mezcla se filtró,
se lavó con metil terc butil éter (750 ml) y se secó a una
temperatura de 30 a 35ºC en un secador, a efectos de obtener 280 g
de sal en forma de cristales. El análisis posterior confirmó que
los cristales eran hidrogenosulfato de clopidogrel en forma I.
Una suspensión de hidrogenosulfato de
clopidogrel (330 g) se agitó en diclorometano (1.950 ml) y a
continuación se basificó con solución de NaHCO_{3} (10%, 3.300
ml). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 25 a 30ºC
durante aproximadamente 10 minutos. Las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo con diclorometano (325 ml) y se lavó con agua
(1.300 ml). A continuación, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
destiló sobre un baño de agua a una temperatura de 50 a 55ºC a
efectos de obtener base libre de clopidogrel (250 g).
Se disolvió base de clopidogrel (250 g) en
n-hexanol (1,25 l) con agitación a una temperatura
de 25 a 30ºC, y se le añadió agua (5 ml). Se añadió a la mezcla
ácido sulfúrico concentrado a una temperatura de 10 a 15ºC. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y a continuación
se agitó a una temperatura de 22 a 25ºC durante 5 horas con
agitación intensa. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente
durante 4 horas a temperatura ambiente con agitación suave. A
continuación, la mezcla se filtró, se lavó con metil terc butil
éter (750 ml) y se secó a una temperatura de 30 a 35ºC en un
secador, a efectos de obtener 270 g de sal de bisulfato de
clopidogrel en forma de cristales. El análisis posterior confirmó
que los cristales eran hidrogenosulfato de clopidogrel en forma
I.
Una suspensión de
canfor-sulfonato de clopidogrel (430,65 g) se agitó
en diclorometano (225 ml) y a continuación se basificó con solución
de NaHCO_{3} (10%, 3.300 ml). La mezcla de reacción se agitó a una
temperatura de 25 a 30ºC durante aproximadamente 10 minutos. Las
capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano
(450 ml) y se lavó con agua (900 ml). A continuación, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó por destilación sobre
un baño de agua a una temperatura de 50 a 55ºC a efectos de obtener
base libre de clopidogrel (250 g).
La base de clopidogrel (250 g) se disolvió en
n-hexanol (1,25 l) con agitación a una temperatura
de 25 a 30ºC. Se añadió ácido sulfúrico diluido a una temperatura
de 10 a 15ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
6-22 h y a continuación se agitó a una temperatura
de 22 a 25ºC durante 5 horas con agitación intensa. La mezcla de
reacción se agitó adicionalmente durante 4 horas a temperatura
ambiente con agitación suave. A continuación, la mezcla se filtró,
se lavó con metil terc butil éter (750 ml) y se secó a una
temperatura de 30 a 35ºC en un secador, a efectos de obtener 250 g
de sal de bisulfato de clopidogrel en forma de cristales. El
análisis posterior confirmó que los cristales eran hidrogenosulfato
de clopidogrel en forma I.
Una suspensión de
canfor-sulfonato de clopidogrel (430,65 g) se agitó
en diclorometano (225 ml) y a continuación se basificó con solución
de NaHCO_{3} (10%, 3.300 ml). La mezcla de reacción se agitó a una
temperatura de 25 a 30ºC durante aproximadamente 10 minutos. Las
capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano
(450 ml) y se lavó con agua (900 ml). A continuación, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó por destilación sobre
un baño de agua a una temperatura de 50 a 55ºC a efectos de obtener
base libre de clopidogrel (250 g).
Se disolvió base de clopidogrel (250 g) en
n-hexanol (1,25 l) con agitación a una temperatura
de 25 a 30ºC. Y se añadió agua (5 ml) seguida de la adición de
ácido sulfúrico diluido concentrado a una temperatura de 10 a 15ºC.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y a
continuación se agitó a una temperatura de 22 a 25ºC durante 5
horas con agitación intensa. La mezcla de reacción se agitó
adicionalmente durante 4 horas a temperatura ambiente con agitación
suave. A continuación, la mezcla se filtró, se lavó con metil terc
butil éter (750 ml) y se secó a una temperatura de 30 a 35ºC en un
secador, a efectos de obtener 250 g de sal de bisulfato de
clopidogrel en forma de cristales. El análisis posterior confirmó
que los cristales eran hidrogenosulfato de clopidogrel en forma
I.
Se disolvió base de clopidogrel (39 g) en
n-heptanol (154 ml) con agitación a una temperatura
de 25 a 30ºC, y se le añadió agua (0,8 ml). Se añadió
H_{2}SO_{4} concentrado a una temperatura de
10-15ºC. La mezcla de reacción se sembró con
cristales en forma I a una temperatura de 20 a 25ºC. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. La misma
se filtró, se lavó con metil terc butil éter (50 ml) y se secó a
una temperatura comprendida dentro del intervalo de 30 a 35ºC en un
secador, a efectos de obtener 42 g de sal en forma de cristales. El
análisis posterior confirmó que los cristales eran hidrogenosulfato
de clopidogrel en forma I.
Se disolvió base de clopidogrel (50 g) en
n-heptanol (154 ml) con agitación a una temperatura
de 25 a 30ºC, y se le añadió H_{2}SO_{4} diluido a una
temperatura de 10-15ºC. La mezcla de reacción se
sembró con cristales en forma I a una temperatura de
20-25ºC. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 20-24 h, se filtró, se
lavó con metil terc butil éter (50 ml) y se secó a una temperatura
comprendida dentro del intervalo de 30 a 35ºC en un secador, a
efectos de obtener 50 g de sal de bisulfato de clopidogrel en forma
de cristales. El análisis posterior confirmó que los cristales eran
hidrogenosulfato de clopidogrel en forma I.
Se disolvió base de clopidogrel (10 g) en
decan-1-ol (50 ml) con agitación a
una temperatura de 25 a 30ºC, y se le añadió agua (0,2 ml). Se
añadió H_{2}SO_{4} concentrado a una temperatura de
10-15ºC. Precipitó material sólido. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La misma se filtró,
se lavó con metil terc butil éter (30 ml) y se secó a una
temperatura comprendida dentro del intervalo de 30 a 35ºC en un
secador, a efectos de obtener 7 g de sal de bisulfato de clopidogrel
en forma de cristales. El análisis posterior confirmó que los
cristales eran hidrogenosulfato de clopidogrel en forma I.
Se disolvió base de clopidogrel (10 g) en
decan-1-ol (50 ml) con agitación a
una temperatura de 25 a 30ºC, y se le añadió H_{2}SO_{4}
diluido a una temperatura de 10-15ºC cuando el
material sólido precipitó. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación, la mezcla se
filtró, se lavó con metil terc butil éter (30 ml) y se secó a una
temperatura comprendida dentro del intervalo de 30 a 35ºC en un
secador, a efectos de obtener 8 g de sal de bisulfato de clopidogrel
en forma de cristales. El análisis posterior confirmó que los
cristales eran hidrogenosulfato de clopidogrel en forma I.
(no forma parte de la presente
invención)
El bisulfato de clopidogrel amorfo (50 g) se
disolvió en metil terc butil éter (500 ml) a una temperatura de 25
a 30ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. A
continuación, la mezcla de reacción se filtró, se lavó con metil
terc butil éter (50 ml) y se secó a una temperatura de 30 a 35ºC en
un secador, a efectos de obtener 49 g de sal de bisulfato de
clopidogrel en forma II. El análisis posterior confirmó que los
cristales eran hidrogenosulfato de clopidogrel en forma II.
Claims (7)
1. Procedimiento para la preparación de la forma
I de bisulfato de (S)-(+)-clopidogrel que comprende
el tratamiento de base de clopidogrel en uno o más disolventes
apropiados con H_{2}SO_{4} diluido o en uno o más disolventes
apropiados y agua con H_{2}SO_{4} concentrado, y a continuación
el aislamiento de la forma cristalina I del (de los)
disolvente(s), en el que el disolvente se selecciona de entre
alcoholes C_{6}-C_{12} que pueden ser alcoholes
lineales o ramificados, primarios, secundarios o terciarios, tales
como hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol,
isohexanol, heptanol, 2-heptanol,
3-heptanol, 4-heptanol, octanol,
isooctanol, decanol o mezclas de los mismos, en el que la forma I
presenta un punto de fusión de 184 \pm 3ºC.
2. Procedimiento para la preparación de la forma
I de bisulfato de (S)-(+)-clopidogrel que comprende
disolver/poner en contacto bisulfato de clopidogrel en cualquier
forma y a continuación aislar la forma cristalina I del (de los)
disolvente(s), en el que el disolvente se selecciona de entre
alcoholes C_{6}-C_{12} que pueden ser alcoholes
lineales o ramificados, primarios, secundarios o terciarios, tales
como hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol,
isohexanol, heptanol, 2-heptanol,
3-heptanol, 4-heptanol, octanol,
isooctanol, decanol o mezclas de los mismos, en el que la forma I
presenta un punto de fusión de 184 \pm 3ºC.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que el bisulfato de clopidogrel en cualquier forma se disuelve o
se pone en contacto con uno o más disolventes apropiados y agua.
4. Procedimiento para la preparación de la forma
I de bisulfato de (S)-(+)-clopidogrel, que
comprende:
- i.
- tratar canfor-sulfonato de (S)-(+)-clopidogrel en una mezcla de un(os) disolvente(s) apropiado(s) y agua con una(s) base(s) apropiada(s), para obtener la base de clopidogrel, en el que dicho disolvente apropiado se selecciona de entre acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo o mezclas de los mismos;
- ii.
- tratar la base de clopidogrel con H_{2}SO_{4} diluido en un(os) disolvente(s) apropiado(s), o con H_{2}SO_{4} concentrado, en una mezcla de disolventes apropiados y agua, en el que dicho disolvente apropiado es alcohol lineal o ramificado, primario, secundario o terciario, seleccionado de entre alcoholes C_{6}-C_{12}, tales como hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, isohexanol, heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, isooctanol, decanol, o mezclas de los mismos;
- iii.
- separar los cristales de forma I a partir del (de los) disolvente(s); en el que la forma I presenta un punto de fusión de 184 \pm 3ºC.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende además la etapa que consiste en sembrar con cristales de
forma I antes de aislar los cristales de forma I del (de los)
disolvente(s).
6. Procedimiento según la reivindicación 4, que
comprende además la etapa que consiste en sembrar con cristales de
forma I antes de separar los cristales de forma I del(de los)
disolvente(s).
7. Procedimiento para la preparación de la forma
I de bisulfato de (S)-(+)-clopidogrel según las
reivindicaciones 4 a 6, en el que la base apropiada se selecciona
de entre NaOH, KOH, LiOH, NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3} y
K_{2}CO_{3}.
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| US6767913B2 (en) * | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
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| CZ297472B6 (cs) * | 2002-08-27 | 2006-12-13 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I |
| DE10305984A1 (de) * | 2003-02-13 | 2004-09-02 | Helm Ag | Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen |
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| DE04770646T1 (de) * | 2003-04-25 | 2011-12-08 | Cadila Healthcare Ltd. | Salze von clopidogrel und herstellungsverfahren |
| WO2005012300A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Wockhardt Limited | A novel process for the manufacture of (+)-(s)-clopidogrel bisulfate form-i |
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