CN102558194A - 一种硫酸氢氯吡格雷i型的制备方法 - Google Patents

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刘存领
范兴山
王飞龙
付建
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Abstract

本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷I型的制备方法，属于化学制药领域。往有机溶剂和水组成的两相系统里加入氯吡格雷盐，搅拌，然后缓慢加入计量的碳酸钠，静置分层，用相同的有机溶剂萃取水层，合并萃取的有机层，干燥浓缩得到游离的氯吡格雷碱；再溶于溶剂中，滴加化学计量的硫酸溶液，使氯吡格雷与硫酸成盐生成硫酸氢氯吡格雷，控制滴加的温度0～10℃，加完毕0～30℃搅拌12小时，过滤，真空干燥即得I型硫酸氢氯吡格雷。

Description

一种硫酸氢氯吡格雷I型的制备方法
技术领域
本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷I型的制备方法，属于化学制药领域。
背景技术
氯吡格雷(S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯)现在市场上主要为氯吡格雷的硫酸氢盐，是一种抗血小板的活性药物。硫酸氢氯吡格雷存在多种晶型，如I型、II型、III型和不定型等，其中作为医药用途，人们更希望得到I型硫酸氢氯吡格雷，有不少文献报道了其制备方法，但根据文献报道人们无法得到稳定I型硫酸氢氯吡格雷产品，多为I型和II型的混合物。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的不能制备稳定I型硫酸氢氯吡格雷的不足，从而提供一种可以得到高纯度且性质稳定的制备硫酸氢氯吡格雷I型的方法。
本发明采用的技术方案：
往有机溶剂A和水组成的两相系统里加入氯吡格雷盐，有机溶剂A与水的比例为(0.2～0.8)∶1，氧吡格雷盐和溶剂A萃取用总质量比为(0.1～0.4)∶1，搅拌，然后缓慢加入计量的碳酸钠，静置分层，用相同的有机溶剂萃取水层，合并萃取的有机层，干燥浓缩得到游离的氯吡格雷碱。用有机溶剂B溶解氯吡格雷游离碱，有机溶剂B的量为加入氯吡格雷盐量的10～30倍，降温至0～10℃之间，开始滴加化学计量的硫酸溶液，使氯吡格雷与硫酸生成硫酸氢氯吡格雷，控制滴加过程中混合液的温度在0～10℃之间，滴加完毕0～30℃搅拌12小时，过滤，滤饼用溶剂B洗涤，40℃真空干燥，得到I型硫酸氢氯吡格雷。
具体实施方式
实施例1
将30ml二氯甲烷和50ml纯化水加入到250ml三口烧瓶里，开启机械搅拌，加入20克硫酸氢氯吡格雷，搅拌使其溶解后，缓慢加入8克碳酸氢钠，碳酸氢钠加完后，搅拌10分钟，静置十分钟，倒入250ml分液漏斗中萃取分层；再把水层倒回250ml烧瓶中，加入50ml二氯甲烷，搅拌10分钟，静置10分钟，倒入250ml分液漏斗中萃取分层，同法，再用30ml二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷萃取液，无水硫酸钠干燥，40℃减压蒸馏。蒸馏完毕，加入10ml丁醇70℃减压蒸馏，蒸馏30分钟后，再加入丁醇10ml蒸馏50分钟，停止加热，往氯吡格雷碱中加入260ml丁醇，降温至0～10℃之间，滴加4.5克浓硫酸，滴加完毕。0～5℃搅拌12小时，过滤，滤饼用丁醇洗涤，40℃干燥，得I型硫酸氢氯吡格雷17.5克(87.5％)。
实施例2
将3L二氯甲烷和5L纯化水加入到50L反应瓶里，开启机械搅拌，加入2千克硫酸氢氯吡格雷，搅拌使其溶解后，缓慢加入800克碳酸氢钠，碳酸氢钠加完后，搅拌10分钟，静置十分钟，萃取分层；再把水层倒回20L反应瓶中，加入5L二氯甲烷，搅拌10分钟，静置10分钟，萃取分层，同法，再用3L二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷萃取液，无水硫酸钠干燥，40℃减压蒸馏。蒸馏完毕，加入1L丁醇70℃减压蒸馏，蒸馏30分钟后，再加入丁醇1L蒸馏50分钟，停止加热，往氯吡格雷碱中加入26L丁醇，降温至0～10℃之间，滴加450克浓硫酸，滴加完毕。0～5℃搅拌12小时，过滤，滤饼用丁醇洗涤，40℃干燥，得I型硫酸氢氯吡格雷1630克(81.5％)

Claims (1)

1.一种制备硫酸氢氯吡格雷I型的方法，包括以下步骤
(1).往有机溶剂A和水组成的两相系统里加入氯吡格雷盐，搅拌，然后缓慢加入计量的碳酸钠，静置分层，用相同的有机溶剂萃取水层，合并萃取的有机层，干燥浓缩得到游离的氯吡格雷碱。所述的有机溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷。
(2).向步骤1得到的游离碱中加入溶剂B，溶剂B的量为加入氯吡格雷盐量的10～30倍，降温至0～10℃，开始滴加化学计量的硫酸溶液，使氯吡格雷与硫酸生成硫酸氢氯吡格雷，控制滴加过程中混合液的温度在0～10℃之间，滴加完毕0～30℃搅拌12小时。所述的溶剂B为含7～11个碳的烷基醇，如丁醇、戊醇、己醇等；滴加完毕保温温度0～30℃。
(3).将步骤2得到的混合液过滤，滤饼用溶剂B洗涤，40℃真空干燥，得到I型硫酸氢氯吡格雷。步骤1所述的氯吡格雷盐为其盐酸盐或硫酸氢盐。 
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