CN102558194A - 一种硫酸氢氯吡格雷i型的制备方法 - Google Patents
一种硫酸氢氯吡格雷i型的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102558194A CN102558194A CN2010106008600A CN201010600860A CN102558194A CN 102558194 A CN102558194 A CN 102558194A CN 2010106008600 A CN2010106008600 A CN 2010106008600A CN 201010600860 A CN201010600860 A CN 201010600860A CN 102558194 A CN102558194 A CN 102558194A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- clopidogrel
- solvent
- type
- organic solvent
- hydrogen sulfate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷I型的制备方法,属于化学制药领域。往有机溶剂和水组成的两相系统里加入氯吡格雷盐,搅拌,然后缓慢加入计量的碳酸钠,静置分层,用相同的有机溶剂萃取水层,合并萃取的有机层,干燥浓缩得到游离的氯吡格雷碱;再溶于溶剂中,滴加化学计量的硫酸溶液,使氯吡格雷与硫酸成盐生成硫酸氢氯吡格雷,控制滴加的温度0~10℃,加完毕0~30℃搅拌12小时,过滤,真空干燥即得I型硫酸氢氯吡格雷。
Description
技术领域
本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷I型的制备方法,属于化学制药领域。
背景技术
氯吡格雷(S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯)现在市场上主要为氯吡格雷的硫酸氢盐,是一种抗血小板的活性药物。硫酸氢氯吡格雷存在多种晶型,如I型、II型、III型和不定型等,其中作为医药用途,人们更希望得到I型硫酸氢氯吡格雷,有不少文献报道了其制备方法,但根据文献报道人们无法得到稳定I型硫酸氢氯吡格雷产品,多为I型和II型的混合物。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的不能制备稳定I型硫酸氢氯吡格雷的不足,从而提供一种可以得到高纯度且性质稳定的制备硫酸氢氯吡格雷I型的方法。
本发明采用的技术方案:
往有机溶剂A和水组成的两相系统里加入氯吡格雷盐,有机溶剂A与水的比例为(0.2~0.8)∶1,氧吡格雷盐和溶剂A萃取用总质量比为(0.1~0.4)∶1,搅拌,然后缓慢加入计量的碳酸钠,静置分层,用相同的有机溶剂萃取水层,合并萃取的有机层,干燥浓缩得到游离的氯吡格雷碱。用有机溶剂B溶解氯吡格雷游离碱,有机溶剂B的量为加入氯吡格雷盐量的10~30倍,降温至0~10℃之间,开始滴加化学计量的硫酸溶液,使氯吡格雷与硫酸生成硫酸氢氯吡格雷,控制滴加过程中混合液的温度在0~10℃之间,滴加完毕0~30℃搅拌12小时,过滤,滤饼用溶剂B洗涤,40℃真空干燥,得到I型硫酸氢氯吡格雷。
具体实施方式
实施例1
将30ml二氯甲烷和50ml纯化水加入到250ml三口烧瓶里,开启机械搅拌,加入20克硫酸氢氯吡格雷,搅拌使其溶解后,缓慢加入8克碳酸氢钠,碳酸氢钠加完后,搅拌10分钟,静置十分钟,倒入250ml分液漏斗中萃取分层;再把水层倒回250ml烧瓶中,加入50ml二氯甲烷,搅拌10分钟,静置10分钟,倒入250ml分液漏斗中萃取分层,同法,再用30ml二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷萃取液,无水硫酸钠干燥,40℃减压蒸馏。蒸馏完毕,加入10ml丁醇70℃减压蒸馏,蒸馏30分钟后,再加入丁醇10ml蒸馏50分钟,停止加热,往氯吡格雷碱中加入260ml丁醇,降温至0~10℃之间,滴加4.5克浓硫酸,滴加完毕。0~5℃搅拌12小时,过滤,滤饼用丁醇洗涤,40℃干燥,得I型硫酸氢氯吡格雷17.5克(87.5%)。
实施例2
将3L二氯甲烷和5L纯化水加入到50L反应瓶里,开启机械搅拌,加入2千克硫酸氢氯吡格雷,搅拌使其溶解后,缓慢加入800克碳酸氢钠,碳酸氢钠加完后,搅拌10分钟,静置十分钟,萃取分层;再把水层倒回20L反应瓶中,加入5L二氯甲烷,搅拌10分钟,静置10分钟,萃取分层,同法,再用3L二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷萃取液,无水硫酸钠干燥,40℃减压蒸馏。蒸馏完毕,加入1L丁醇70℃减压蒸馏,蒸馏30分钟后,再加入丁醇1L蒸馏50分钟,停止加热,往氯吡格雷碱中加入26L丁醇,降温至0~10℃之间,滴加450克浓硫酸,滴加完毕。0~5℃搅拌12小时,过滤,滤饼用丁醇洗涤,40℃干燥,得I型硫酸氢氯吡格雷1630克(81.5%)
Claims (1)
1.一种制备硫酸氢氯吡格雷I型的方法,包括以下步骤
(1).往有机溶剂A和水组成的两相系统里加入氯吡格雷盐,搅拌,然后缓慢加入计量的碳酸钠,静置分层,用相同的有机溶剂萃取水层,合并萃取的有机层,干燥浓缩得到游离的氯吡格雷碱。所述的有机溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷。
(2).向步骤1得到的游离碱中加入溶剂B,溶剂B的量为加入氯吡格雷盐量的10~30倍,降温至0~10℃,开始滴加化学计量的硫酸溶液,使氯吡格雷与硫酸生成硫酸氢氯吡格雷,控制滴加过程中混合液的温度在0~10℃之间,滴加完毕0~30℃搅拌12小时。所述的溶剂B为含7~11个碳的烷基醇,如丁醇、戊醇、己醇等;滴加完毕保温温度0~30℃。
(3).将步骤2得到的混合液过滤,滤饼用溶剂B洗涤,40℃真空干燥,得到I型硫酸氢氯吡格雷。步骤1所述的氯吡格雷盐为其盐酸盐或硫酸氢盐。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2010106008600A CN102558194A (zh) | 2010-12-11 | 2010-12-11 | 一种硫酸氢氯吡格雷i型的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2010106008600A CN102558194A (zh) | 2010-12-11 | 2010-12-11 | 一种硫酸氢氯吡格雷i型的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102558194A true CN102558194A (zh) | 2012-07-11 |
Family
ID=46404939
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2010106008600A Pending CN102558194A (zh) | 2010-12-11 | 2010-12-11 | 一种硫酸氢氯吡格雷i型的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102558194A (zh) |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004020443A1 (en) * | 2002-08-27 | 2004-03-11 | Zentiva, A.S. | Method for manufacturing crystalline form i of clopidogrel hydrogen sulphate |
WO2005063708A2 (en) * | 2003-11-03 | 2005-07-14 | Cadila Healthcare Limited | Processes for preparing different forms of (s)-(+)- clopidogrel bisulfate |
US20060205766A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Eswaraiah Sajja | Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate |
CN1840533A (zh) * | 2006-01-18 | 2006-10-04 | 上海应用技术学院 | I型硫酸氯吡格雷的合成方法 |
WO2008118030A1 (en) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Tomasz Kozluk | Process for preparation of pure polymorphic form 1 of clopidogrel hydrogensulfate |
US7872019B2 (en) * | 2003-03-12 | 2011-01-18 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphs and amorphous form of (S)-(+)-clopidogrel bisulfate |
-
2010
- 2010-12-11 CN CN2010106008600A patent/CN102558194A/zh active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004020443A1 (en) * | 2002-08-27 | 2004-03-11 | Zentiva, A.S. | Method for manufacturing crystalline form i of clopidogrel hydrogen sulphate |
US7872019B2 (en) * | 2003-03-12 | 2011-01-18 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphs and amorphous form of (S)-(+)-clopidogrel bisulfate |
WO2005063708A2 (en) * | 2003-11-03 | 2005-07-14 | Cadila Healthcare Limited | Processes for preparing different forms of (s)-(+)- clopidogrel bisulfate |
US20060205766A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Eswaraiah Sajja | Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate |
CN1840533A (zh) * | 2006-01-18 | 2006-10-04 | 上海应用技术学院 | I型硫酸氯吡格雷的合成方法 |
WO2008118030A1 (en) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Tomasz Kozluk | Process for preparation of pure polymorphic form 1 of clopidogrel hydrogensulfate |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101570550B (zh) | 手性二茂铁类双膦配体的合成方法 | |
CN102060867A (zh) | 一种制备三氟硼酸钾系列化合物的方法 | |
CN101591336A (zh) | 8-苄基-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷及其手性异构体的还原方法 | |
CN101445436B (zh) | 医药化合物氯苯甘油醚的制备方法 | |
CN102584878B (zh) | 一种含二价硼簇阴离子的离子液体及其制备方法 | |
CN102977021A (zh) | 一种氢溴酸右美沙芬的制备方法 | |
CN104945436A (zh) | 一种米诺膦酸的制备方法 | |
CN101863912A (zh) | 环丙基硼酸的制备方法 | |
CN102558194A (zh) | 一种硫酸氢氯吡格雷i型的制备方法 | |
CN104803978B (zh) | 一种埃索美拉唑镁的制备方法 | |
CN102432625A (zh) | 一种制备高纯度i型氯吡格雷硫酸氢盐的结晶方法 | |
CN103772189B (zh) | 一种菧类化合物甲基树豆酮酸a的合成方法 | |
CN102617461A (zh) | 一种精制阿立哌唑的新方法 | |
CN102617581A (zh) | 58Fe氯高铁血红素、其制备及其在药动学研究中的应用 | |
CN103214534A (zh) | 一种3’-脱氧腺苷的制备方法 | |
CN102964396B (zh) | 一种三氯蔗糖-6-乙酯重结晶的方法 | |
CN102757390B (zh) | 一种制备2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的方法 | |
CN104987338A (zh) | 一种低成本制备西他列汀磷酸盐关键中间体的方法 | |
CN102219798A (zh) | 二异松蒎烯基硼烷和甲氧基二异松莰基硼烷的制备方法 | |
CN102827019B (zh) | 一组新的苯并环丁烷化合物及其在化学合成中的应用 | |
CN102336653A (zh) | 光学纯手性邻氯扁桃酸的制备方法 | |
CN103214485A (zh) | 一种适合工业化生产高纯度9-羟基利培酮的方法 | |
CN102250018B (zh) | 2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备方法 | |
CN102276537B (zh) | 2-氰基-5-氨基嘧啶的制备方法 | |
CN105452245A (zh) | [1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: 274500 the Yellow River Road, Dongming, Shandong, Heze Applicant after: Shandong Fangming Pharmaceutical Group Co., Ltd. Address before: 274500 the Yellow River Road, Dongming, Shandong, Heze Applicant before: Shandong Fangming Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: SHANDONG FANGMING PHARMACEUTICAL CO., LTD. TO: SHANDONG FANGMING PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD. |
|
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120711 |