CN1840533A - I型硫酸氯吡格雷的合成方法 - Google Patents

I型硫酸氯吡格雷的合成方法 Download PDF

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本发明公开了二种单一I晶型硫酸氯吡格雷的合成方法。技术方案一从不定型硫酸氯吡格雷制备I型硫酸氯吡格雷。技术方案二从氯吡格雷盐制备I型氯吡格雷。本发明两种方法制备的硫酸氯吡格雷根据x衍射、红外及熔点等方法确定，是一种单一晶型的I型硫酸氯吡格雷，本发明简便可靠。

Description

I型硫酸氯吡格雷的合成方法
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物，在稠环系中至少有一个杂环具有硫原子作为仅有的环杂原子，更具体的说本发明涉及一种I型硫酸氯吡格雷的合成方法。
背景技术
氯吡格雷(methyl alpa-5(4，5，6，7-tetrahydro(3，2-c)thienopyridyl)-acetate)，具有结构式(I)。
Figure A20061002343400041
在欧洲专利EP 281459(1987.2.17)中首次介绍了氯吡格雷这一化合物。首次出现的氯吡格雷以硫酸盐(Clopidogrel hydrogen sulfate)形式存在，法国Sanofi制药公司将其作为一种抗血小板凝结剂的药物来使用。2005年以来，氯吡格雷在临床上用于治疗和预防心肌梗塞在心脏病患者中大量应用。服用氯吡格雷可以明显降低心肌梗塞的发生几率，氯吡格雷已成为全球销售额排名前三位的药品，年销售额已超过60亿美元。硫酸氯吡格雷有多种晶型，现有方法制备的硫酸氯吡格雷晶体结构均为不定型、II型或I型与II型的混合物，近来又发现了氯吡格雷的其它的晶体形式，长期以来获取单一I型硫酸氯吡格雷非常困难。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供二种简便的单一I型硫酸氯吡格雷的合成方法。
本发明采用的技术方案：一种I型硫酸氯吡格雷的合成方法，包括下列步骤：在干燥空气或惰性气体保护下，将不定型硫酸氯吡格溶于乙酸酯类溶剂中，加入少量I型硫酸氯吡格雷晶种，控制溶液温度在0～50℃，保温搅拌1～30小时，搅拌结束后过滤、洗涤，在减压条件下燥干得到I型硫酸氯吡格雷。
所述乙酸酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酸、乙酸丁酸、乙酸异丁酯、乙酸戊酯，乙酸异戊酯中一种或一种以上的混合物。
控制溶液温度在10～30℃效果更好。
保温搅拌5～20小时效果更好。
另一种I型硫酸氯吡格雷的合成方法，包括下列步骤：
a.在干燥空气或惰性气体保护下，将氯吡格雷盐与溶剂二氯甲烷、二氯乙烷或乙醚等混合，加入水，向溶液中加入碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾并搅拌反应一小时氯生成吡格雷游离碱，测定溶液上层的PH值大于7时静置分层，水相再萃取一次，合并有机相并回收溶剂；
b.向水相中加入乙酸酯类溶剂，搅拌，使氯吡格雷游离碱溶解完全，冷却溶液温度到-15～15℃，按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.6～1.1的比例向溶液中滴加乙酸酯类溶剂稀释过的硫酸溶液，滴加所述硫酸溶液时控制溶液温度在-15～15℃，滴加完毕后在0～20℃下保温搅拌5-20小时，保温结束后将溶液升温至20～60℃继续保温搅拌0.5-3小时，最后过滤、洗涤，产品在30～55℃真空干燥，得到I型硫酸氯吡格雷；
所述氯吡格雷盐选自氯吡格雷樟脑磺酸盐、氯吡格雷盐酸盐、氯吡格雷氢溴酸盐、氯吡格雷硫酸盐或氯吡格雷游离碱，当氯吡格雷盐选自氯吡格雷游离碱时不经过步骤a直接进入步骤b，所述乙酸酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酸、乙酸丁酸，乙酸异丁酯、乙酸戊酯，乙酸异戊酯中的一种或一种以上的混合物。
步骤b中冷却溶液温度到-10～5℃效果更好。
步骤b中按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.8～1.00的比例向溶液中滴加经乙酸酯类溶剂稀释过的硫酸溶液，所述硫酸在乙酸酯类溶剂中的浓度为0.1～100％。
步骤b中所述硫酸在乙酸酯类溶剂中的浓度为1～20％时效果更好。
步骤b中保温结束后将溶液升温至25～40℃继续保温搅拌0.5-3小时效果更好，最后过滤、洗涤，真空干燥，得到I型硫酸氯吡格雷，经升温至25～40℃保温搅拌后，产品的粒径会有明显增加。
本发明的有益效果：本发明的两种方法制备的硫酸氯吡格雷根据x衍射、红外及熔点等方法确定，是一种单一晶型的I型硫酸氯吡格雷，本发明简便可靠。
具体实施方式
通过实施例对本发明进一步详细描述。
方案一：从不定型硫酸氯吡格雷制备I型硫酸氯吡格雷。
一种I型硫酸氯吡格雷的合成方法，包括下列步骤：在干燥空气或惰性气体保护下，将不定型硫酸氯吡格溶于乙酸酯类溶剂中，加入少量I型硫酸氯吡格雷晶种，控制溶液温度在0～50℃，保温搅拌1～30小时，搅拌结束后过滤、洗涤，在减压条件下燥干得到I型硫酸氯吡格雷。所述乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酸、乙酸丁酸，乙酸异丁酯、乙酸戊酯，乙酸异戊酯等乙酸酯类中的一种或一种以上的混合物。控制溶液温度在10～30℃效果更好。保温搅拌5～20小时效果更好。
方案二：由氯吡格雷盐制备I型氯吡格雷。
在干燥空气或惰性气体保护下，将一定量的氯吡格雷盐(可以是氯吡格雷樟脑磺酸盐，氯吡格雷盐酸盐，氯吡格雷氢溴酸盐，氯吡格雷硫酸盐及基游离碱，如用游离碱可不必进行中和游离过程)与有机溶剂(二氯甲烷、二氯乙烷，乙醚等)混合，加入一定量的水，并用碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等碱中和，搅拌一小时，测上层PH值应＞7。静置分层，水相再萃取一次，合并有机相，并回收溶剂至干。向氯吡格雷游离碱相中加入一定量的乙酸酯类溶剂，搅拌使游离碱溶解完全。冷却到～15～15℃(优选-10～5℃)，滴加一定比例(硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.6～1.1，优选在0.8～1.0)经乙酸酯类稀释过硫酸溶液(硫酸的浓度可选择在0.1～100％，优选在1～20％)，控制滴加时溶液的内温在-15～15℃(优选-10～5℃)之间，滴加完毕后，在0～20℃保温搅拌5-20小时。保温结束后再升温至20-60℃(优选25-40℃)保温搅拌0.5-3小时，过滤并洗涤，湿品在50-55℃真空干燥，得I型硫酸氯吡格雷成品。
实例1
在氮气保护下，42.1克(0.1mol)不定型硫酸氯吡格雷溶解分散到500毫升乙酸异丙酯中，加入1克I型硫酸氯吡格雷晶种，在15～20℃条件下保温搅拌5小时。过滤，并用乙酸异丙酯50ml，50ml洗涤。然后在50-55℃真空干燥，得36.7克I型硫酸氯吡格雷成品。其比旋度为：55.1°(c＝1，methol)，初熔点181.5℃，收率87％。
实例2
在氮气保护下，7.14克氯吡格雷盐酸盐与100毫升二氯甲烷加入到250毫升三口瓶内，在搅拌下与冰水冷却下，滴加3.2克碳酸钾与50毫升水组成水溶液。搅拌一小时，测上层PH值应大于7.5，静置分层，分出下层有机相；上层水层用二氯甲烷50毫升萃取一次。合并有机相，并回收二氯甲烷至干。向游离碱中加入乙酸乙酯120毫升，搅拌一小时，使游离碱溶解完全。冷却到-5℃左右，开始滴加19.6克10％的硫酸乙酸乙酯溶液，控制滴加时内温在-5～5℃之间。滴加完毕后，在10～15℃保温搅拌10小时。升温至23～28℃保温搅拌45分钟。过滤，并用乙酸乙酯10×4洗涤。在40～45℃真空干燥，得4.78克I型硫酸氯吡格雷成品，产品的平均粒径为38.2μm。其比旋℃为：53.7°(c＝1，methol)，初熔点：181.5℃，收率57％。
实例3
在氮气保护下，71.5克盐酸氯吡格雷与1000毫升二氯甲烷一起加入到2500毫升三口瓶内，在搅拌下与冰水冷却下，滴加25克碳酸钠与500毫升水组成不溶液。搅拌一小时，测上层PH值应大于8。静置分层，分出下层有机相；上层水层用二氯甲烷500毫升萃取一次。合并有机相，并回收二氯甲烷至干。向游离碱中加入乙酸戊酯1500毫升，搅拌使游离碱溶解完全。冷却到0℃左右，开始滴加392克5％的浓硫酸乙酸戊酯溶液，控制滴加时内温在0～5℃之间。滴加完毕后，在5～10℃保温搅拌15小时，5～10℃保温完毕后，升温至25-30℃保温搅拌90分钟。过滤，并用乙酸戊酯100×3洗涤。然后在50-55℃真空干燥，得56克I型硫酸氯吡格雷成品。其比旋℃为：54.1°(c＝1，methol)，初熔点：182.3℃，收率64％，产物经激光粒径分布测试，其平均粒径为30.2μm。
实施例4
在氮气保护下，8.7克多晶型氯吡格雷樟脑磺酸盐与100毫升二氯乙烷加入到250毫升三口瓶内，在搅拌下与冰水冷却下，滴加5克碳酸氢钠与50毫升水组成不溶液。搅拌一小时，测上层PH值应大于7。静置分层，分出下层有机相；上层水层用二氯乙烷50毫升萃取一次。合并有机相，并回收二氯乙烷至干。向游离碱中加入乙酸乙酯150毫升，搅拌一小时，使游离碱溶解完全。冷却到-10℃左右，开始滴加20克10％的硫酸乙酸乙酯溶液，控制滴加时内温在-5～5℃之间。滴加完毕后，在5～15℃保温搅拌12小时。过滤，并用乙酸乙酯10×4洗涤。在50～55℃真空干燥，得4.3克I型硫酸氯吡格雷成品。其比旋℃为：55.5°(c＝1，methol)，初熔点181.5，产物经激光粒径分布测试，其平均粒径为21.2μm，收率57％。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种I型硫酸氯吡格雷的合成方法，包括下列步骤：在干燥空气或惰性气体保护下，将不定型硫酸氯吡格溶于乙酸酯类溶剂中，加入少量I型硫酸氯吡格雷晶种，控制溶液温度在0～50℃，保温搅拌1～30小时，搅拌结束后过滤、洗涤，在减压条件下干燥得到I型硫酸氯吡格雷。
2.根据权利要求1所述的I型硫酸氯吡格雷的合成方法，其特征是：所述乙酸酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酸、乙酸丁酸、乙酸异丁酯、乙酸戊酯，乙酸异戊酯中的一种或一种以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的I型硫酸氯吡格雷的合成方法，其特征是：控制溶液温度在10～30℃。
4.根据权利要求1所述的I型硫酸氯吡格雷的合成方法，其特征是：保温搅拌5～20小时。
5.一种I型硫酸氯吡格雷的合成方法，包括下列步骤：
a.在干燥空气或惰性气体保护下，将氯吡格雷盐与溶剂二氯甲烷、二氯乙烷或乙醚混合，加入水，向溶液中加入碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾并搅拌反应一小时生成氯吡格雷游离碱，测定溶液上层的PH值大于7时静置分层，水相再萃取一次，合并有机相并回收溶剂；
b.向水相中加入乙酸酯类溶剂，搅拌，使氯吡格雷游离碱溶解完全，冷却溶液温度到-15～15℃，按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.6～1.10的比例向溶液中滴加经乙酸酯类溶剂稀释过的硫酸溶液，滴加所述硫酸溶液时控制溶液温度在-15～15℃，滴加完毕后在0～20℃下保温搅拌5-20小时，保温结束后将溶液升温至20～60℃继续保温搅拌，最后过滤、洗涤，产品在30～55℃真空下干燥，得到I型硫酸氯吡格雷；
所述氯吡格雷盐选自氯吡格雷樟脑磺酸盐、氯吡格雷盐酸盐、氯吡格雷氢溴酸盐、氯吡格雷硫酸盐或氯吡格雷游离碱，当氯吡格雷盐选自氯吡格雷游离碱时不经过步骤a直接进入步骤b，所述乙酸酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酸、乙酸丁酸、乙酸异丁酯、乙酸戊酯，乙酸异戊酯中一种或一种以上的混合物。
6.根据权利要求5所述的I型硫酸氯吡格雷的合成方法，其特征是步骤b中冷却溶液温度到-10～5℃。
7.根据权利要求5所述的I型硫酸氯吡格雷的合成方法，其特征是步骤b中按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.8～1.00的比例向溶液中滴加乙酸酯类溶剂稀释过的硫酸溶液，所述硫酸在乙酸酯类溶剂中的浓度为0.1～100％。
8.根据权利要求7所述的I型硫酸氯吡格雷的合成方法，其特征是步骤b中所述硫酸在乙酸酯类溶剂中的浓度为1～20％。
9.根据权利要求5所述的I型硫酸氯吡格雷的合成方法，其特征是步骤b中保温结束后将溶液升温至25～40℃继续保温搅拌0.5～3小时，最后过滤、洗涤、真空干燥，得到I型硫酸氯吡格雷。
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