CN108047296A - 一种倍他米松中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种倍他米松中间体的制备方法，由化合物Ⅱ为底物，经硅氰化反应制得化合物Ⅲ，然后经水解反应脱去硅烷基团，得到化合物Ⅳ，再经转位重排反应制得化合物Ⅰ。本发明用三甲基氰硅烷代替氰化钠，与底物发生硅氰化反应，再经水解反应、转位重排反应构建17β‑CN，虽然反应步骤增加，但其路线简单，整体反应时间缩短，易于操作，适合工业化生产；更重要的，本发明合成路线，几乎没有副反应发生，生产收率、产物质量都明显增加，大大降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种倍他米松中间体的制备方法，具体涉及倍他米松中间体17位侧链的制备方法。
背景技术
甾体激素类药物(steroid hormone drugs)是指分子结构中含有甾体结构的激素类药物，是临床上一类重要的药物，主要包括肾上腺皮质激素和性激素两大类。倍他米松作为重要的肾上腺皮质激素类药物，为地塞米松的同分异构体，作用与波尼松龙和地塞米松相同，具有抗炎、抗风湿、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用，倍他米松及其类似物已成为临床使用最广泛的药物之一。药理研究表明，倍他米松的药效与C17侧链密切相关，开发倍他米松C17侧链合成方法具有十分重要的意义。其结构式如下所示：
对于倍他米松及其类似物的合成，大部分难点集中在17位侧链的合成，为了合成17位侧链，目前较好的办法是先引入17β-CN；中国专利申请号为201310595026.0，公开号为CN 103641878 A的专利文献公开了一种倍他米松17位侧链的合成方法，其合成路线如下所示：
1992年Carruthers等人在J.Org.Chem.1992.57.961-965.报道，以9α-OH-4AD为底物，通过氰化方法构建17位侧链，其合成路线如下所示：
这两种合成路线，通过氰化方法构建17位侧链，都需用到氰化钠剧毒物，限制了其工业化生产，且由于16β-甲基的存在，氰化反应副反应多、收率低、产物质量差。
发明内容
针对上述现有技术的缺点和不足，本发明旨在提供一种高效稳定的合成17β-CN的倍他米松中间体的制备方法。
具体来说，发明人提供了如下的技术方案：
一种倍他米松中间体的制备方法，所述倍他米松中间体的结构式如下所示：
式中，R9为α-OH或不代表任何原子或基团；
由化合物Ⅱ为底物，经硅氰化反应制得化合物Ⅲ，然后经水解反应脱去硅烷基团，得到化合物Ⅳ，再经转位重排反应制得化合物Ⅰ，反应方程式如下：
式中，R9为α-OH或不代表任何原子或基团。
进一步的，硅氰化反应为：化合物Ⅱ溶于第一有机溶剂中，在催化剂下，加入氰化试剂处理，制得化合物Ⅲ。其中，第一有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷中的一种，优选二氯甲烷；催化剂为碘化锌、碘化亚铜或碘化亚铁，优选碘化锌；氰化试剂为三甲基氰硅烷。化合物Ⅱ、催化剂和氰化试剂的摩尔比为1:0.01～0.03:1.05～1.2，反应温度为0～40℃，反应时间为1～6h。
进一步的，水解反应为：化合物Ⅲ与水溶性有机溶剂混合均匀，加入酸处理，制得化合物Ⅳ。其中，水溶性有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、甲醇或乙醇中的一种或多种，优选四氢呋喃；酸为盐酸、硫酸、硝酸等无机强酸，质量浓度为5～10％。化合物Ⅲ和酸的摩尔比为1:3～6，反应温度为30～60℃，反应时间为2～8h。
进一步的，转位重排反应为：化合物Ⅳ与第二有机溶剂混合均匀，加入弱碱性无机盐水溶液，反应得到化合物Ⅰ。其中，第二有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮等水溶性溶剂中的一种；弱碱性无机盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种，优选为碳酸钠；化合物Ⅳ和弱碱性无机盐的摩尔比为1:0.15～0.3，反应温度为15～50℃，优选25～30℃；反应时间为3～10h。
与现在技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明用三甲基氰硅烷代替氰化钠，与底物发生硅氰化反应，再经水解反应、转位重排反应构建17β-CN，虽然反应步骤增加，但其路线简单，整体反应时间缩短，易于操作，适合工业化生产；更重要的，本发明合成路线，几乎没有副反应发生，生产收率、产物质量都明显增加，大大降低了生产成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明一种倍他米松中间体的制备方法作进一步的详细说明。
实施例1：制备17α-羟基-16β-甲基-17β-氰基-1,4,9(11)-三烯-3-酮
硅氰化反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的250ml三口圆底烧瓶中加入30g16β-甲基-1,4,9(11)-三烯-3,17-二酮，溶于120ml二氯甲烷中，加入0.5g碘化锌、10.9g三甲基氰硅烷，25℃保温反应3h，TLC中控反应完全(展开剂：丙酮/石油醚＝1:4)，加入60ml5％碳酸氢钠水溶液终止反应，分出有机层，水相用30ml二氯甲烷萃取，合并有机相并用100ml水水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，升至40℃减压浓缩至小体积，用石油醚带至无二氯甲烷，搅散抽滤，固体40℃烘干，得38.4g产物，收率128％，纯度98.5％。纯度的检测参数是：HPLC流动相：甲醇/水＝70:30，检测波长为254nm。
水解反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计，机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶中加入38.4g上述氰化反应产物，溶于192ml四氢呋喃中，升温至40℃，滴加144ml 10％盐酸，约0.5h滴完，45℃保温反应4h，TLC中控反应完全(展开剂：丙酮/石油醚＝1:2)，降温至10～15℃，滴加10％氢氧化钠水溶液调节体系PH＝7，分出有机层，升至45℃减压浓缩至小体积，加水带至无四氢呋喃气味，加水搅散抽滤，固体45℃烘干，得29.2g产物，收率76.04％，纯度98.2％。纯度的检测参数是：HPLC流动相：甲醇/水＝70:30，检测波长为254nm。
转位重排反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计，机械搅拌的250ml三口圆底烧瓶中加入1.7g碳酸钠、40ml水，搅拌溶清，加入29.2g上述水解产物、58ml甲醇，升温至30℃保温反应6h，TLC中控反应完全(展开剂：丙酮/石油醚＝1:2)，降温至10～15℃，滴加120ml水水析，搅0.5h，滴加10％盐酸调节体系PH＝7，减压抽滤，滤饼湿料加入120ml丙酮，升至40℃搅拌0.5h，滴加58ml水，降至25℃抽滤，滤饼用冰的丙酮淋洗，固体40℃烘干，得28.1g目标产物，收率：96.2％，纯度97.8％。纯度的检测参数是：HPLC流动相：甲醇/水＝70:30，检测波长为254nm。
实施例2：制备9,17α-羟基-16β-甲基-17β-氰基-4,9(11)-二烯-3-酮
硅氰化反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶中加入54g9α-羟基-16β-甲基-4,9(11)-二烯-37-二酮，溶于270ml二氯甲烷中，加入1.1g碘化亚铜、19.1g三甲基氰硅烷，30℃保温反应2h，TLC中控反应完全(展开剂：丙酮/石油醚＝1:4)，加入50ml 10％碳酸氢钠水溶液终止反应，分出有机层，水相用40ml二氯甲烷萃取，合并有机相并用100ml水水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，升至40℃减压浓缩至小体积，用石油醚带至无二氯甲烷，搅散抽滤，固体40℃烘干，得68.9g产物，收率127.6％，纯度97.6％。纯度的检测参数是：HPLC流动相：甲醇/水＝70:30，检测波长为254nm。
水解反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计，机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶中加入68.9g上述氰化反应产物，溶于240ml四氢呋喃中，加入162ml 18％盐酸，升温至45℃保温反应3.5h，TLC中控反应完全(展开剂：丙酮/石油醚＝1:2)，分出有机层，并用1％碳酸氢钠水溶液水洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩至小体积，加水带至无四氢呋喃气味，加水搅散抽滤，固体45℃烘干，得51.3g产物，收率74.5％，纯度97.2％。纯度的检测参数是：HPLC流动相：甲醇/水＝70:30，检测波长为254nm。
转位重排反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计，机械搅拌的250ml三口圆底烧瓶中加入3.0g碳酸钠、76ml水，搅拌溶清，加入51.3g上述水解产物、102ml丙酮，升温至40℃保温反应4h，TLC中控反应完全(展开剂：丙酮/石油醚＝1:2)，降温至20℃，减压抽滤，滤饼水洗至中性，固体45℃烘干，得50.1g目标产物，收率：97.7％，纯度98.2％。纯度的检测参数是：HPLC流动相：甲醇/水＝70:30，检测波长为254nm。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围的内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求所界定的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种倍他米松中间体的制备方法，所述倍他米松中间体的结构式如下所示：
式中，R9为α-OH或不代表任何原子或基团；
其特征在于，由化合物Ⅱ为底物，经硅氰化反应制得化合物Ⅲ，然后经水解反应脱去硅烷基团，得到化合物Ⅳ，再经转位重排反应制得化合物Ⅰ，反应方程式如下：
式中，R9为α-OH或不代表任何原子或基团。
2.根据权利要求1所述的倍他米松中间体的制备方法，其特征在于，所述硅氰化反应为，化合物Ⅱ溶于第一有机溶剂中，在催化剂下，加入氰化试剂处理，制得化合物Ⅲ。
3.根据权利要求2所述的倍他米松中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ、催化剂和氰化试剂的摩尔比为1:0.01～0.03:1.05～1.2，反应温度为0～40℃，反应时间为1～6h。
4.根据权利要求2所述的倍他米松中间体的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷中的一种；所述催化剂为碘化锌、碘化亚铜或碘化亚铁；所述氰化试剂为三甲基氰硅烷。
5.根据权利要求1所述的倍他米松中间体的制备方法，其特征在于，所述水解反应为，化合物Ⅲ与水溶性有机溶剂混合均匀，加入酸处理，制得化合物Ⅳ。
6.根据权利要求1所述的倍他米松中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅲ和酸的摩尔比为1:3～6，反应温度为30～60℃，反应时间为2～8h。
7.根据权利要求1所述的倍他米松中间体的制备方法，其特征在于，所述水溶性有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、甲醇或乙醇中的一种或多种；所述酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种。
8.根据权利要求1所述的倍他米松中间体的制备方法，其特征在于，所述转位重排反应为，化合物Ⅳ与第二有机溶剂混合均匀，加入弱碱性无机盐水溶液，反应得到化合物Ⅰ。
9.根据权利要求1所述的倍他米松中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅳ和弱碱性无机盐的摩尔比为1:0.15～0.3，反应温度位15～50℃，反应时间为3～10h。
10.根据权利要求1所述的倍他米松中间体的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂为甲醇或乙醇；所述弱碱性无机盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种。
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