CN1211355C - 制备对氰基苯酚类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明制备对氰基苯酚类化合物(1)的方法，采用先以相应的对羟基苯甲醛类化合物(2)与盐酸羟胺反应，得到相应的对羟基苯甲醛肟化合物(3)并分离后，再经脱水反应而得到目标化合物(1)，反应过程如右：其中式中的R1和R2以分别为H、卤素或C1～C3的烃基，但R1和R2不同时为H。本发明制备方法的显著优点在于避免了传统方法需使用剧毒原料的问题，并且每步反应条件都较温和，操作方便。
Description
技术领域
本发明涉及的是可作为精细化工和药物合成中的重要中间体的对氰基取代苯酚类化合物的一种新的制备方法。
背景技术
对位氰基取代的苯酚衍生物是精细化工和药物合成中的一个重要中间体化合物。例如，4-羟基-3，5-二甲基苯腈就是抗病毒药物Pleconaril合成过程中的一个重要的中间体化合物。此类化合物的传统合成制备方法，都是通过采用如氰化钠、氰化亚铜等剧毒类的原料氰化物进行直接取代的反应。如在Drugs of the future1997.22(1)：40～44中所提到的对该中间体化合物的合成时，就采用的是由4-溴-2，6-二甲基苯酚与Cu2CN2在DMF中回流得到。在这些制备方法中，不仅需使用剧毒类的氰化物，会严重污染环境，增加了废弃物治理的问题和费用，而且会严重影响操作人员的身体健康，给操作者带来不安全的风险，同时该方法的副反应也较多，收率低且分离困难，增加了生产的难度和成本。
发明内容
根据上述情况，本发明将提出一种不采用剧毒的氰化物为原料的制备对氰基取代的苯酚类化合物的方法，以能从根本上解决制备过程中可能对环境及操作人员身体所造成的污染和危害，并能简化操作，从而更能适合工业化生产的需要。
本发明制备对氰基苯酚类化合物的方法，是先以相应的对羟基苯甲醛类化合物(2)与盐酸羟胺反应，得到相应的对羟基苯甲醛肟化合物(3)并分离后，再经脱水反应而得到所说的对氰基苯酚类目标化合物(1)。反应过程如下：
其中：式中的R1和R2可以分别为H、卤素或C1～C3的烃基，但R1和R2不同时为H。
在上述的制备方法中，所说的第一步由对羟基苯甲醛类化合物(2)制备得到相应的对羟基苯甲醛肟化合物(3)的反应条件十分温和。例如，可作为具体实施时参考的，是该反应在温度为30℃～100℃范围内均可顺利地进行和完成。
在上述方法中使所说的对羟基苯甲醛肟化合物(3)经脱水反应得到所说的目标化合物(1)时，所用的脱水剂可以在目前的同类反应中所允许使用的各种常用脱水剂中选用。例如，实验结果显示，在实施时可供参考选用的脱水剂，可以为浓硫酸、甲磺酰氯或多聚磷酸中的一种。
在上述制备方法中，所说的作为原料使用对羟基苯甲醛类化合物(2)，既可以采用由市购直接得到的所需各相应的化合物，也可以采用由相应的苯酚类化合物(4)为前体原料，在三氟醋酸(TFA)中经与六次甲基四胺(HTA)反应而得到。其反应过程为：
此反应的条件同样十分温和，在室温条件下投料后，经常规的回流反应后即可顺利完成。
由上述内容可以看出，本发明在制备对羟基苯甲醛类化合物时，完全不采用剧毒类的氰化物作为原料，而是通过采用经苯甲醛衍生物生成相应的醛肟后，再经脱水而得到所需的目标化合物。因而，采用本发明的制备方法，可以从根本上解决制备过程中因氰化物所导致的可能对环境及操作人员身体所造成的严重污染和危害，并大幅度减少了因对废弃物的处理和对操作人员的安全防护所带来的成本费用支出。此外，由上述内容还可以看出，本发明制备方法中的各步反应条件都十分温和，操作方便。虽然与传统方法在苯环上直接进行取代氰基的方式相比，本发明的方法增加了反应步骤，但从总的社会效益、环境效益和经济效益上看，都是更能适合工业化生产需要的。
在上述内容的基础上，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1：2-氯-6-甲基对氰基苯酚的制备
2-氯-6-甲基苯酚154.5g(1.08mol)溶于1000ml三氟醋酸酸中，在室温下分批加入六次甲基四胺152g(1.08mol)，发生放热反应，加完之后，再加入300ml三氟醋酸便于搅拌。浮物加热回流过夜，冷却反应混合物。过量的三氟醋酸减压蒸馏回收，把混合物倾入3000ml的CH2Cl2，有机层用水洗，然后每次用500ml含10％K2CO3溶液洗涤3次，水溶液萃取物用浓盐酸酸化，收集沉淀物，用乙酸乙酯重结晶得相应的对羟基苯甲醛化合物(II)115g，收率62％，mp：114-116℃。
将化合物(II)溶于95％乙醇150ml，加入30ml水和盐酸羟胺15g(0.214mol)搅拌30分钟后内温达到30℃，混合物用300ml水稀释，用25％NH4.H2O(30ml)调整PH9.5。用2×100ml乙酸乙酯萃取，用Na2SO3干燥有机相，然后减压蒸去溶剂。得相应的对羟基苯甲醛肟化合物(III)，收率88％。
将化合物(III)(0.055mol)溶于200mlCH2Cl2，然后加入Et3N(22.3g，0.22mol)维持0℃在30分钟内，加甲磺酰氯(14.7g，0.123mol)加完后继续反应30分钟，然后把反应物倒入200ml水和20ml 1N NH3.H2O溶液中，分出有机层，每次用3×100ml水洗涤，然后干燥，减压浓缩至干，用异丙醚0-5℃搅拌下结晶，过滤，用异丙醇洗涤，真空干燥，得到相应的2-氯-4氰基-6-甲基苯酚目标化合物(IV)，收率70％。mp.137-141℃。
实施例2：3.5-二甲基对羟基苯甲醛肟的合成
将15g(0.1mol)3，5-二甲基对羟基苯甲醛(V)，加入NaOH溶液(8g+50ml水)，盐酸羟胺7g，将混合物回流4小时，冷却，冰浴下用30％醋酸调pH6左右，过滤，水洗涤，用氯仿重结晶得3，5-二甲基对羟基苯甲醛肟(VI)，14.8g，收率90.2％，mp：83-85℃。
将所得固体物(VI)加入瓶内，加入甲苯150ml，再加入浓硫酸0.5ml，搅拌回流并分出反应产生的水，反应2小时，将饱和磷酸钠溶液倒入反应物中混合，分出水层，浓缩一部分，再冷却析晶，过滤得浅黄色针状晶体3，5-二甲基对羟基苯氰目标化合物(VII)12g，收率90.9％，mp：121-122℃。
H-NMR(CDCl3)：δ2.23(s，6H，-CH3两个)；δ5.47(s，1H，Ph-OH重水交换消失)；7.25(s，2H，苯环氢)。
Claims (3)
1.制备对氰基苯酚类化合物(1)的方法，其特征是先以相应的对羟基苯甲醛类化合物(2)与盐酸羟胺反应，得到相应的对羟基苯甲醛肟化合物(3)并分离后，再经脱水反应而得到所说的目标化合物(1)，反应过程如下：
其中：式中的R1和R2可以分别为H、卤素或C1～C3的烃基，但R1和R2不同时为H。
2.如权利要求1所述的制备对氰基苯酚类化合物(1)的方法，其特征是所说的第一步由对羟基苯甲醛类化合物(2)制备得到相应的对羟基苯甲醛肟化合物(3)的反应温度为30℃～100℃。
3.如权利要求1所述的制备对氰基苯酚类化合物(1)的方法，其特征是使所说的对羟基苯甲醛肟化合物(3)经脱水反应得到所说的目标化合物(1)时所用的脱水剂为浓硫酸、甲磺酰氯或多聚磷酸中的一种。
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