KR100551502B1 - 5-[비스(카르복시메틸)아미노]-3-카르복시메틸-4-시아노-2-티오펜카르복실산의 테트라에스테르의 산업적 합성 방법및 라넬산의 이가염 또는 그 수화물의 합성에의 적용 - Google Patents

Abstract

화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성 방법:

상기 식에서, R과 R'은 동일하거나 상이하며, 각각 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기를 나타낸다.

라넬산의 이가염, 보다 구체적으로 스트론튬 라넬레이트 또는 이의 수화물을 합성하는데 적용.

Description

5-[비스(카르복시메틸)아미노]-3-카르복시메틸-4-시아노-2-티오펜카르복실산의 테트라에스테르의 산업적 합성 방법 및 라넬산의 이가염 또는 그 수화물의 합성에의 적용 {NEW PROCESS FOR THE INDUSTRIAL SYNTHESIS OF TETRAESTERS OF 5-[BIS(CARBOXYMETHYL)AMINO]-3-CARBOXYMETHYL-4-CYANO-2-THIOPHENECARBOXYLIC ACID, AND APPLICATION TO THE SYNTHESIS OF BIVALENT SALTS OF RANELIC ACID AND THEIR HYDRATES}

본 발명은 5-[비스(카르복시메틸)아미노]-3-카르복시메틸-4-시아노-2-티오펜카르복실산의 테트라에스테르의 산업적 합성 방법과, 라넬산(ranelic acid)의 이가염 또는 그 수화물의 산업적 생산에서 이것의 적용에 관한 것이다.

보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 신규한 산업적 합성 방법에 관한 것이다:

식 중에서, R과 R'은 동일하거나 상이하며, 각각 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기를 나타낸다.

본 발명의 방법에 따라 수득되는 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 라넬산, 이의 스트론튬염, 칼슘염 또는 마그네슘염 또는 상기 염의 수화물 합성에 유용하다:

식 중에서, M는 스트론튬, 칼슘 또는 마그네슘을 나타낸다.

라넬산의 이가염은 매우 가치있는 약리적 치료적 성질을 갖고, 특히 항-골다공증 특성이 보고되었으며, 이러한 특성이 이들 화합물을 뼈 질환 치료에 유용한 것으로 만들었다.

라넬산의 이가염, 보다 구체적으로 스트론튬 라넬레이트와 이것의 제조 방법 및 치료적 용도가 유럽 특허 EP 0 415 850호에 개시되어 있다.

이 화합물의 약제학적 중요성의 견지에서, 화학식 (I)의 화합물을 우수한 수율과 양호한 순도로 수득할 수 있는 동시에, 또한 산업적 규모로 용이하게 전가가능한 유효한 산업적 합성 방법을 이용하여, 화학식 (I)의 중간체를 합성하는 것이 중요해졌다.

저널 [Bull. Soc. Chim. France 1975, pp.1786-1792]는 5-아미노-3-(카르복 시메틸)-4-시아노-2-티오펜카르복실산을, 탄산 칼륨의 존재하에, 에틸 브로모아세테이트와 반응시키고, 고도로 희석된 수성-유기 매질에서 분리시킴에 의해 화학식 (I)의 화합물 (R=R'=에틸)을 수득하는 것에 대해 기술한다.

그러나, 이 반응의 낮은 수율(65%), 반응에 의해 생성되는 다량의 수성 염수 폐기물 및, 무엇보다도 매우 긴 반응 시간(5일)은 산업적 규모에서 이 반응의 이용을 완전히 배제시켰다.

이에 출원인은 화학식 (I)의 화합물을 매우 우수한 수율로, 상당히 짧은 반응 시간내에 양호한 순도로 수득할 수 있는 간단한 산업적 합성 방법을 개발하였고, 여기에서 수성 염수 폐기물의 생성은 완전히 차단된다.

보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성 방법에 관한 것이고, 이 방법은 화학식 (III)의 화합물을, 촉매량의 C₈-C₁₀형 4차 암모늄 화합물과 탄산 칼륨의 존재하에 유기 용매를 환류시키면서 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키고;

이어서 반응 혼합물을 여과하고;

이후 증류에 의해 혼합물을 농축시키고;

보조-용매를 첨가하고,

반응 혼합물을 냉각시키고 여과시킨 다음,

분말을 건조시켜 수득되는 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 것을 특징으로 한다:

식 중에서, R과 R'은 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기를 나타낸다.

C₈-C₁₀형 4차 암모늄 화합물은 화학식 (A)의 화합물 또는 화학식 (A)의 화합물들의 혼합물인 것으로 이해된다:

R₁ R₂ R₃ R₄-N^{+ -}X (A)

식 중에서, R₁은 (C₁-C₆)알킬기를 나타내고, R₂, R₃ 및 R₄는 동일하거나 상이하며 각각 (C₈-C₁₀)알킬기를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.

바람직한 C₈-C₁₀형 4차 암모늄 화합물이 아도겐(Adogen) 464

(메틸트리알킬암모늄 클로라이드) 및 알리캣(Aliquat) 336

(메틸트리옥틸암모늄 클로라이드)촉매로서 제공된다.

놀랍게도, 단지 C₈-C₁₀형 4차 암모늄 화합물의 사용만으로 화학식 (I)의 화합물을, 다른 유형의 4차 암모늄과 대조적으로, 반응 시간을 크게 단축시키며 매우 우수한 선택성으로 수득할 수 있고, 이것을 다음 표에서 제시한다:

촉매	반응 지속시간	반응 혼합물의 함량
테트라부틸암모늄 수소 술페이트 (TBAHS)	12시간	92%
N.N-비스(2-히드록시에틸)-N-메틸 1-도데카나미늄 브롬화물	18시간	82%
아도겐 464	5시간	96%
알리캣 336	4시간	95%

더욱이, 특정 조건을 전개시킴에 의해, 분리가 다소 단순화되어(반응 혼합물의 단순한 여과로 침전 단계에 이은 여과 단계를 대신함), 화학식 (I)의 화합물을 매우 우수한 수율(89%)과 양호한 순도(98% 보다 높음)로 수득하는 동시에, 수성 염수 폐기물이 갖는 환경적인 부담을 피할 수 있다.

- 탄산 칼륨의 양은 화학식 (III)의 화합물의 몰 당 2 내지 3몰인 것이 바람직하다.

- 화학식 (IV)의 화합물의 양은 화학식 (III)의 화합물의 몰 당 2 내지 3몰인 것이 바람직하다.

- 유기 용매의 초기 용량은 화학식 (III)의 화합물의 그램 당 6 내지 12ml인 것이 바람직하다.

- 반응에 바람직한 유기 용매는 아세톤과 아세토니트릴이다.

- 분리에 바람직한 보조-용매는 메탄올이다.

화학식 (I)의 화합물의 특히 바람직한 경우인, 메틸 5-[비스(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-티오펜카르복실레이트 및 메틸 5-[비스(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노]-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-티오펜카르복실레이트는 화학 또는 약제 산업에서, 특히 스트론튬 라넬레이트의 합성 에서 합성 중간체로서 유용한 신규한 화합물이며, 따라서 본 발명의 필수 부분을 형성한다.

하기 구체예를 들어 본 발명을 설명하나 어떤 식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.

실시예 1: 메틸 5-[비스(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-티오펜카르복실레이트

반응기에 400kg의 5-아미노-3-(카르복시메틸)-4-시아노-2-티오펜카르복실산, 478kg의 탄산 칼륨, 2810ℓ의 아세톤, 16kg의 아도겐 464

및 529.6kg의 메틸 브로모아세테이트를 도입하였다.

온도가 60℃에 이르게 하였다. 5시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 냉각하고 여과하였다. 수득된 여과물을 농축하였다.

메탄올을 첨가하고, 수득된 현탁액을 냉각하고 여과시킨 다음, 분말로 건조시켰다.

이에 따라, 98%보다 높은 화학적 순도를 갖는 메틸 5-[비스(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-티오펜카르복실레이트를 85% 보다 높은 수율로 수득하였다.

실시예 2: 메틸 5-[비스(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-티오펜카르복실레이트

아도겐 464

를 알리캣 336

으로 대신한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방식으로 메틸 5-[비스(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-티오펜카르복실레이트를 수득하였다.

실시예 3: 메틸 5-[비스(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-티오펜카르복실레이트

아세톤을 아세토니트릴로 대신한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방식으로 메틸 5-[비스(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-티오펜카르복실레이트를 수득하였다.

실시예 4: 메틸 5-[비스(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노]-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-티오펜카르복실레이트

529.6kg의 메틸 브로모아세테이트를 578.1kg의 에틸 브로모아세테이트로 대신한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방식으로 메틸 5-[비스(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노]-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-티오펜카르복실레이트를 수득하였다.

본 발명에 따라 양호한 순도를 갖는 화학식 (I)의 화합물을 매우 우수한 수율로, 상당히 짧은 반응 시간내에 수득할 수 있으며, 이에 따라 수성 염수 폐기물의 생성이 완전히 차단된 간단한 산업적 합성 방법을 제공할 수 있다.

Claims (14)

1. 화학식 (III)의 화합물을, 하기 화학식 (A)의 C₈-C₁₀형 4차 암모늄 화합물 또는 하기 화학식 (A)의 C₈-C₁₀형 4차 암모늄 화합물의 혼합물과 탄산 칼륨의 존재하에 유기 용매를 환류시키면서 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키고;

   이어서 반응 혼합물을 여과한 후;

   증류에 의해 혼합물을 농축시키고;

   보조-용매를 첨가하고,

   반응 혼합물을 냉각하고 여과시킨 다음,

   분말을 건조시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성 방법:

   

   

   

   R₁ R₂ R₃ R₄-N^{+ -}X (A)

   상기 식에서,

   R과 R'은 동일하거나 상이하며, 각각이 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기이고,

   R₁은 (C₁-C₆)알킬기이고,

   R₂, R₃ 및 R₄는 동일하거나 상이하고, 각각이 (C₈-C₁₀)알킬기이며, X는 할로겐 원자이다.
2. 제 1항에 있어서, R이 메틸기이고 R'이 에틸기인 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 합성 방법.
3. 제 1항에 있어서, R과 R'이 각각 메틸기인 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 합성 방법.
4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, C₈-C₁₀형 4차 암모늄 화합물이 메틸트리알킬암모늄 클로라이드 또는 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드인 합성 방법.
5. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 탄산 칼륨의 양이 화학식 (III)의 화합물의 몰 당 2 내지 3몰인 합성 방법.
6. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물의 양이 화학식 (III)의 화합물의 몰 당 2 내지 3몰인 합성 방법.
7. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 유기 용매의 초기 용량이 화학식 (III)의 화합물의 그램 당 6 내지 12ml인 합성 방법.
8. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응에 사용된 유기 용매가 아세톤 또는 아세토니트릴인 합성 방법.
9. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 분리 동안에 사용된 보조-용매가 메탄올인 합성 방법.
10. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 수득된 화학식 (I)의 화합물이 98% 보다 높은 화학적 순도를 가지는 합성 방법.
11. 메틸 5-[비스(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-티오펜카르복실레이트.
12. 메틸 5-[비스(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노]-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에 틸)-2-티오펜카르복실레이트.
13. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 따른 합성 방법에 의해 수득된 화학식 (I)의 화합물에서 출발하여, 라넬산, 이의 스트론튬염, 칼슘염 또는 마그네슘염 또는 상기 염의 수화물을 합성하는 방법:

    

    상기 식에서,

    R과 R'은 동일하거나 상이하며, 각각이 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기이다.
14. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 따른 합성 방법에 의해 수득된 화학식 (I)의 화합물에서 출발하여, 스트론튬 라넬레이트 또는 이의 수화물을 합성하는 방법:

    

    상기 식에서,

    R과 R'는 동일하거나 상이하며, 각각이 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기이다.