JP4619505B2

JP4619505B2 - （２ｓ，４ｒ）−ｎ，ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル−４−置換−２−ピロリジンカルボキサミドの製造方法

Info

Publication number: JP4619505B2
Application number: JP2000286897A
Authority: JP
Inventors: 輝一杉原; 勝久増本
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd; Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd; Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2000-09-21
Filing date: 2000-09-21
Publication date: 2011-01-26
Anticipated expiration: 2020-09-21
Also published as: JP2002097180A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、下記式（１）
【化４】

で示されるトランス−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン［以下、化合物（１）ということがある］を、下記一般式（２）
【化５】

（式中、Ｒはアルキル基またはアリール基を表す）
で示されるスルホン酸クロリド［以下、スルホン酸クロリド（２）ということがある］およびジメチルアミンと反応させて、下記一般式（３）
【化６】

（式中、Ｒは上記と同じ基を表す）
で示される（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル−４−置換−２−ピロリジンカルボキサミド［以下、化合物（３）ということがある］を製造する方法に関する。化合物（３）は、優れた抗菌活性を有するペネム化合物およびカルバペネム化合物の２位側鎖部分を構築する際に、重要な中間体として用いられる（特開平４−２１７６６１号公報）。
【０００２】
【従来の技術】
従来、化合物（３）の製造方法としては、化合物（１）を塩化メチレン中でトリエチルアミン存在下にメタンスルホニルクロリドと反応させた後、ジメチルアミンと反応させる方法が知られている（特開平４−２１７６６１号公報）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、この方法では、化合物（３）の収率が十分なものではなく、本発明の目的は、化合物（３）を高収率で製造する方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、鋭意検討の結果、化合物（１）をスルホン酸クロリド（２）と反応させた後、ジメチルアミンと反応させることにより得られた反応混合物を、さらにスルホン酸クロリド（２）との反応およびジメチルアミンとの反応に付することにより、下記一般式（４）
【化７】

で示される（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−置換−２−ピロリジンカルボン酸［以下、カルボン酸（４）ということがある］のような副生成物の量が低減され、上記目的が達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、化合物（１）を塩基の存在下にスルホン酸クロリド（２）と反応させた後、ジメチルアミンと反応させ、得られた反応混合物をさらにスルホン酸クロリド（２）との反応およびジメチルアミンとの反応に付する化合物（３）の製造方法に係るものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明で原料として用いる化合物（１）は、例えば、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを塩基の存在下にクロロ炭酸アリルと反応させ、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンの１位（窒素原子）をアリルオキシカルボニル化することにより、調製することができる（例えば特開平４−２１７６６１号公報）。
【０００６】
本発明においては、まず、化合物（１）を塩基の存在下にスルホン酸クロリド（２）と反応させた後、ジメチルアミンと反応させる。
【０００７】
塩基としては、アミンが好ましく、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンが挙げられる。また、ジメチルアミンをスルホン酸クロリド（２）との反応における塩基として用いることもできる。塩基の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常２〜３モル、好ましくは２〜２．５モルの範囲である。
【０００８】
スルホン酸クロリド（２）におけるＲとしては、メチル基、エチル基のようなアルキル基や、フェニル基、４−メチルフェニル基のようなアリール基が挙げられる。中でも、メチル基や４−メチルフェニル基が好ましい。スルホン酸クロリド（２）の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常２〜３モル、好ましくは２〜２．５モルの範囲である。
【０００９】
反応溶媒としては、例えば、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類等が挙げられ、必要に応じてそれらの２種以上を用いることもできる。中でも、塩化メチレンや１，２−ジクロロエタンが好ましい。溶媒の使用量は、化合物（１）１００重量部に対して、通常５００〜２５００重量部、好ましくは１０００〜２０００重量部の範囲である。
【００１０】
ジメチルアミンの使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常２〜３モル、好ましくは２〜２．５モルの範囲である。
【００１１】
反応温度は、スルホン酸クロリド（２）との反応およびジメチルアミンとの反応共、通常−２０〜１０℃、好ましくは−１５〜０℃の範囲である。反応温度が高いほど、カルボン酸（４）の副生量が多くなる傾向にある。
【００１２】
化合物（１）のスルホン酸クロリド（２）との反応およびジメチルアミンとの反応は、化合物（１）およびスルホン酸クロリド（２）を溶媒に溶解した中に塩基を加え、この中にジメチルアミンを加えるのが好ましい。得られた反応液には、条件にもよるが、通常、収率約８０〜９０％相当の化合物（３）と共に、収率５〜１５％相当のカルボン酸（４）が含まれる。
【００１３】
次いで、得られた反応混合物を、さらにスルホン酸クロリド（２）との反応およびジメチルアミンとの反応に付することにより、カルボン酸（４）を化合物（３）に変換することができ、化合物（３）の収率を向上させることができる。この際の、塩基の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常０．１〜０．５モル、好ましくは０．２〜０．４モルの範囲であり、スルホン酸クロリド（２）の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常０．２〜０．６モル、好ましくは０．３〜０．５モルの範囲であり、ジメチルアミンの使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常０．１〜０．５モル、好ましくは０．２〜０．４モルの範囲である。その他の条件については、上記化合物（１）のスルホン酸クロリド（２）との反応およびジメチルアミンとの反応の条件に準じて行うことができる。
【００１４】
上記反応混合物のスルホン酸クロリド（２）との反応およびジメチルアミンとの反応は、必要に応じて、２回以上行ってもよい。例えば、反応温度が高い場合には、カルボン酸（４）の副生量が多くなる傾向にあるため、２回以上行うのが好ましい。
【００１５】
反応後の後処理方法については、適宜選択することができるが、反応液を水または食塩水と混合し、油層側に化合物（３）を抽出し、次いで油層を塩基性水溶液で洗浄するのが好ましい。得られた化合物（３）の溶液は、必要に応じて濃縮、精製等の操作を行った後、ペネム化合物やカルバペネム化合物の製造に供することができる。
【００１６】
【実施例】
以下、本発明の実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
化合物（１）１２６ｇ（純度９９％、０．５８モル）を塩化メチレン１６００ｍｌに懸濁し、メタンスルホニルクロリド１４６ｇ（１．２８モル）を加えた。この中に、トリエチルアミン１３２ｇ（１．３モル）を−１０〜−５℃の範囲にて２時間かけて滴下した後、１時間撹拌し、次いで、ジメチルアミンガス５７．５ｇ（１．２８モル）を−１０〜−５℃にて吹き込んだ後、１時間撹拌した。
【００１７】
この中に、メタンスルホニルクロリド２６．６ｇ（０．２３２モル）を加え、トリエチルアミン１７．６ｇ（０．１７４モル）を−１０〜−５℃の範囲にて滴下した後、０．５時間撹拌し、次いで、ジメチルアミンガス７．８４ｇ（０．１７４モル）を吹き込んだ後、１時間撹拌した。
【００１８】
得られた反応液に１０％食塩水８００ｍｌを加えて混合し、油層と水層とに分液した。油層に水３２０ｍｌを加え、混合しながら２３％水酸化ナトリウム水溶液７ｍｌを加えて水層のｐＨを９〜１０に調節した後、油層と水層とに分液した。この油層を１０％食塩水４００ｍｌで洗浄後、濃縮して溶媒を留去すると、油状物２３１ｇが得られた。該油状物中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−ピロリジンカルボキサミド［化合物（３）において、Ｒがメチル基であるもの］の含量は、１７８ｇ（収率９５．７％）であった。
【００１９】
比較例１
化合物（１）１２６ｇ（純度９９％、０．５８モル）を塩化メチレン１６００ｍｌに懸濁し、メタンスルホニルクロリド１７８ｇ（１．５５モル）を加えた。この中に、トリエチルアミン１５１ｇ（１．５モル）を−１０〜−５℃の範囲にて滴下した後、１時間撹拌し、次いで、ジメチルアミンガス７２．９ｇ（１．６２モル）を−１０〜−５℃にて吹き込んだ後、１時間撹拌した。
【００２０】
得られた反応液に、実施例１の１０％食塩水８００ｍｌを加える以降と同様の後処理操作を行うと、油状物１９９ｇが得られた。該油状物中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−ピロリジンカルボキサミド［化合物（３）において、Ｒがメチル基であるもの］の含量は、１５８ｇ（収率８５．０％）であった。なお、水層中には、収率１０％相当の（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−ピロリジンカルボン酸［カルボン酸（４）において、Ｒがメチル基であるもの］が含まれていた。
【００２１】
【発明の効果】
本発明によれば、高収率で化合物（３）を製造することができる。

Claims

下記式（１）

で示されるトランス−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを、前記トランス−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン１モルに対して２〜３モルの塩基の存在下に、前記トランス−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン１モルに対して２〜３モルの下記一般式（２）

（式中、Ｒはアルキル基またはアリール基を表す）
で示されるスルホン酸クロリドと反応させた後、前記トランス−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン１モルに対して２〜３モルのジメチルアミンと反応させ、得られた反応混合物をさらに前記トランス−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン１モルに対して０．２〜０．６モルの上記一般式（２）で示されるスルホン酸クロリドとの反応および前記トランス−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン１モルに対して０．１〜０．５モルのジメチルアミンとの反応に付することを特徴とする下記一般式（３）

（式中、Ｒは上記と同じ基を表す）
で示される（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル−４−置換−２−ピロリジンカルボキサミドの製造方法。