JPH04217661A - ピロリジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗菌活性を有するペネム
化合物およびカルバペネム化合物の中間体およびその製
造方法に関する。さらに詳しく言えば、特開昭６０−１
９７８７号公報、特開昭６０−５８９８７号公報および
特開昭６０−１０４０８８　号公報において優れた抗菌
活性を有することが知られているペネム化合物およびカ
ルバペネム化合物の２位側鎖部分を構築する際に重要な
中間体となる、一般式（１）

【化４】 ［式中、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｒはアミノ基の保護
基を示し、Ｒ１　は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、アラルキル基もしくは置換低級アルキル基
を示し、Ｒ２　は低級アルキル基、低級アルケニル基、
アラルキル基もしくは置換低級アルキル基を示すか、ま
たはＲ１　およびＲ２　は互いに結合し一緒になってア
ルキレン鎖、または酸素原子、硫黄原子もしくは低級ア
ルキル置換の窒素原子を介するアルキレン鎖を表わして
隣接する窒素原子とともに４〜７員環の環状アミノ基を
示す。］で表わされる２−アミノカルボニル−ピロリジ
ン誘導体およびその製造方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】上記刊行物に記載されているペネム化合
物およびカルバペネム化合物を製造するための中間体と
しては、一般式（３）

【化５】 ［式中、Ｒ、Ｒ１　およびＲ２　は前記と同じ意味を有
す。］で示される化合物が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、一般式
（１）で示される本発明化合物が一般式（３）で示され
る化合物と比べ、結晶性により優れていることから、上
記ペネム化合物およびカルバペネム化合物を大量製造す
る上で非常に有用な中間体となることを見出し、本発明
を完成したものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】以下、本発明化合物およ
びその製造方法について詳述する。一般式（１）にて示
される本発明化合物において、Ｒで表わされるアミノ基
の保護基としては、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニルのような低級アルコキシカルボニル基、例えば２
−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２，２−トリク
ロロエチルオキシカルボニルのようなハロゲノ低級アル
コキシカルボニル基、例えばアリルオキシカルボニル、
２−クロロアリルオキシカルボニルのようなハロゲン原
子によって任意に置換されている低級アルケニルオキシ
カルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルのようなアラルキルオキシカルボニル基を挙げるこ
とができる。

【０００５】Ｒ１　およびＲ２　が表わす低級アルキル
基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル等の炭素数１〜４個のアルキル
基を挙げることができ、低級アルケニル基としては、例
えばプロペニル、ブテニル等の炭素数２〜４個のアルケ
ニル基を挙げることができ、アラルキル基としては、例
えばベンジル、置換ベンジル、フェネチル等のフェニル
基もしくは置換フェニル基で置換された炭素数１〜３個
のアルキル基を挙げることができ、置換低級アルキル基
としては、例えば水酸基、アミノ基、低級アルキルアミ
ノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、カル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキル
オキシカルボニル基等で置換された炭素数１〜４個のア
ルキル基を挙げることができる。

【０００６】またＲ１　およびＲ２　は互いに結合し一
緒になって表わすアルキレン鎖、または酸素原子、硫黄
原子もしくは低級アルキル置換の窒素原子を介するアル
キレン鎖を表わして隣接する窒素原子とともに形成する
４〜７員環の環状アミノ基としては、例えばアゼチジノ
基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、チオ
モルホリノ基、Ｎ−メチルモルホリノ基等を挙げること
ができる。

【０００７】一般式（１）で示される本発明化合物には
２位および４位の不斉炭素に基づく立体異性体が存在し
、これら異性体が便宜上すべて単一の式で示されている
が、もちろん本発明はこれら異性体をすべて含むもので
ある。しかしながら、ペネム化合物およびカルバペネム
化合物の中間体として好適なものとしては、［２Ｓ，４
Ｓ］配位および［２Ｒ，４Ｒ］配位の化合物を挙げるこ
とができる。

【０００８】一般式（１）

【化６】 ［式中、Ｐｈ、Ｒ、Ｒ１　およびＲ２　は前記と同じ意
味を有す。］で表わされる本発明化合物は、一般式（２
）

【化７】 ［式中、Ｘは水酸基の活性エステル基を示し、Ｒ、Ｒ１
　およびＲ２　は前記と同じ意味を有す。］で表わされ
る化合物をチオ安息香酸のアルカリ金属塩と不活性溶媒
中で加熱処理することにより得ることができる。

【０００９】不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン
などの芳香族炭化水素類、クロルベンゼン、ｏ−ジクロ
ルベンゼンなどの芳香族ハロゲン化炭化水素類、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、スルホランなどの非プロトン性極性溶媒、およびこ
れらの有機溶媒の混合溶媒を挙げることができるが、好
ましくはトルエンとジメチルホルムアミドあるいはクロ
ルベンゼンとジメチルホルムアミドの混合溶媒である。

【００１０】チオ安息香酸のアルカリ金属塩として使用
されるアルカリ金属塩としては、リチウム、ナトリウム
、カリウムを挙げることができるが、好ましくはカリウ
ムである。

【００１１】反応温度としては５０℃〜１５０℃の範囲
が可能であるが、副反応を抑制するためには６０℃〜８
０℃の範囲で実施することが好ましい。反応終了後は通
常の有機化学的手法によって成績体を取り出すことがで
きるが、本製造方法は溶媒を留去した後、結晶化精製に
て成績体を得ることができることに特徴がある。

【００１２】以上の方法で得られた一般式（１）にて示
される本発明化合物は下記の反応式に示すようにアルカ
リ金属の塩基を用いる加水分解反応または加溶媒分解反
応により、メルカプタン誘導体に変換され、その後公知
の方法により優れた抗菌活性を有するペネム化合物およ
びカルバペネム化合物に誘導される。

【化８】 ［式中、Ｐｈ、Ｒ、Ｒ１　およびＲ２　は前記と同じ意
味を有す。］

【００１３】なお、本発明の方法において使用される一
般式（２）で表わされる原料化合物は、４−ヒドロキシ
プロリンより　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ　４３（５），５１９〜５３２（１９９０）に
記載の方法に準じて製造することができる。

【００１４】

【実施例】次に、実施例および参考例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらに
よって限定されるものではない。なお、以下の実施例お
よび参考例で用いた略号の意味は次のとおりである。

【００１５】 Ｍｓ　　：　　メタンスルホニル基、 Ｍｅ　　：　　メチル基、 Ｐｈ　　：　　フェニル基。

【００１６】 実施例１−（１）

【化９】

【００１７】（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−
アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ
−２−ピロリジンカルボキシアミド（２５．３ｇ）を含
む油状の残渣（３０ｇ）にトルエン（１４５ｍｌ）、ジ
メチルホルムアミド（１４５ｍｌ）、さらにチオ安息香
酸カリウム（１４．２ｇ）を加え、７０℃で４．５　時
間撹拌した。反応液を３０℃以下まで冷却し、トルエン
（７００ｍｌ）、１０％食塩水（７００ｍｌ）を加えて
抽出、分液の後、水層をトルエン（２００ｍｌ）で再抽
出し、トルエン層を先の有機層と合わせ、１０％食塩水
（３５０ｍｌ）で５回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒留去した。得られた油状の残渣にｎ−ヘキサ
ン（５１ｍｌ）と酢酸エチル（８．５　ｍｌ）を注入し
て６０℃まで加熱し、３０分間撹拌した。３０℃まで冷
却して種晶５ｇを添加し、そのまま１時間撹拌した後、
さらに０℃まで冷却してそのまま１時間撹拌した。析出
した結晶を集め、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒
（７０：３０）で洗浄し、減圧下乾燥して、（２Ｓ，４
Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル
−４−ベンゾイルチオ−２−ピロリジンカルボキシアミ
ド（１３．６ｇ）を得た。

【００１８】 融点（ｍｐ）：９９．５〜１０１．５　℃；ＩＲ（Ｎｕ
ｊｏｌ　）：１６９０，　１６６５，　１６５０ｃｍ−
１。

【００１９】上記の方法においてチオ安息香酸カリウム
のかわりにチオ酢酸カリウムを用いて得られる（２Ｓ，
４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニ
ル−４−アセチルチオ−２−ピロリジンカルボキシアミ
ドの融点（ｍｐ）は７５〜７６℃であった。

【００２０】 実施例１−（２） （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アリルオキシ
カルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−ピロリ
ジンカルボキシアミド（４．１４ｇ）を含む油状の残渣
にトルエン（３０ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（８ｍ
ｌ）、さらにチオ安息香酸カリウム（２．８　ｇ）を加
え、７０℃で５時間撹拌した。反応液に水（２０ｍｌ）
を加えて分液後、水層をトルエン（３０ｍｌ）で再抽出
し、トルエン層を先の有機層と合わせ、水（２０ｍｌ）
で２回洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し、得られた油状
残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から結晶化
して、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アリル
オキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−ピロリジ
ンカルボキシアミド（２．１９ｇ）を得た。

【００２１】 実施例１−（３） （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アリルオキシ
カルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−ピロリ
ジンカルボキシアミド（４．０９ｇ）を含む油状の残渣
にトルエン（４０ｍｌ）、さらにチオ安息香酸カリウム
（２．４５ｇ）を加え、還流下で３時間撹拌した。反応
液にトルエン（４０ｍｌ）を加え、１０％食塩水（３０
ｍｌ）で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒留去し、得られた油状残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチ
ルの混合溶媒から結晶化して、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ
−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾ
イルチオ−２−ピロリジンカルボキシアミド（１．７７
ｇ）を得た。

【００２２】 参考例１

【化１０】

【００２３】チオ安息香酸（３０．４ｇ）をメタノール
（１６ｍｌ）に溶解し、これに氷冷下水酸化カリウム（
１１．２ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液を滴下し、
そのまま１時間撹拌した後、減圧下、メタノールを約４
０ｍｌ留去した。濃縮残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）
に溶解し、氷冷した後、ｎ−ヘキサン（１２０ｍｌ）を
滴下し、そのまま３０分撹拌した。析出した結晶を集め
、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で洗浄し、減圧
乾燥してチオ安息香酸カリウム（２３．５ｇ）を得た。

【００２４】 参考例２

【化１１】

【００２５】トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（３５．９ｇ）と水酸化ナトリウム（２３．９ｇ）を水
（３３０ｍｌ）に溶解し、これにクロル炭酸アリル（３
６．３ｇ）の塩化メチレン（２５０ｍｌ）溶液を氷冷下
で滴下し、そのまま２時間撹拌した。反応液から水層を
分離し、これを塩化メチレン（１００ｍｌ）で２回洗浄
した後、３０℃以下で濃硫酸（２５ｇ）を滴下して酸性
とした。次に、食塩（１２０ｇ）を加え酢酸エチル（２
２０ｍｌ）で２回抽出した。酢酸エチル抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒留去し、トランス−１−アリ
ルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンの
粗結晶（６２ｇ）を得た。粗結晶はトルエンでリパルプ
精製して、融点（ｍｐ）９３〜９４℃のトランス−１−
アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリ
ン（５６．１ｇ）を得た。

【００２６】 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ　）：３３００，　１７４０，　１６
７５，　１６４５ｃｍ−１。

【００２７】 参考例３

【化１２】

【００２８】トランス−１−アリルオキシカルボニル−
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（２８．６ｇ）を含む粗
結晶（３１ｇ）を塩化メチレン（４６５ｍｌ）に溶解し
、これにトリエチルアミン（６．６　ｇ）を加えた後、
還流下に塩化メチレン（９５ｍｌ）を加え、同量を留出
させて共沸脱水を行なった。同様の操作でさらに３回共
沸脱水を行なった後、−１０℃まで冷却し、メタンスル
ホニルクロリド（３７．４ｇ）を注入した。次に、トリ
エチルアミン（２５ｇ）を−５℃以下で滴下し、そのま
ま１時間撹拌した後、ジメチルアミン塩酸塩（２１．３
ｇ）を加え、さらにトリエチルアミン（４０ｇ）を−５
℃以下で滴下し、そのまま１時間撹拌した。反応液に１
０％食塩水（１２５ｍｌ）を加えて分液の後、塩化メチ
レン層を１Ｎ−塩酸水（２５０ｍｌ）、１Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液（１２５ｍｌ）、１０％食塩水（１２５
ｍｌ×２回）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒留去し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１
−アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキ
シ−２−ピロリジンカルボキシアミド（３６ｇ）を含む
油状の残渣を４２．５ｇ得た。 この残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で結晶
化して融点（ｍｐ）６４〜６６℃の結晶を得た。

【００２９】 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ　）：１６８５，　１６４５ｃｍ−１
。

【００３０】 参考例４

【化１３】

【００３１】（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−
アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−ピ
ロリジンカルボキシアミド（３．６２ｇ）をメタノール
（５．２ｍｌ　）に溶解し、氷冷下に２８％ナトリウム
メトキシド−メタノール溶液（２．０２５　ｇ）を滴下
した後、そのまま３０分撹拌した。反応液に塩化メチレ
ン（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）を加えて分液し、水層
を塩化メチレン（２０ｍｌ）で洗浄した後、２，６−ジ
−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）（２２
ｍｇ）　を加え、２Ｎ−塩酸水（５．５ｍｌ　）を氷冷
下に滴下して酸性とし、塩化メチレン（２０ｍｌ）、さ
らに塩化メチレン（１０ｍｌ）で２回抽出し、減圧下で
溶媒留去して油状の（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル
−１−アリルオキシカルボニル−４−メルカプト−２−
ピロリジンカルボキシアミド（２．４５ｇ）を得た。

【００３２】 ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７００，　１６５０ｃｍ−１；Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　　δ：１．８５（１Ｈ，ｍ），
　１．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ２．６５（１Ｈ，ｍ），　２．９２（１／３ｘ３Ｈ，Ｓ
），　２．９４（２／３ｘ３Ｈ，Ｓ），　３．００（１
／３ｘ３Ｈ，Ｓ），３．０５（２／３ｘ３Ｈ，Ｓ），　
３．２０（１Ｈ，ｍ），　３．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１
０．０Ｈｚ），　４．０２（１Ｈ，ｍ），４．５１〜４
．６７（３Ｈ，ｍ），　５．１４〜５．２９（２Ｈ，ｍ
），　５．８４（１Ｈ，ｍ）。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｒはアミノ基の保護
   基を示し、Ｒ１　は水素原子、低級アルキル基、低級ア
   ルケニル基、アラルキル基もしくは置換低級アルキル基
   を示し、Ｒ２　は低級アルキル基、低級アルケニル基、
   アラルキル基もしくは置換低級アルキル基を示すか、ま
   たはＲ１　およびＲ２　は互いに結合し一緒になってア
   ルキレン鎖、または酸素原子、硫黄原子もしくは低級ア
   ルキル置換の窒素原子を介するアルキレン鎖を表わして
   隣接する窒素原子とともに４〜７員環の環状アミノ基を
   示す。］で表わされるピロリジン誘導体。
2. 【請求項２】　　４−ヒドロキシプロリンより誘導され
   る一般式（２） 【化２】 ［式中、Ｘは水酸基の活性エステル基を示し、Ｒはアミ
   ノ基の保護基を示し、Ｒ１　は水素原子、低級アルキル
   基、低級アルケニル基、アラルキル基もしくは置換低級
   アルキル基を示し、Ｒ２　は低級アルキル基、低級アル
   ケニル基、アラルキル基もしくは置換低級アルキル基を
   示すか、またはＲ１およびＲ２　は互いに結合し一緒に
   なってアルキレン鎖、または酸素原子、硫黄原子もしく
   は低級アルキル置換の窒素原子を介するアルキレン鎖を
   表わして隣接する窒素原子とともに４〜７員環の環状ア
   ミノ基を示す。］で表わされる中間体をチオ安息香酸の
   アルカリ金属塩と加熱処理することを特徴とする一般式
   （１） 【化３】 ［式中、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｒ、Ｒ１　およびＲ
   ２　は前記と同じ意味を有す。］で表わされるピロリジ
   ン誘導体の製造方法。