JPS6019763A - アゼチジノンチオエステル類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は強力な抗菌活性を有するチェナマイシン及びそ
の類縁化合物の合成中間体として重要な化合物である一
般式 を有するアゼチジノンチオエステル類の製造法に関する
ものである。

式中　Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を示し　Ｒ
２は水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｒ３は低級
アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、ア
リール基、アラルキル基、ヘテロアリール基またはヘテ
ロアラルキル基を示し　Ｒ４は水素原子またはアミド基
の保護基を示す。

前記一般式（１）中のＲ’　、　Ｒ２，Ｒ’およびＲ４
について具体的に説明する。Ｒ１としては水素原子また
は炭素数１乃至８個のアルキル基（例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等）があげられる
。

Ｒ２としては、水素原子または常用される水酸基の保護
基があげられ、保護基としては、例えば脂肪族アシル基
（例えばホルミル、アセチル、ゾロビオニル、ｎ−ブチ
リル、イソブチジル等）、芳香族アシル基（例えばベン
ゾイル、０−ニトロベンゾイル、ｐ−ニトロペンソイル
等）、低級アルコキシカルｉ？ニル基（例えばメトキシ
カルボニル、エトキシメル♂ニル、ｎ−プトキシカルデ
ニル、イソブトキシカルボニル等）、ハロクツ低級アル
コキシカルがニル基（例えハ２゜２．２−トリクロルエ
トキシカルボニル等）、トリアルキルシリル低級アルコ
キシカルボニル基（例えば２−トリメチルシリル　エト
キシカルざニル等）、アラルキル基（例えばベンジル、
０−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル等）、アラル
キルオキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボ
ニル、０−ニトロベンジルオキシカルがニル、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルゼニル、ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルブニル等）、トリ低級アルキルシリル基（例え
ばトリメチルシリル、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリ
ル等）、低級アルコキシ基を置換分として有するか有し
ない環内に酸素原子または硫黄原子を含有する５または
６員複素環基（例えば２−テトラヒドロフラニル、２−
テトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロフラ
ン−４−イル、２−テトラヒドロチオピラニル等）、低
級アルコキシまたはアラルキルオキシ基を置換分として
有する低級アルキル基（例えばメトキシメチル、エトキ
シメチル、２−メトキシエトキシメチル、ベンジルオキ
シメチル等）、低級アルキルチオメチル基（メチルチオ
メチル、エチルチオメチル等）またはアラルキルチオメ
チル基（例えばベンジルチオメチル、Ｏ−ニトロベンジ
ルチオメチル、ｐ−ニトロベンジルチオメチル等）があ
げられる。

Ｒ５としては、炭素数１乃至８個のアルキル基（例えば
メチル、エチル、ロープロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等）
、シクロアルキル基（例エバシクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘプチル等）、ヘテロシクリル基（例えば
ピヘリジル、ピロリジニル、モルホリニル等）、アリー
ル基（例えばフェニル、ｐ−）ジル、ｐ−ニトロフェニ
ル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−／ロロフェニル等）、
アラルキル基（例えばベンジル、ｐ−ニトロベンジル、
ｐ−メトキシベンジル、ｐ−クロロベンジル等）、ヘテ
ロアリール基（例えばピリジル、チェニル、フリル、イ
ミダゾリル等）またはヘテロアラルキル基（例えばピリ
ジルメチル、チェニルメチル、フルフリル等）があげら
れる。

Ｒ４としては、水素原子、または常用されるアミド基の
保護基があげられ、保膿基としては、炭素数１乃至８個
のアルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘ
キシル、オクチル等）、アラルキル基〔例えばベンジル
、ｐ−ニトロペンジル、ｐ−メトキシベンジル、２゜４
−ジメトキシベンシル、ジフェニルメチル、ジ（ｐ−メ
トキシフェニル）メチル等〕、アリ−ＪＬ４１１．ｔは
フェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−メトキシフェニル
、２．４−ジメトキシフェニル、ｐ−ブロモフェニル等
）、アシル基（例えばアセチル、イソブチリルのような
炭素数２乃至４個を有する脂肪族アシル基若しくはベン
ゾイル、ｐ−クロロベンゾイルのような芳香族アシル基
等）、アラルキルオキシカルがニル基（例エハペンジル
オキシカルゴニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル等）、トリアルキルシリル低級アルコキシカルボニル
基Ｃ例、ｔば２−　）　ＩＪメチルシリルエトキシカル
がニル等）、またはトリ低級アルキルシリル基（例えば
トリメチルシリル、ジメチル−１ｅｒｔ−ブチルシリル
等）があげられる。

４位に結合している置換外並びに側鎖 在する。前記一般式（Ｔ）においては、これらの異性体
およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式で示さ
れているが、これによシ本発明の記載の範囲は限定され
るものではない。

本発明の製造方法においては立体化学は反応中に変化し
ないので光学活性の立体異性体を出発原料に用いれば、
前記一般式（１）で示される化合物の内の一つの光学活
性を有する立体異性体のみを得ることが可能である。

近年、ダラム陽性菌および陰性菌にわたる広範囲の病原
菌に対して優れた抗菌活性を表わす抗生物質であるチェ
ナマイシンが発見されて、その全合成法に関しても報告
されている（特開昭５３−６５８９２号：　Ｊ、　Ａｍ
、　Ｃｈｅｒｎ、　５ａｃ−、１９７８。

１００．３１３：Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｅ、、１９
８０，１０２゜６１６１：Ｊ、Ｃｈａｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅ
ｒｋｉｎ　Ｉ　、１９８１．９６４等）。本発明者等は
、抗菌作用を有する医薬の開発研究の一環としてアゼチ
ジノン化合物の合成研究を進めた結果、チェナマイシン
系化合物の合成中間体として有用な新規アゼチジノン化
合物（Ｉ）を見出し、本発明を完成するに到った。

以下、化合物（１）の製造方法について、詳しく説明す
る。

一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４は前述したものと
同意義を示す。）で表わされる化合物（１）は、一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４は前述したものと
同意義を示す。）で表わされる化合物（Ｈ）を水加反応
に付すことによシ得られる。すなわちチオエチニル化合
物（ＴＩ）を溶媒中で酸触媒、アルカリ触媒、無機金属
触媒あるいは無触媒の条件下で水と反応させるかまたは
有機酸と反応させた抜水と処理することによりチオエス
テル（ＴＯが得られる。使用される溶媒としてはへキサ
ン、ベンゼンのような炭化水素類、ジクロロメタン、ク
ロロホルムのようなハロダン化炭化水素類、ノエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類、酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル類、
アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＮｌＮ−ツメチルアセトア
ミドのようなアミド類、ツメチルスルホキシド等があげ
られるが、本反応に影響を及はさない溶媒が望ましい。

酸触媒としては、トリフルオロ酢酸、酢酸、モノクロロ
酢酸、安息香酸などの有機カルボン酸またはｐ−）ルエ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸’ｅ
−１ｆることかできる。塩基触媒としては水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の無機塩基をあげることができ
る。無機金属触媒としては酸化水銀、塩化第二水銀等の
水銀触媒、酸化銀、塩化銀等の触媒をあげることができ
る。有機酸としては、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢
酸、ジクロロ酢酸、モノクロロ酢酸、酢酸等をあげるこ
とができる。反応温度は触媒の種類にもよるが、通常−
８０乃至１００℃で行なわれる。反応時間は３０分乃至
−昼夜である。反応終了後、必要ならば反応液を中和し
たのち反応物を水にあけ、有機溶媒で抽出したのち、有
機溶媒抽出液を洗浄し、乾燥後、有機溶媒を留去するこ
とにより得ることができる。

本発明の原料化合物（ＩＩ）は次の工程式に従って製造
しうる。（工程Ａ〜工程Ｈ） 本発明の製法における原料化合物であるアゼチジノン化
合物（ＩＩ）は公開公報明細１（特開昭５７−１６３３
６２号および特開昭５５−７２５１号）記載の方法によ
って合成することができる。

のと同意義を有し、Ｒ５は低級アルキル基、アラβ−ヒ
ドロキシ−α−八へｒノカルゴン酸（２）とアリールア
ミンとから通常のアミド化縮合方法、例えばＮ　、　Ｎ
’−ジシクロヘキシルカルボジイミド法、混合酸無水物
法等によりアミド化合物ωとした後（工程Ａ）、脱ノ・
ロダン化水素剤を作用させてエポキシ化合物（イ）とす
る（工程Ｂ）。

このエポキシ化合物（至）と置換テオメチルノ・ライド
化合物を脱ハロｒン化水素剤を作用させてスルフィド化
合物Ｍとしたのち（工程Ｃ）、スルフィドの酸化剤とし
て知られる試薬を反応させてスルホン化合物（ロ）を得
（工程Ｄ）、これを塩基で処理することによってアセチ
ジノン化合物（■）とする（工程Ｅ）。このアゼチジノ
ンを得る反応は立体特異性を有することが特徴である。

すなわちエポキシ化合物（至）に含まれる２位と３位の
２つの不斉炭素原子が光学活性であるよう１１− 活性であるアゼチジノン化合物（■）が得られる。

すなわち、２Ｂ、３Ｂ配位のエポキシ体（ロ）を用いる
と、アゼチジノン生成物（■）のアゼチジノン環３位と
４位の側鎖がトランス配位のもののみが得られる。この
アゼチジノン化合物（■）の１位アリール基を硝酸第二
セリウムアンモニウムあるいはオゾン等によって除去し
たのち（工程Ｆ）、チオアセチレンのグリニヤール化合
物を反応させて４−チオエチニル化合物■とする（工程
Ｇ）。このアゼチジノンの４位にチオエチニル基を導入
する反応はアゼチジノン環３位と４位の側鎖はトランス
配位のみが選択的に得られる。このチオエチニル化合物
■はヒドロキシル基および１位のＮＨ基が未置換である
が、目的とするチオエチニル化合物（Ｉｎがヒドロキシ
ル基および／または１位のＮＨ基が置換されている場合
には、最後に通常の置換反応を行って）し ヒドロキシルおよび／またはＮ−置換チオニ＝１２＝ チニル化合物（Ｉｔ）とする（工程Ｈ）。

本発明の製法によって得られる前記一般式（１）を有す
るアセチジノン化合物は、前述したようにチェナマイシ
ン及びその類縁化合物製造における重要な中間体化合物
であるが、例えば以下に示す反応経路に従って、強力な
抗菌作用を有するカルバペネム誘導体（ＸＶＩＩを合成
することができる。

上記式中、Ｒ６はアミン低級アルキル基、アミジノ低級
アルキル基、環内に酸素原子、硫黄原子、窒素原子若し
くはカルブニル基を介していてもよい４員環乃至８員環
を形成する環状脂肪族アミン残基〔上記の置換基におけ
る窒素原子はそれぞれ低級アルキル基、低級脂肪族アシ
ル同一または異なって水素原子または低級アルキル基を
示す。）で置換されていてもよい。〕またはヘテロアリ
ール基を示し　Ｒ９は前述したＲ２と同意義を有する水
酸基の保護基を示し、Ｒ１０は前述したＲ６と同意義を
有してその窒素原子が保護されている基を示し、Ｒはカ
ルぎキシ基の保護基を示し、Ｒは低級アルコキシ基また
はジ低級アルキルアミノ基を示し、Ａｒはアリール基を
示し、Ｘはハロダン原子を示す。

上記式中、好適な置換基として、以下に示すものをあげ
ることができる。

Ｒ６としては、例えば−〇）（２ＣＨ２ＮＨ２，−ＣＨ
２ＣＩ（２ＮＨ−ＣＨ−ＮＩ（。

などがあげられ、 などがあげられ、 Ｒ１０における窒素原子の保護基としては例えば−ｃｏ
ｏｃｕ２ＱＮｏ　、−ｃｏｏｃａ２−ｃＨ＝ｃＨ２゜−
ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ　ｔ　（ＣＨ３）　３　などがあ
げられ、Ｒ１１としては例えば−ＣＨ２ＱＮＯ２，−Ｃ
Ｈ２−Ｃ試Ｈ２゜−ｃＩ（２ＣＨ２Ｓｔ（ＣＨ３）３　
すど７５１６けられ、Ｒ１２としては例えばメトキシ、
エトキシ、ジメチルアミノなどがあげられ、 Ａｒとしては例えばフェニル、ｐ−トリル、ｐ−ニトロ
フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−以下、上記の工
程式に従って説明すると、アゼチジノン化合物（Ｉａ）
とメルカプト化合物によるチオエステル交換反応によシ
化合物（至）とした後（工程Ａ　）　、これにシュウ酸
モジエステルノ１２イドを反応させてオキザロ誘導体α
■）となしく工程Ｂ）、得られた化合物α■）に亜すン
酸トリアルキルエステル若しくはトリノアルギルアミド
を作用させてホスファイトイリド（■）を得る（工程Ｃ
）。また、化合物（Ｔａ）をオキザロ誘導体となしく工
程Ａ′）、これをホスファイトイリド化合物（ＸＶ）と
して後（工程Ｂ′）、チオエステル交換反応によって化
合物（Ｘｌｎ）を得ることもできる（工程Ｃ／）。

このようにして得られたホスファイトイリド化合物（Ｘ
ＩＴＩ）を加熱閉環反応に付して、カルバペネム化合物
（ＸＶＩ）を得（工程Ｄ）、これを常法に従って水酸基
の保護基Ｒ９および置換基Ｒ１０における窒素原子の保
護基を除去して（工程Ｅ）、目的の抗菌作用を有するカ
ルバペネム誘導体（蜀を得ることができる。

以下、実施例ならびに参考例をあげて本発明をさらに詳
細に説明する。

実施例　１ ジメチルシリルオキシ〕エチル−４−フェニルチオカル
がニルメチル−アゼチジン−２−オン（３Ｓ、４８）−
３−［１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］
エチル−４−フェニルチオエチニル−アゼチジン−２−
オン（３，２８ｆｉ’）の無水ジクロロメタン（７ｓ、
ｏｉ）溶液に、窒素雰囲気中にて水冷攪拌下、トリフル
オロ酢酸（３，５−）を加え、水冷下で３０分間と更に
室温で１．５時間攪拌する。ついで、反応液を重曹（１
，１４ｉ）、水（７５ｍｇ）及び酢酸エチル（３０〇−
）からなる混液に江別する。混合溶液を食塩で飽和させ
たのち分液して有機層を分は取り、水層は酢酸エチルに
て２回抽出操作を行なう。

得られた有機層と酢酸エチル層を合わせて炭酸水素す）
　ＩＪウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧で留去したのち得られる残渣
をシリカケ９ルカラムクロマトグラフイー（シクロヘキ
サン−酢９エチル／３：１）にて精製して、目的とする
チオエステル化合物（３，０９７）を無定形固化物とし
て得た。（収率８９８チ） ＩＲスペクト＃　（ＣＨＣｔ、）　：　１７６５　ｃＩ
ｒＬ−’ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）δｌ）Ｐｍ　
：　０．０７（６Ｈ。

ｓ）、０．８７（９Ｈ，ａ）、１．２０（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６）。

２．７−３．３（３Ｈ，ｍ）、３．８−４．４（２Ｈ，
ｍ）。

６．１２（ＩＨ，ｂａ）、７．３８（５Ｈ，ｓ）。

実施例　２ （３ｓ、４ｓ）−ａ−［１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル
シー４−フェニルチオエチニル−アゼテノン−２−オン
（７１８Ｉｎ９）の無水ジクロロメタン（８耐）溶液に
、窒素雰囲気中にて水冷攪拌下、トリフルオロ酸Ｒ（ｘ
、１ｍ）’ｃ加え、水冷下で３０分間と更に室温で１．
５時間攪拌する。ついで、反応液を重曹（２，４４４！
−）、水（１５：ｎｌり及び酢酸エチル（３０ｙｄ）か
らなる混液に江別する。

混合溶液を食塩で飽和させたのち分液して有機層を分は
取り、水層は酢酸エチルにて２回抽出操作を行なう。得
られた有機層と酢酸エチル層を合わせて炭酸水素す）　
ＩＪウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を減圧で留去したのち得られる残液を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン
−酢酸エテル／１：３）にて精製して、目的とするチオ
エステル化合物（２８１ｍ９）ｋ得た。

酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶。融点１２１．５
〜１２３．５℃。（収率３６，５係）ＩＲスペクトル（
ＫＢｒ）：　１７３０ｃｍ’ＮＭＲスペクトル（ａｃｅ
ｔｏｎｓ−ｄ６）δｐｐｍ　：　１．２３（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝６）１２．’７７（ＬＨ，ｓ）、２．８−３．３（
３Ｈ，ｍ）、３．８−４．２（２Ｈ，ｍ）、７゜２５（
ＩＨ。

ｂａ）、７．５０（５Ｈ，ｓ） 実施例　３ −２−オン （３Ｓ、４Ｓ）−３−（１−（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルざニルオキシ〕エチルー４−フェニルチオ
エチニルーアゼチノン−２−オン（４４８ｍｇ）の無水
ジクロロメタン（５−）溶液に窒素雰囲気中にて水冷攪
拌下、トリフルオロ酢酸（０，４ｄ）を加え、水冷下で
３０分間と更に室温で１．５時間攪拌する。ついで、反
応液を重曹（１，Ｏ？）、水（１０−）及び酢酸エチル
（２０−）からなる混液に江別する。混合溶液を食塩で
飽和させたのち分液して有機層を分は取シ、水鳩は酢酸
エチルにて２回抽出操作を行なう。

得られた有機層と酢酸エチル層を合わせて炭酸水素す）
　ＩＪウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧で留去したのち得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサ
ン−酢酸エチル／１：１）にて精製して、目的とするチ
オエステル化合物（９５，０Ｉ＋９）を粘調性油状物と
して得た。（収率６３．０チ） ＩＲスペクトル（ＣＨＣＬ３）　：　１７７０　ｆｆ１
−’ＮＩＩＪＲスペクトル（ＣＤＣ４３）δｌ）Ｉｌｍ
　：　１．４３　（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６）、２．９−３．３（３Ｈ，ｍ）、３．８−
４．２（ＩＨ，ｍ）、４．７−５．４（ＩＨ，ｍ）、５
．１３（２Ｈ。

ｇ）　、６．４０（ＩＨ，ｂｇ）　、７．３３（５Ｈ，
ｓ）。

７．７５（４Ｈ，Ａ２Ｂ２ｑ　、Δδ＝４４　Ｈｚ　、
　Ｊ＝９　）。

参考例　１ ２Ｓ−フロム−３Ｒ−ヒドロキシーｎ−酪酸（４，６１
ｇ−）とｐ−アニシジン（３，１０％）のテトラヒドロ
フラン（３０ｄ）溶液に水冷下、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへ
キシルカルがジイミド（５，２？）を加え、混合物を１
時間攪拌する。沈澱物を炉去し、沈澱物をクロロホルム
でよく洗浄後、ろ液にクロロホルムを加えて、溶液を重
硫酸カリ水溶液、重曹水で洗浄する。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、結晶性残留物をベンゼン
から再結晶して目的物（３，５Ｐ）ｔ−得る。

母液を濃縮して得た残留物をシリカゲル・カラムクロマ
ト（クロロホルム−酢酸エチル／４：１）に付して、結
晶性目的物（３，０！ｉ’）を得た。

全収量６．５？。ベンゼンから再結晶。融点１１１〜１
１３℃。

ＩＲスペクトル（ｎｕｊｏｔ）　：　３３７０　、３２
５０　。

１６５５　、１５３５　、１５１０　ｃｒｒＬ。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ、）δｌ）Ｉｌｍ　：　１
．３５（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６）、３．２５（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝６．重水
で消失）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．１７（ＩＨ，ｍ
：重水によりｄ、ｑ、Ｊ＝２．５．６）、４．３９（Ｉ
Ｈ。

ａ、Ｊ＝２．５）、７．１２（４Ｈ，Ａ２Ｂ２ｑ、Δδ
＝３７Ｈｚ。

Ｊ−９）、８４５（ＩＨ１ｂｒ８）。

参考例　２ Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２８−ブロム−３Ｒ−
ヒドロキシ−ｎ−ブチルアミド（８５０ｍｇ）のジクロ
ルメタン（１０ｍ／）溶液にベンジルトリエチルアンモ
ニウムヨーダイ）”（５０Ｔｎｇ）ついで５０チカ性ソ
ーダ水溶液（２ｍ１）を加え、室温で３０分攪拌する。

有機溶媒層を分離し、重硫酸カリ水溶液、水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると、結
晶性目的物（０，６３ｉ）が得られた。融点７５℃。

ＩＲスペクトル（ｎｕｊｏｔ）二３２５０，１６６５ｃ
Ｉｎ−’ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ３）δｐｐｍ　：
　１．３７（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝５．５）、３．１５−３．６（２Ｈ，ｍ）、３
．７９（３Ｈ，８）、７．１１（４Ｈ，Ａ２Ｂ２ｑ、Δ
’　＝　３７Ｈｚ　。

Ｊ＝９）、７．８１（ＩＨ，ｂｒｓ）。

参考例　３ ブチルアミド Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２Ｒ，３Ｒ−エポキシ
−ｎ−ブチルアミド（９，３？）とフェニルチオメチル
クロリド（ｒｌ、３Ｐ）の混合物に水冷下、ヘンシルト
リエチルアンモニウムヨーダイト（０，５ＬｉＩ−）、
５０チカ性ソーダ水溶液（１０−）を加え、つぎに室温
で１．５時間攪拌する。クロロホルム、重硫酸カリ水溶
液を加え、クロロホルム層を分離、水洗、無水硫酸ヤグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残留物をシリカゲ
ル・カラムクロマト（クロロホルム−酢酸エチル／２０
：１および１０：１）に付して、シロップ状の目的物（
１３，５ＦＩ−）を得た。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｔ３溶液）：　１６７０゜１５
１０　、１２４５　ｃｍ　。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＬ３）δＩ）ｐｍ　：　１．
１６（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝５．５）、２．８−３．１５（２Ｈ，ｍ）、３
．８３（３Ｈ、ｔＩ）　＋　５．２４　（２Ｈ、ＡＢｑ
　、Δδ＝４８Ｈｚ。

Ｊ＝１４）、６．８−７．５（９８，ｍ）。

参考例　４ Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（フェニルチオメ
チル）　−２Ｒ，３Ｒ−エポキシ−ｎ−プチルアミド（
１，３４ｆＩ）のジクロルメタン（１〇−）溶液に氷冷
下、ｍ−クロル過安息香酸（純度８５　％　）　（１，
７５？）のジクロルメタン（３０＋＋＋ｔ）溶液を加え
、室温で１６時間放置する。沈澱物を枦去し、炉液を重
曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで載録後、濃縮す
る。残留物をシリカゲル・カラムクロマト（クロロホル
ム−酢酸エチル／９　：　１　）に付して、結晶性の目
的物（１１８グ）を得た。

ベンゼンから再結晶。融点１５８〜１５９℃。

ＩＲスペクトル（ｎｕｊｏｔ）：　１７００，１５１０
゜１１５０ｃ７ｒＬ　Ｏ ＮＭ１１スペクトル（ＣＤＣ２５）δｐｐｍ　：　１．
１９　（３Ｈ。

ｄ　、　Ｊ＝５．５　）　、　２．８−３．２（２Ｈ、
ｍ）　、　３．８１（３Ｈ，ｓ）、５．０９（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ、Δδ＝３５Ｈｚ。

Ｊ＝１３．５　）　、　７．０９　（４Ｈ、Ａ２Ｂ２ｑ
　、Δδ＝２２Ｈｚ。

Ｊ−９）、７．４−８．０（５Ｈ，ｍ）。

参考例　５ スルホニル）アゼチジン−２−オン Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（フェニルスルホ
ニルメチル）−２Ｒ，３Ｒ−エポキシ−ｎ−ブチルアミ
ド（０，５０ｉｉＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｇ
）−リン酸へキサメチルトリアミド（以下ＨＭＰＴと略
す）（１，５ｍｅ）溶液に窒素ガス雰囲気下、エタノー
ル−ドライアイス浴冷却下、１．６Ｍｎ−ブチルリチウ
ム−ヘキサン溶液（ｔｓ２ｉ）を加え、３０分間攪拌す
る。反応液に重硫酸カリ水溶液、酢酸エチルを加え、酢
酸エチル層を分離し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去する。残留物をシリカゲル・カラム
クロマト（クロロホルム−酢酸エチル／３　：　１　）
に付して、結晶性の目的物（ｏ、４１ｙ）を得た。エタ
ノールから再結晶。

融点１８６〜１８７℃。

ＩＲスペクトル（Ｎｕｊｏｌ）　：　３５４０　、１７
８０　。

１５１０．１２５０，１１５０ｃＩｒＬ　。

ＮＭＲスペクトル（ｎＭｓｏ−Ｃ６）δｐｐｍ　：　０
．８６　（３Ｈ。

ｄ、Ｊ品６．５）、３．４５（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝２．
３）。

３．７６（３）ｔ、＠）、４．０（ＩＨ，ｍ、重水でｄ
、ｑ。

Ｊ＝３．６．ｓ）、５．１ｏ（４ｕ、ｄ、Ｊ＝５．重水
で消失）、５．７７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２）、７．０８（
４Ｈ。

Ａ２Ｂ２Ｑ　ｌΔδ＝２８Ｈｚ　、　Ｊ＝９　）　、　
７゜５−８．０（５Ｈ。

ｍ）。

参考例　６ （３８，４Ｂ）−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−１−（
４−メトキシフェニル）−４−（フェニルスルホニル）
アゼチジン−２−オン（３００■）のＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（３ｍ）溶液にイミダゾール（４１４１ｎ
１ｉ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（４
５０１ｎｇ）を加える。反応液を室温で一昼夜攪拌抜、
反応液を酢酸エチルで希釈し、水で充分に洗浄し、無水
硫酸す）　ＩＪウムで乾燥する。溶媒を減圧留去したの
ち、残留物をシリカグル・カラムクロマト（シクロヘキ
サン−酢酸エチル／４：１）に付して、シロップ状の目
的物３９５■を得た。

（収率：１００チ） ＩＲスペクトル（ＣＨＣＬ、）　：　１７７０　ａｔ−
’ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｚ、）δｐｐｍ　：　０．
１２　（６Ｈ。

ｓ　）　、　０．８２　（９Ｈ−０，１，２８（３１１
、ｄ　、　Ｊ＝６）。

３．４８（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２）、３．８７（３Ｈ，ｓ）
。

４．３８（ＩＨ，ｄｑ、Ｊ＝２．６）、５．３３（ＩＨ
，ｄ。

Ｊ＝２　）　、　７．０５　（４Ｈ、Ａ２ｎ２ｑ　、Δ
δ＝２８Ｈｚ、Ｊ＝９）、７．３−７．９（５Ｈ，ｍ） 参考例　フ ルホニル）アゼチジン−２−オン ３ｌ− （３８，４Ｒ）−［ＩＲ−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル］−１−（４−メトキシフェニル）−４
Ｒ−（フェニルスルホニル）アゼチジン−２−オン（４
９ｍ９）のアセトニトリル（１，８ｆｎｔ）溶液に水冷
攪拌下硝酸セリウムωアンモニウム（２５９■）の水溶
液（１０，５ゴ）（ｉｌ−ゆつくｐと滴下し、滴下終了
後、更に水冷にて２時間攪拌する。反応終了後、反応液
を減圧濃縮したのち残留水溶液を食塩で飽和し、酢酸エ
チルで抽出する。次いで酢酸エチル抽出液を１０％亜硫
酸ナトリウム水溶液で水層が無色になるまで洗浄し、更
に飽和重曹水ならびに飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸
す）　ＩＪウムで乾燥後、溶媒を留去する。残留物をプ
リパラテイブシリカダルクロマト（シクロヘキサン−酢
酸エチル／３：１）に伺して、結晶状の目的物１７．５
■を得た。（収率４６．１％）ｎ−ヘキサン−エタノー
ルから再結晶。融点１６４〜１６８℃。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）　：　１７８０　ＣｒｒＬ−
’ＮＭＳ　スペクトル（ｃＤｃｚ３）δｐｐｍ　：　０
．１０（３Ｈ。

ｓ）　、０．１３（３Ｔ（、ｓ）　、０．９２（９Ｈ，
ｓ）　、１．１８−３２＝ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６）、３．４７（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２）
。

４．３０（ＩＨ，ｄｑ　、Ｊ＝２．６）、４．８０（Ｈ
（、ｄ。

Ｊ＝２　）　、　６．６２（１，Ｈ，ｂｓ　）　、　７
．６−８．１　（５Ｈ，ｍ）参考例　８ −２−オン ３８．４Ｒ−［３−（ＩＲ）−ヒドロキシエチル〕−１
−（４−メ）キシフェニル）−４−（フェニルスルホニ
ル）アゼチジン−２−オン（１，８０％）のア七トニ）
　ＩＪル（５０ｍｌ）溶液に室温攪拌下硝酸セリウム動
アンモニウム（８，１９７）の水溶液（９０ｔｎｌ）を
ゆっくりと滴下し、滴下終了後、更に室温にて２時間攪
拌する。反応終了後、反応液を減圧濃縮したのち残留水
溶液を食塩で飽和し、酢酸エチルで抽出する。次いで酢
酸エチル抽出液を１０％亜硫酸す）　ＩＪウム水溶液で
水層が無色になるまで洗浄し、更に飽和重曹水ならびに
飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥
後、溶媒を留去する。残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ルにて再結晶して、結晶性の目的物（８９０ｍｇ）を得
た。融点１４１〜１４３℃。（収率７０．１％） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）　：　１７７５　ｃｍ−’Ｎ
ＭＲスペクトル（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ４）δｐｐｍ　：
　１．１３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６）、２．７０（ＩＨ，ｓ
）、３．４５（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２）、４．４−３．９（
２Ｈ，ｍ）、４．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２）、７．６−
８．１（５Ｈ１ｍ）。

参考例　９ マグネシウム（２，７２ｇ−）の無水テトラヒドロフラ
ン溶液（１５０ｍ）中にゆつくシと水冷下エチルブロマ
イド（８，３７ｍ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１
０ｙｄ）を滴下し、更に室温にて２時間攪拌してエチル
マグネシウムブロマイド溶液を調整する。この溶液を一
３０℃に冷却し、フェニルチオアセチレン（１８，５５
’）ヲユっくすと加え、滴下終了後、室温にて２．５時
間攪拌する。再び反応溶液を一６０℃に冷却したのち、
（３８，４Ｒ）　−３−（（ＩＲ）−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル−４−ベンゼンスルホニルーアゼ
チノン−２−オン（８，２８ｉ）を加工、−２０１：ま
で徐々に温度を上昇したのち、水冷下４０分間及び室温
にて一晩攪拌する。反応終了後、水冷まで下げ、塩化ア
ンモニウム（１ｚ、ｏｙ）、水（１５０ｒｎｔ）及び酢
酸エチル（３７０ｍｊ＋）からなる混液に注加する。混
合溶液を食塩で飽和させたのち分液して有機層を分は取
９、水層は酢酸エチルにて２回抽出操作を行なう。得ら
れた有機層と酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄
し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥する。溶媒を減圧で留去
したのち得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ベンゼン及びベンゼン−酢酸エチル／１：１）
にて精製して、チオアセチレン化合物（７，５０７）を
無定形固化物として得た。（収率９２．６係） ＩＲスペクトル（ＣＨＣｔＳ）　：　１７７０　ｃｍ−
’ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　：　０．
１０（６Ｈ。

ａ）、０．９０（９Ｈ，ｓ）、１．２７（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６）。

３．３５（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝ｚ）、４．２７（ＩＨ，ａｑ
、Ｊ＝２．６）、４．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２）、６．
０７（ＩＨ，ｂＢ）、７．１−７．５（５Ｈ，ｍ）参考
例　１０ マグネシウム（１４３ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン
溶液（１０ｍＡ）中にゆっくりと水冷下エチルブロマイ
ド（０，４４ｍ／）の無水テトラヒドロフラン（２−）
を滴下１−１更に室温にて２時間攪拌してエチルマグネ
シウムブロマイド溶液を調整する。この溶液を一３０℃
に冷却し、フェニルチオアセチレン（０，８５ｍ／）の
ｎ−へキサン（０，８４ｍＡ）溶液をゆっくシと加え、
滴下終了後、室温にて１時間攪拌する。再び反応溶液を
一３０℃に冷却し、ｔ−ブチルマグネシウムクロライド
溶液（２，１モル／！溶液、５．６ｍ／）を加え室温に
て３０分間攪拌したのち、反応液を一３０℃に冷却する
。（３８，４，Ｒ）−３−（ヒドロキシエチル）−４−
ベンゼンスルホニルーアゼチノン−２−オン（１，０５
’）を加えたのち、徐々に温度を上昇したのち室温で２
時間攪拌する。反応終了後、水冷まで下げ、塩化アンモ
ニウム（１，６７ｉ）、水（２０ｙｄ）及び酢酸エチル
（５０ｍｌ）からなる混液に注加する。混合溶ｇを食塩
で飽和させたのち分液して有機層を分は取り、水層は酢
酸エチルにて２回抽出操作を行なう。得られた有機層と
酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸す）
　ＩＪウムで乾燥する。溶媒を減圧で留去したのち得ら
れる残渣をシリカダルカラムクロマトグラフィー（シク
ロヘキサン−酢酸エチル／１：１及びシクロヘキサン−
酢酸エチル／１：２）にて精製して、チオアセチレン化
合物（８０７ｍｇ）’を油状物として得た。

（収率８３３％） ＩＲスペクトル（ＣＨＣＡ、）　：　１７６５　ｃｒｎ
　”ＮＭＲス被クトり（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ　：　１
．２８（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝７）、２．４０（ＩＨ，ｂｓ）、３．３−３．
５（Ｉ　Ｈ２ｍ　）　、４．０−４．５　（Ｌ　Ｈ＋　
ｍ　）　、４−５３　（Ｉ　Ｈ。

ｄ、Ｊ＝２．５）、６．３０（ＩＨ，ｂｅ）、７．１−
７．６（５Ｈ，ｍ） 参考例　１１ （３ｓ、４ｓ）−３−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル
）−４−フェニルチオエチニル−アゼチジン−２−オン
（２４５〜）の無水テトラヒドロフラン（１０Ｗｄ！、
）溶液に室温攪拌下、ピリジン（０，１７ｍ）’ｒ加え
、次いでｐ−ニトロペンジルオギシ力ルポニルクロライ
ド（６６１１ψ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＡ
）溶液を１．５時間かけてゆっくりと滴下する。滴下終
了後更に室温で１時間攪拌する。反応終了後、反応液を
酢酸エチルで希釈したのち、硫酸水素カリウム水溶液及
び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を減圧にて留去したのち、得られる残渣を減圧にて留
去したのち得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル／２：１）Ｖ′
Ｃて精製して、ｐ−ニトロペンノルオキシカルビニル化
合物（４２２η）を油状物（放置後、固化）として得た
。融点８０〜８１℃（ｎ−ヘキサ／−酢酸エチルより再
結晶）（収率６９．１％） ＩＲスペクトル（ＣＨＣＬ３）　：　１７７０　ａｍ−
’ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　：　１．
４７（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６）、３．５３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．６）。

４．５２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２）、４．９−５．２（ＩＨ
，ｒｎ）。

５．２０（２Ｈ，ｓ）、６．６０（ＩＨ，ｂｓ）、７．
３０（５Ｈ、ｓ　）　、７．８０　（４Ｈ、Ａ２Ｂ　２
ｑ、Δδ＝４２　Ｈｚ　ｒＪ＝９） 参考例　１２ −２−オン （３８，４Ｂ）−３−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル
）−４−フェニルチオカルがニルメチル−アゼチジン−
２−オン（２６５ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１
０ｍｊ）溶液に水冷攪拌下、ピリジン（０，０８Ｗｔ）
を加え、次いでｐ−ニトロベンジルオキシカルがニルク
ロライド（３２２ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（３
−）溶液をゆっくりと滴下し、滴下終了後更に水冷下３
時間攪拌する。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈
したのち、１０％塩酸水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸
す）　ＩＪウムで乾燥する。溶媒を減圧にて留去したの
ち得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シクロヘキサン−酢酸エチル／１：１）にて精製して
、ｐ−ニトロベンジルオキシカルがニル化合物（２７６
■）ヲ油状物として得た。（収率６２．２％）　ここで
得られた化合物の赤外吸収スペクトル及び核磁気共鳴ス
ペクトルは実施例３で得られたサンプルと全く一致した
。

特許出願人　三共株式会社 代理人　弁理士樫　出庄治 手続補正書（自発） 昭和５９年８月１６日 特許庁長官　志　賀　学　殿 ２、発明の名称 アゼチジノンチオエステル類の製造法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　河村喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 ６、補正の対象　明細書の発明の詳細な説明の欄７、補
正の内容　別紙の通り １、　明細書第１９頁９乃至１０行目の［水酸基の保護
基Ｒ９および置換基Ｒ１０における窒素原子の保護基を
除去して（工程Ｅ）、」を「水酸基の保護基Ｒ９、置換
基Ｒ１０における窒素原子の保護基およびカルブキシル
基の保護基Ｒ１１を除去して（工程Ｅ）、」と訂正する
。

以　上 ２− ４６４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示し　Ｒ
   ２は水素原子または水酸基の保護基を示し　Ｒ３は低級
   アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、ア
   リール基、アラルキル基、ヘテロアリール基またはヘテ
   ロアラルキル基を示し、Ｒ４は水素原子またはアミド基
   の保護基を示す。） を有する化合物を水加反応に付すことを特徴とする （式中、ｎｌ　、　Ｒ２、Ｒ５およびＲ４は前述したも
   のと同意義を示す。） を有する化合物の製造法。