JP2004505968A - カルバペネム系抗生物質の中間体及びその調製方法 - Google Patents
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Abstract
一般式（Ｉ）で表されるアゼチジノン化合物が提供される：式で、Ｒは、水素原子或いはヒドロキシの保護基であり、Ｒ１とＲ２は、それぞれＣ１−Ｃ１５のアルキル基、ベンジル基、或いは置換され得る５−６環の化合物であり、Ｒ３は、低級のアルキル基或いは低級のアルキルエステル基であり、Ｒ４は、アリール、或いはハロゲン原子、 Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ或いはニトロ基に置換されたアリールであり、 １’β−メチルカルバペネム系抗生物質の中間体として有用である。
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、β−メチルカルバペネム系抗生物質の中間体として有用な次の一般式（Ｉ）で表される、新規のアゼチジノン化合物とその調製方法に関するものである。
【化７】
式中で、Ｒは、水素原子或いはヒドロキシ基の保護基であり、Ｒ１とＲ２は、独立にＣ１−Ｃ１５のアルキル基、ベンジル基、或いは閉環して５員又は６員の環状炭化水素又は１つの酸素及び硫黄の内の少なくとも１つを含む複素環化合物を形成する基を表し、Ｒ３は、低級アルキル基或いは低級アルキルエステル基であり、Ｒ４は、ベンゼン、或いはハロゲン原子、低級アルコキシ或いはニトロ基で置換されたベンゼン環であり、また、１’位置のメチル基は、Ｒ−配置をなしており、以降の全ての一般式の中ではβ−メチルと表される。
【０００２】
また、本発明は、一般式（ＩＩ）の４−アセトキシ−アゼチジノン化合物と一般式（ＩＩＩ）のα−ハロプロピオンアミド化合物との反応により、一般式（Ｉ）の新規のアゼチジノン化合物を調製する方法に関するものである。
【化８】
上記の式で、 Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先の定義と同じであり、また、Ｘはハロゲン原子である。
【０００３】
また、本発明は、新たな立体選択性添加剤である一般式（ＩＩＩ）のα−ハロプロピオンアミド化合物に関するものである。
一般式（ＩＩＩ）の化合物を用いて、優れた立体選択性を有する一般式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【０００４】
また、本発明は、一般式（ＶＩＩＩ）の単環化合物と一般式（ＩＸ）の２−ハロプロピオン酸或いはその活性錯体との反応により生じる、新たな一般式（ＩＩＩ）のα−ハロプロピオンアミド化合物に関するものである。
【化９】
上記の式で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、先の定義と同じである。
【０００５】
また、本発明は、一般式（Ｖ）で表されるβ−メチルカルバペネムエステル化合物の新たな調製方法に関するものである。
より詳しくいえば、一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物と一般式（Ｘ）のハロアセテート化合物との反応により生成する一般式（ＸＩ）のＮ−置換アゼチジノン化合物をｉｎ ｓｉｔｕで環化及びエステル化させて得られる。
【化１０】
上記の式で、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、先の定義と同じである、Ｒ５は、通常の方法により容易に除去できるカルボキシル基の保護基であり、また低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ニトロベンジル基、低級アルコキキシ−ベンジル基、或いはベンズヒドリル基を示し、ＯＡは、−Ｓ−Ｒ６（Ｒ６は、抗生物質活性を有する対応複素環式化合物）により容易に置換され得るエステル化されたヒドロキシ基であり、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２（Ｒ７は、アリール或いは低級のアルキル）、置換或いは未置換の低級アルキルスルホニル基（例：メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基）、アリールオキシカルボニル基（例として、ベンジルオキシカルボニル基）を含み、その中でも、ジアリルホスホリルオキシ基、ジ−低級アルキルホスホリルオキシ基、置換された或いは未置換の低級のアルキルスルホニル基、置換された或いは未置換のアリールスルホニル基から選ばれたエステル化されたヒドロキシ基が望ましい。
【０００６】
また、本発明は、一般式（ＩＶ）で表される１’β−メチルアゼチジノン化合物の新たな調製方法に関するものである。
より詳しくいえば、一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物を加水分解して得られる。
【化１１】
上記の式で、Ｒは、先の定義と同じである
【０００７】
（背景技術）
次の一般式（ＸＩＩ）で表されるβ−メチルカルバペネム系抗生物質は、緑膿菌を含むグラム陰性菌とグラム陽性菌、ペニシリン系或いはセファロスポリン系抗生物質の耐性菌に対する広域スペクトルの抗生物質活性を有する抗生物質である。
体表的なβ−メチルカルバペネム系抗生物質には、メロペネム（ヨ−ロッパ公開特許第１２６５８７号）とビアペネム（日本国・特開平１−２５７７９）が含まれ、また、他にも多数のカルバペネム系抗生物質が開発中である。
【０００８】
現在知られているβ−メチルカルバペネム系抗生物質を調製するための合成方法には、次の２つの工程がある。
【化１２】
上記の式で、Ｒ及びＲ５は、先に定義したものと同じであり、またＲ６は、抗生物質活性を有する複素環式化合物である。
【０００９】
第一の工程は、（１）一般式（ＩＩ）で表される４−アセトキシ−アゼチジノン化合物を出発物質として、各種の立体選択性添加剤の存在下で、一般式（ＩＶ）で表されるβ−メチルアゼチジノン化合物を調製する段階と、また、（２）上記の一般式（ＩＶ）の化合物から、５−６段階の反応を介してカルバペネム 抗生物質の最終中間体である一般式（Ｖ）の化合物を調製し、つづいて、一般式（ＸＩＩ）のβ−メチルカルバペネム系抗生物質を調製する段階を有する。
一般式（ＩＶ）の化合物から、カルバペネムの最終中間体である一般式（Ｖ）の化合物を調製する方法は、日本国・特開昭６３−１８８６６２に既に詳細に開示されているので、本発明ではその方法について細かく説明しない。
【００１０】
アルドール型の上記反応において、１’β−メチル基を導入する際に、優れた立体選択性があることが知られているが、用いられる試薬（三重項のスズ、塩化チタン、三重項のジブチルボロン）は取り扱いが難しく高価であるので、β―メチルカルバペネム系抗生物質の大量生産は困難であった。
これと類似な方法は、多数の文献に開示されている（日本公開特許第８７−２５２７８６ 号） ： Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ． ｖｏｌ． １０８， ｐｐ． ４６７５−４６７６， １９８６： 同 ｖｏｌ． １０８， ｐｐ． ４６７３−４６７５， １９８６： Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ｐｐ． ３７４， １９８９， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ｐｐ． ９６５７， １９９５： 同 ｖｏｌ． ２７， ｐｐ． ５６８７， １９８６）。
【００１１】
上記の方法は、一般式（ＩＶ）の化合物から５−６段階を通じてカルバペネム系抗生物質の最終中間体である一般式（Ｖ）の化合物を合成するための方法であり、各段階ごとの収率は良好であるが、全体の調製工程に長時間を要する。
【００１２】
日本の田辺社により開発された第二の工程は、第一の工程の持つ欠点の改良を目的としている。第二の工程は（１）一般式（ＩＩ）で表される４−アセトキシ−アゼチジノン化合物を出発物質として、亜鉛又はマグネシウムの扱いを容易にするための一般式（ＶＩ）の立体選択添加剤の存在下で、Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ反応により次の一般式（ＶＩＩ）で表される１’β−メチル中間体を調製する段階と、（２） 上記の一般式（ＶＩＩ）の化合物を加水分解して、第一の工程の一般式（ＩＶ）の化合物を調製し、あるいは一般式（ＶＩＩ）の化合物からＮ−アルキル化反応、環化及びエステル化を行い、一般式（Ｖ）の化合物を調製し（韓国特許登録第１０−２３１２２３号）、つづいて、一般式（ＸＩＩ）の１β−メチルカルバペネム系抗生物質を調製する段階を有する。
【化１３】
式中で、 Ｒは、先の定義と同じであり、Ｚは、Ｃ３−Ｃ７のアルケニル基、Ｃ１−２０のアルキル基、アラルキルの一つの基から選択された２個の基により置換されたメチレン基であり、Ｙは、酸素原子、硫黄原子、メチレン基或いはアミン基であり、また、環Ｂは、ハロゲン原子、低級アルキル基或いは低級アルコキシ基により置換されたベンゼン環である。
【００１３】
第二の工程は、第一の工程より反応の段階及び条件が容易という点では、産業的により有利であると報告されている。
これと類似な調製方法は、多数の文献に開示されている （例：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ｐｐ． ２８０１， １９９１： 同 ６６２５ ｐｐ， １９８７： 日本国・特開平７−８２２４８：同特開平７−８２２４９）。
【００１４】
一般式（ＸＩＩ）のβ−メチルカルバペネム系抗生物質は、一般式（Ｖ）の化合物を複素環式チオール化合物と反応させて、よく知られた方法（例：日本国・特開平４−２７９５８８）により得ることができる。
しかし、上記の第二の工程も、立体選択性に乏しい点で短所がある。
【００１５】
（発明の開示）
本発明は、β−メチルカルバペネムの中間体を立体選択的に得ることを目的とし、その過程で調製、新たな立体選択添加剤である一般式（ＩＩＩ）のα−ハロプロピオンアミドを用いて、Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ反応により１’β−メチルカルバペネムの中間体を調製することにより、１’α−メチル基に対する１’β−メチル基の比率が先行技術を用いた場合よりも高まる。
【００１６】
（発明の開示）
本発明は、β−メチルカルバペネム系抗生物質の中間体として有用な次の一般式（Ｉ）で表される新規のアゼチジノン化合物とその調製方法に関するものである。
【化１４】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先の定義と同じである。
Ｒのヒドロキシ保護基の例としては、低級のアルコキシカルボニル基， トリ−低級アルキルシリル基、４級−ブチル−ジメチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基或いは４−ニトロベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００１７】
一般式（Ｉ）で表される化合物の中で最も望ましい化合物は、Ｒが４級−ブチル−ジメチルシリル基であり、 Ｒ１及びＲ２ は閉環してシクロヘキシル基を形成し、また， Ｒ３は、メチルエステル基であり、また、Ｒ４は、ベンゼン環である一般式（Ｉ）の化合物である。
【００１８】
一般式（Ｉ）で表されるアゼチジノン化合物の塩の例としては、無機酸付加塩及び有機酸付加塩が挙げられる。無機酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩或いは硫酸塩が挙げられる。有機酸付加塩の例としては、酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩或いはベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。
また、アゼチジノン化合物（Ｉ）は、１’位置にβ−メチル基 （Ｒ−配置）とα−メチル基（Ｓ−配置）の立体異性体が含まれる。
【００１９】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、次の一般式（ＩＩ）の４−アセトキシ−アゼチジノン化合物と次の一般式（ＩＩＩ）のα−ハロプロピオンアミド化合物との反応により調製する。
【化１５】
上記の式で、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、先の定義と同じものである。
【００２０】
α−ハロプロピオンアミド（ＩＩＩ）とアゼチジノン化合物（ＩＩ）との反応は、非極性溶媒中でのグリニャール反応に用いる金属、或いは立体選択添加剤として一般式（ＩＩＩ）の化合物と金属錯体を形成する金属を使用して行うことができる。本発明に用いられる金属の例としては、亜鉛或いはマグネシウムが挙げられる。反応溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドからなる群の中から選択することができる。一般式（ＩＩＩ）のα−ハロプロピオンアミド化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物に対して１〜３モル、好ましくは１．２〜１．７モルを使用する。亜鉛のような金属は、２〜４モルを使用することができる。マグネシウムを使用する場合には、一般式（ＩＩＩ）の化合物にヨウ化メチル或いは１，２−ジブロモエタンを加え、予めグリニャール化合物を調製した後、前記反応を行う。この反応は、−１０〜１００℃で行う。特に、亜鉛を用いる反応は、５０〜８０℃で行うことが好ましく、マグネシウムを用いる反応は、０〜３０℃で行う。この反応では、０．０１〜１モルの範囲でルイス酸触媒（例：臭化亜鉛、トリエチルボラン、塩化トリメチルシリル或いは臭化マグネシウム）を使用すると、反応が促進されて反応時間を短縮することができる。
【００２１】
また、本発明は、新規の立体選択補助剤である一般式（ＩＩＩ）のα−ハロプロピオンアミドに関するものである。
一般式（ＩＩＩ）の化合物を用いることで優れた立体選択性を有する一般式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【化１６】
上記の式で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、先の定義と同じである。
【００２２】
また、本発明は、一般式（ＶＩＩＩ）の単環化合物と一般式（ＩＸ）の２−ハロプロピオン酸或いはその活性錯体との反応により、新たな一般式（ＩＩＩ）のα−ハロプロピオンアミド化合物を調製する方法に関するものである。
【化１７】
上記の式で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、先の定義と同じである。
【００２３】
一般式（ＶＩＩＩ）の単環化合物と一般式（ＩＸ）の２−ハロプロピオン酸との反応は、非極性溶媒の中で脱水剤の存在下で行う。非極性溶媒の例としては、エチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン或いはアセトニトリルが挙げられる。脱水剤の例としては、カルボニルジイミダゾール、ジシクロカルボジアミド或いは１−ヒドロベンズイミダゾールが挙げられる。この反応は、−１０〜５０℃の温度範囲で行い、０〜２５℃の温度範囲が好ましい。
【００２４】
また、塩基の存在下で一般式（ＶＩＩＩ）の単環化合物を、酸ハロゲン化物又は混合酸無水物の様な２−ハロプロピオン酸の活性錯体と反応させて、新規の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。溶媒は、前記の反応から使用した溶媒を選ぶことができる。塩基の例としては、アルカリ金属、低級のアルキルリチウム、ピリジン或いはジ−低級アルキルアニリンが挙げられる。この反応は、−２０〜３０℃の範囲で行うことが好ましい。
【００２５】
また、本発明は、一般式（Ｖ）で表されるβ−メチルカルバペネムエステル化合物の新たな調製方法に関するものである。
より詳細に言うと、一般式（Ｉ）の化合物と一般式（Ｘ）のハロアセテート化合物との反応により得られる一般式（ＸＩ）のＮ−置換アゼチジノン化合物をさらにｉｎ ｓｉｔｕで環化及びエステル化して一般式（Ｖ）の化合物を調製することができる。
【化１８】
上記の式で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ 及びＯＡは、先の定義と同じである。
【００２６】
一般式（Ｉ）の化合物と一般式（Ｘ）の化合物との反応は、塩基の存在下で非極性溶媒を用いて行う。
塩基の例としては、有機塩基として１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、アルカリ金属塩基としてアルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物或いはアルカリ 金属炭酸塩、また、アミンの金属塩としてナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド或いはナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミドが挙げられる。溶媒の例には、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン或いはジクロロメタンが挙げられる。上記の反応は、−５０〜−２０℃の温度範囲で行う。
【００２７】
一般式（Ｉ）の化合物と一般式（Ｘ）の化合物との反応により得られた一般式（ＸＩ）の化合物を、さらにｉｎ ｓｉｔｕで環化及びエステル化して一般式（Ｖ）の化合物が得られる。
一般式（ＸＩ）のＮ−置換アゼチジノン化合物の環化反応は、塩基の存在下で行う。上記の環化反応で用いられる塩基は、Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ反応に用いられる塩基から選択される。塩基の例としては、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド或いはリチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属塩が挙げられる。塩基は、一般式（ＸＩ）の化合物に対して１．０当量〜３．０当量を使用し、好ましくは２．０当量〜２．５当量を使用する。
【００２８】
この反応で用いられる溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、トルエン或いはベンゼンが挙げられる。この反応は、−７８〜５０℃の温度範囲で行うが、好ましくは−６０〜１０℃の範囲である。上記の反応中に、一般式（ＸＩＩＩ）のエノラート塩が生成されるが、上記の塩を分離することなくエステル化を進行させる。
【化１９】
上記の式で、Ｒ及びＲ５ は、先の定義と同じであり、また、Ｍ＋はアルカリ金属イオンである。
【００２９】
分子内環化により生成した、一般式（ＸＩＩＩ）のヒドロキシ塩のエステル化は、活性錯体の添加によりさらに進行する。 活性錯体の例としては、酸塩化物やジ−アリル燐酸塩（例：ジフェニル燐酸塩）、ジ−低級アルキル燐酸塩（例：ジエチル燐酸塩）のような酸無水物が挙げられる。また、この反応で用いるエステル化剤の活性錯体は、一般式（ＸＩ）の化合物に対して１．０〜４．０当量を用い、好ましくは２．０〜３．０当量を使用する。この反応は、−７８〜３０℃の温度範囲で行うが、−６０〜１０℃の温度範囲が好ましい。
【００３０】
分子内環化の後、塩基とシリル化物をこの順で加えることにより次のエステル化を進行させることができる。シリル化物の例としては、トリメチルシリルクロライド， ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド或いはテトラクロロシランが挙げられる。
【００３１】
エステル化反応では、反応触媒として４−ジメチルアミノピリジンを使用すれば、反応時間を短縮することができる。触媒の使用量は、一般式（ＸＩ）の化合物に対して０．０１〜０．５当量を使用することができるし、望ましくは０．０５〜０．１当量の範囲である。 分子内環化反応の過程で、副産物として一般式（ＶＩＩＩ）の化合物が生成されるが、この化合物を回収して立体選択添加剤である一般式（ＩＩＩ）の化合物に変換することにより、再使用が可能である。
【００３２】
また、本発明は、一般式（ＩＶ）で表される１’β−メチルアゼチジノン化合物の新たな調製方法に関するものである。
より詳しくいえば、一般式（Ｉ）の化合物の加水分解により一般式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。
【化２０】
上記の式で、Ｒは、先の定義と同じである。
【００３３】
一般式（Ｉ）で表される化合物の加水分解は、過酸化水素と金属塩水酸化物の存在下で非極性溶媒を用いて行うことができる。 非極性溶媒の例としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド或いはメチルアルコールと水との組み合わせが含まれるが、水とテトラヒドロフランを用いることが好ましい。金属塩水酸化物の例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム或いは水酸化カリウムが挙げられるが、水酸化リチウムを用いることが好ましい。過酸化水素の使用量は、一般式（Ｉ）の化合物に対して１〜１０当量を用いるが、６〜８当量を用いることが好ましい。金属塩水酸化物は、一般式（Ｉ）の化合物に対して１〜５当量を用いるが、２〜３当量を用いることが望ましい。この反応は、−５〜５℃の温度範囲で行うことが好ましい。
【００３４】
発明の詳細な説明や特許請求の範囲の中で表現された略語の内、「低級アルキル基」、「低級アルコキシ基」及び「低級アルキレン基」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖或いは枝分れ鎖からなるそれぞれの基を意味し、「低級のアルケニル基」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖からなる当該基を示す。
【００３５】
これより、実施例や比較例に基づいて本発明の詳細な説明を行うが、本発明はこれに限定されると解釈されるべきではない。
【００３６】
（発明を実施するための最良の形態）
【００３７】
調製例１：メチル ３−シアノ−３−フェニルピルビン酸エステルの調製
４６．８ｇのフェニルアセトニトリルを２００ｍｌの脱水したメチルアルコールに溶かし、これに１２ｇの金属ナトリウム（或いは、同じ当量のナトリウムメトキシド）を徐々に加えた。この時、発熱反応により、温度は５０℃まで上昇した。同じ温度で、４７．２ｇのジメチルシュウ酸塩を加えて徐々に室温まで冷却させ、室温で１８時間にわたって攪拌した。反応溶液を氷水で冷却し、２００ｍｌの２Ｎ−硫酸水溶液を加えた。つづいて、減圧下でメタノール溶媒だけを濃縮した。溶媒を減圧下で濃縮している間に、残留物を酢酸エチルで２回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた黄色結晶にノルマルヘキサンを加えてろ過した。このろ過物を真空下で乾燥し、 ６６．６ｇの目的化合物（収率：８２％）を得た。
ｍｐ １１２−１１４℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ１．２５−１．７８（ｓ， ８Ｈ）， ２．０４−２．２７（ｍ， ５Ｈ）， ３．５８（ｓ， ３Ｈ）， ６．９９（ｂｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．３７（ｍ， ５Ｈ）； ＩＲ（ＣＨＣｌ３） １２４２， １４０２， １７３６， ２９３９， ３０７０， ３２００ｃｍ−１
【００３８】
調製例 ２：エチル ３−シアノ−３−フェニルピルビン酸エステルの調製
ジメチルシュウ酸塩の代わりにジエチルシュウ酸塩を用い、反応溶媒としてエタノールを用いたことを除いて、調製例１と同様の反応を行い黄色結晶の目的化合物（収率：７５％）を得た。
ｍｐ ９５−９７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ１．５１（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．５３（ＡＢ−ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６−７．４８（ｍ， ３Ｈ）， ７．６６−７．９２（ｍ， ２Ｈ） ； ＭＳ（７０ｅｖ， ｍ／ｅ） ２１７（Ｍ＋）， １９３， １１１
【００３９】
調製例３：メチル ３−シアノ−３−（４−クロロフェニル）ピルビン酸エステルの調製
フェニルアセトニトリルの代わりに、４−クロロフェニルアセトニトリルを用いたことを除いて、 調製例２と同様に反応を行い黄色結晶の目的化合物（収率：８２％）を得た。
ｍｐ １０５−１０７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ４．２０（ｓ， ３Ｈ）， ７．４９（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９１（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， ２Ｈ） ； ＭＳ（７０ｅｖ， ｍ／ｅ） ２３７（Ｍ＋）， １８３， １３５
【００４０】
調製例４：メチル ３−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）ピルビン酸エステルの調製 フェニルアセトニトリルの代わりに、４−メトキシフェニルアセトニトリルを用いたことを除いて、 調製例２と同様の反応を行い黄色結晶の目的化合物（収率：８７％）を得た。
ｍｐ １２５−１２７℃ ； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ３．７７（ｓ， ３Ｈ）， ４．００（ｓ， ３Ｈ）， ６．８５（ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６（ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， ２Ｈ） ； ＭＳ（７０ｅｖ， ｍ／ｅ） ２３３（Ｍ＋）， １７３， １４５．
【００４１】
調製例 ５：メチル ３−シアノ−３−（４−ニトロフェニル）ピルビン酸エステルの調製
フェニルアセトニトリルの代わりに、４−ニトロフェニルアセトニトリルを用いたことを除いて、 調製例２と同様の反応を行い濃い黄色結晶の目的化合物（収率：３５％）を得た。
ｍｐ １３５−１３７℃ ； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ３．８２（ｓ， ３Ｈ）， ７．４８（ｄ， Ｊ＝８．６２Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１８（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ） ； ＭＳ（７０ｅｖ， ｍ／ｅ） ２４８（Ｍ＋）
【００４２】
調製例６：メチル４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステル（一般式（ＶＩＩＩ）の化合物）の調製
５２．５ｇのメチル ３−シアノ−３−フェニルピルビン酸エステルを９７ｍｌの氷酢酸に加え、１０℃で２９．４ｇのシクロヘキサノン及び３２．７ｍｌの無水酢酸をこの順に加えた。同じ温度で９７ｍｌの氷酢酸に溶かした４８ｍｌの濃硫酸を徐々に加え、温度を次第に室温まで上げながら２時間攪拌した。反応液を冷却し、１００ｍｌの水を加えて１０分間攪拌した。生成された沈殿をろ過し、混合溶液（ノルマルヘキサン：酢酸エチル ＝ １：１）とヘキサンのそれぞれにより洗浄してから真空下で乾燥し、淡黄色固体として６７ｇの純粋な目的化合物（収率：８２％）を得た。
ｍｐ １７０〜１７２℃ ； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ３．８９（ｓ， ３Ｈ）， ７．２２−７．２６（ｍ， ５Ｈ）， ７．７７（ｄ， １Ｈ） ； ＩＲ（ＣＨＣｌ３） １４３８， １７１９， ２２２４， ３１９１ｃｍ−１
【００４３】
調製例７−１４：一般式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製
当該調製例に従って得られた各化合物とケトン化合物を調製例６に従って反応させ、表１に示された様に各化合物を調製した。
【表１】
【００４４】
実施例１：メチル５−（２−ブロモプロピオニル）−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステル（一般式（ＩＩＩ））の調製
【化２１】
１２．２ｇのメチル ４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステルを６０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶かし、−１０℃まで冷却した。４．２６ｍｌのピリジンと５．５２ｍｌの２−ブロモアセチルブロミドを徐々に加えた。室温で、反応液を６時間にわたって攪拌して反応を完結した。反応液に水を加えて希釈し、各回１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下で濃縮した。５０ｍｌのイソプロピルアルコールを残留物に加えてしばらく攪拌すると、結晶が生成した。この結晶をろ過し、各回１０ｍｌのイソプロピルアルコールで２回洗浄した。ノルマルヘキサンで洗浄してから真空下で乾燥し、淡黄色固体として１６．１ｇの純粋な目的化合物（収率：９２％）を得た。
ｍｐ １０４−１０５℃ ； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ１．１１−１２．６６（ｍ， １０Ｈ）， １．８４（ｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６４（ｓ， ３Ｈ）， ５．０６（ｑ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１−７．４１（ｍ， ５Ｈ） ； ＩＲ（ＣＨＣｌ３） １３８４， １４４５， １６７５， １６３１， １７３５， ２８６６， ２９４０ｃｍ−１
【００４５】
実施例２−９：一般式（ＩＩＩ）の化合物の調製
対応する出発物質と２−ブロモアセチルブロミドを、実施例１の方法に従ってそれぞれ反応させ、表２のとおり化合物を調製した。
【表２】
【００４６】
実施例１０：メチル５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステル（一般式（Ｉ）の化合物）の調製
【化２２】
５ｇの（３Ｒ， ４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノンを６０ｍｌの無水テトラヒロドフランに溶かし、３．４１ｇの亜鉛粉末を加えて２０分間還流した。反応液を室温まで冷却し、２０ｍｌの無水テトラヒロドフランに溶かした８．３３ｇのメチル ５−（２−ブロモプロピオニル）−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステルを徐々に加えた。上記の溶液を再加熱して２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、燐酸塩緩衝溶液（ｐＨ＝７．０）を加え、生成された不溶物をろ過した。残液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製して９．９２ｇの目的化合物（収率：９７％）を得た。
得られた目的化合物中に、上記の反応式により表される１’位置の立体異性体１’Ｒと １’Ｓとの混合物が存在し、ＨＰＬＣ（Ｃａｐｃｌｌ ｐａｒｋ Ｃ−１８カラム、溶離剤、アセトニトリル：水＝７：３）で分析した結果、１’Ｒ異性体：１’Ｓ異性体＝ ９５：５の比率であった。
ｍｐ ６８〜７０℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ０．００（ｓ， ６Ｈ）， ０．８０（ｓ， ９Ｈ）， １．１１（ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６（ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５２−１．８１（ｍ， ６Ｈ）， ２．０２−２．４１（ｍ， ４Ｈ）， ２．７９−２．８２（ｍ， １Ｈ， １’Ｓ−Ｈ）， ３．１２−３．１６（ｍ， １Ｈ， １’Ｒ−Ｈ）， ３．１２−３．１６（ｍ， １Ｈ）， ３．３７−３．４４（ｍ， １Ｈ）， ３．５７（ｓ， ３Ｈ）， ３．８５−３．８９（ｍ， １Ｈ）， ５．０９（ｓ， １Ｈ）， ７．１３−７．２１（ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．３５（ｍ， ３Ｈ）； ＩＲ（ＣＨＣｌ３） １３７７， １４４７， １６３３， １６７８， １７５８， ２８５７， ２９４９ｃｍ−１
【００４７】
実施例１１−１６：一般式（Ｉ）の化合物の調製
対応する出発物質と（３Ｒ， ４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノンを、実施例１０の方法に従ってそれぞれ反応させ、表３のような化合物を調製した。
【表３】
【００４８】
実施例１７：メチル５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステル（一般式（Ｉ）の化合物）の調製
実施例１０の化合物を調製する別の方法として、１５ｍｌの無水テトラヒドロフランに少量のヨウ素を加え、６５５ｍｇのマグネシウム片を入れて１．１３ｇの１，２−ジブロモエタンを徐々に添加した。反応液の温度は、発熱反応により還流温度まで上昇した。続いて、 ４．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした２．２６ｇの１，２−ジブロモエタン溶液を徐々に加え、３０分間還流させた。この混合物を５℃まで冷却し、８ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした １．７２ｇの（３Ｒ， ４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノンと ２．８８ｇのメチル ５−（２−ブロモプロピオニル）− ４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステルを徐々に加えた。反応液を１０℃で１時間攪拌し、９０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了してから酢酸エチルで抽出した。この抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製して３．０７ｇの目的化合物（収率：８８％）を得た。この化合物は、実施例２の化合物と同じ物質であったし、ＨＰＬＣ（実施例１０と同じ条件）で分析した結果、１’Ｒ−異性体：１’Ｓ− 異性体＝ ９８：２の混合物であった。
【００４９】
実施例 １８：メチル５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルメチル−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステル（一般式（ＸＩ）の化合物）の調製
【化２３】
５．０ｇのメチル５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステルを５０ｍｌの無水 テトラヒドロフランに溶かし、−６０℃まで冷却した。窒素雰囲気で、１．５３ｇのアリルブロモ酢酸塩を加え、９．７６ｍｌのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１モルのテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。同じ温度で１５分間攪拌し、徐々に温度を上げて−３０℃で４０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出してから硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離剤、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製して油状物である４．８９ｇのの目的化合物（収率：８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ０．０８（ｓ， ６Ｈ）， ０．８６（ｓ， ９Ｈ）， １．２４（ｄ， Ｊ＝４．０Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７（ｄ， Ｊ＝３．０Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６２−２．２４（ｍ， １０Ｈ）， ３．０１（ｄｄ， Ｊ＝７．６， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３−３．５８（ｍ， １Ｈ）， ３．６３（ｓ， ３Ｈ）， ３．８８−４．０１（ｍ， ２Ｈ）， ５．２１−５．３９（ｍ， ２Ｈ）， ５．８０−６．０１（ｍ， １Ｈ）， ７．１９−７．３９（ｍ， ５Ｈ） ； ＩＲ（ＣＨＣｌ３） １３７７， １４４７， １６８０， １６７８， １７４５， ２２５２， ２９４８ｃｍ−１
【００５０】
実施例 １９：メチル５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−１−（４−メトキシベンジルオキシカルボニルメチル）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステル（一般式（ＸＩ）の化合物）の調製
３．０ｇのメチル５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステルとアリルブロモ酢酸塩の代わりに、４−メトキシベンジルブロモ酢酸塩を使用して実施例１８と同様に処理し、油状物である３．２３ｇの目的化合物（収率：８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ０．０６（ｓ， ６Ｈ）， ０．８６（ｓ， ９Ｈ）， １．２３（ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４８−１．６８（ｍ， ５Ｈ）， ２．０４−２．２１（ｍ， ５Ｈ）， ３．０２（ｄｄ， Ｊ＝７．４， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２−３．５９（ｍ， １Ｈ）， ３．６３（ｓ， ３Ｈ）， ３．８１（ｓ， ３Ｈ）， ４．１７（ｄｄ， Ｊ＝６２．４， １８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５−４．１７（ｍ， ２Ｈ）， ５．０７（ｓ， ２Ｈ）， ６．９１（ｍ， ２Ｈ）， ７．２０−７．４１（ｍ， ７Ｈ）．
【００５１】
実施例２０：メチル ５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステル（一般式（ＸＩ）の化合物）の調製 ６００ｍｇのメチル５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステルとアリルブロモ酢酸塩の代わりに、４−ニトロベンジルブロモ酢酸塩を使用して実施例１８に従って処理し、油状物である６４６ｍｇの目的化合物（収率：８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ０．０２（ｓ， ６Ｈ）， ０．８２（ｓ， ９Ｈ）， １．２３（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５６−１．７８（ｍ， ６Ｈ）， ２．０１−２．３６（ｍ， ４Ｈ）， ３．０３（ｄｄ， Ｊ＝７．３， ２．２， １Ｈ）， ２．０４−２．２１（ｍ， ５Ｈ）， ３．０２（ｄｄ， Ｊ＝７．４， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２−３．５９（ｍ， １Ｈ）， ３．６０（ｓ， ３Ｈ）， ４．１７（ｄｄ， Ｊ＝６２．４， １８Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２０（ｓ， ２Ｈ）， ６．９１（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８−７．３７（ｍ， ５Ｈ）， ７．４５（ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２１（ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， ２Ｈ）
【００５２】
実施例２１：アリル（１Ｒ， ５Ｒ， ６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシ−２−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸エステル（一般式（Ｖ）の化合物）の調製
【化２４】
４．８９ｇのメチル ５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルメチル−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステルを６０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶かし、−４５℃まで冷却させてから窒素雰囲気中で、１６．９ｍｌのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１モルのテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。−３０℃で１．２ｍｌのクロロトリメチルシランを反応物に加え、同じ温度で５分間攪拌した。この反応液に２．２３ｍｌのジフェニルクロロ燐酸塩を徐々に加え、つづいて、４４ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを加えて−３０℃から−１０℃までの温度範囲を維持しながら、２時間攪拌した。反応液に燐酸塩緩衝溶液（ｐＨ＝７．０）を加えて酢酸エチルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で濃縮した。残留物に５０ｍｌの混合溶液（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）を加えて結晶化したものをろ過し、メチル ４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステルの黄色結晶を得た。この化合物は、調製例２の方法に従って立体選択補助剤として調製し、再使用が可能である。残液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製して純粋な油状物である４．０１ｇの目的化合物（収率：９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ０．０６（ｓ， ６Ｈ）， ０．８７（ｓ， ９Ｈ）， １．１６（ｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１（ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２２（ｄｄ， Ｊ＝６．４， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１−３．５２（ｍ， １Ｈ）， ４．０７−４．２１（ｍ， ２Ｈ）， ４．６４（ｄ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１６（ｄｄ， Ｊ＝１０．６， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２（ｄｄ， Ｊ＝１７．４， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５−５．９４（ｍ， １Ｈ）， ７．１７−７．４４（ｍ， １０Ｈ）
【００５３】
実施例２２：４−ニトロベンジル（１Ｒ， ５Ｒ， ６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシ−２−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸エステル（一般式（Ｖ）の化合物）の調製
３００ｍｇのメチル ５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステルを出発物質として、実施例２１と同じ方法に従って調製することにより、油状物である８７ｍｇの目的化合物（収率：３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ） ０．０６（ｓ， ６Ｈ）， ０．８５（ｓ， ９Ｈ）， １．２２（ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２３−３．３３（ｍ， １Ｈ）， ３．３６−３．４８（ｍ， ２Ｈ）， ５．２１−５．３９（ｑ， Ｊ＝１０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２−７．４２（ｍ， １０Ｈ）， ７．５３（ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１１（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）
【００５４】
実施例 ２３ ： ４−メトキシベンジル（１Ｒ， ５Ｒ， ６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシ−２−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸エステル（一般式（Ｖ）の化合物）の調製
３２３ｍｇのメチル ５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−１−（４−メトキシベンジルオキシカルボニルメチル）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステルを出発物質として、実施例２１と同じ方法に従って調製することにより、油状物である２２２ｍｇの目的化合物（収率：８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ０．０１（ｓ， ６Ｈ）， ０．８２（ｓ， ９Ｈ）， １．１２（ｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７（ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２４−３．４９（ｍ， １Ｈ）， ３．７２（ｓ， ３Ｈ）， ４．０１−４．２２（ｍ， ２Ｈ）， ７．０８−７．４１（ｍ， １２Ｈ）
【００５５】
実施例２４：（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオン酸（一般式（ＩＶ）の化合物）の調製
【化２５】
実施例１０の方法に従って調製した３８８ｍｇのメチル ５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステルを、１０ｍｌの無水テトラヒドロフランと０．３４ｍｌの水に溶かして０℃まで冷却した。反応液に０．６ｍｌの３０％過酸化水素と５６ｍｇの水酸化リチウムを加えた。同じ温度で１時間攪拌し、反応液に４ｍｌの１．５ノルマル硫化ナトリウム水溶液を加えた。テトラヒドロフランを減圧下で濃縮し、残った水溶液から生成された結晶をろ過してメチル ４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステルを得た。残液をクロロホルムで洗浄し、１０％塩酸でｐＨを約１に調節した後、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルとヘキサン溶媒で結晶化し、白色固体である１４４ｍｇの目的化合物（７３％）を得た。ｍｐ １４３−１４６℃
【００５６】
（産業上の利用可能性）
本発明の立体選択添加剤である一般式（ＩＩＩ）の化合物を用いて一般式（Ｉ）の化合物を調製することにより、一般式（Ｉ）化合物の１’−位置にβ−メチル基を有する立体異性体だけを効率的に調製することができる。
既存の文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， Ｖｏｌ． ５２， Ｎｏ． ２ ｐｐ． ３３１−３７５． １９９６）に、本発明の一般式（Ｉ）に対応するβ−メチルカルバペネム抗生物質の中間体の、立体選択添加剤を用いた製法の記載がある。次の表４に、扱いの容易な試薬として亜鉛粉末を用いた場合の、生成したβ異性体の比率をまとめた。
【表４】
本発明による、β−異性体の一番高い比率は実施例１１の９８：２で、一番低い比率は 実施例１３の９２：８であった。β−異性体の平均比率は９６：４であった。
【００５７】
上記の表４から、β−異性体の比率はそれぞれ、日本の田辺社が９２：８、日本の相模社が７９：２１及び９１：９と記載されている。これらを比べると、本発明によりより高いβ−異性体比率が得られた。
また、本発明では、一般式（Ｉ）の化合物からカルバペネム抗生物質の最終中間体である、一般式（Ｖ）の化合物を調製する工程の中、立体選択補助剤である一般式（ＩＩＩ）の化合物の副産物として回収することにより、再使用することができる長所がある。
（技術分野）
本発明は、β−メチルカルバペネム系抗生物質の中間体として有用な次の一般式（Ｉ）で表される、新規のアゼチジノン化合物とその調製方法に関するものである。
【化７】
【０００２】
また、本発明は、一般式（ＩＩ）の４−アセトキシ−アゼチジノン化合物と一般式（ＩＩＩ）のα−ハロプロピオンアミド化合物との反応により、一般式（Ｉ）の新規のアゼチジノン化合物を調製する方法に関するものである。
【化８】
【０００３】
また、本発明は、新たな立体選択性添加剤である一般式（ＩＩＩ）のα−ハロプロピオンアミド化合物に関するものである。
一般式（ＩＩＩ）の化合物を用いて、優れた立体選択性を有する一般式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【０００４】
また、本発明は、一般式（ＶＩＩＩ）の単環化合物と一般式（ＩＸ）の２−ハロプロピオン酸或いはその活性錯体との反応により生じる、新たな一般式（ＩＩＩ）のα−ハロプロピオンアミド化合物に関するものである。
【化９】
【０００５】
また、本発明は、一般式（Ｖ）で表されるβ−メチルカルバペネムエステル化合物の新たな調製方法に関するものである。
より詳しくいえば、一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物と一般式（Ｘ）のハロアセテート化合物との反応により生成する一般式（ＸＩ）のＮ−置換アゼチジノン化合物をｉｎ ｓｉｔｕで環化及びエステル化させて得られる。
【化１０】
【０００６】
また、本発明は、一般式（ＩＶ）で表される１’β−メチルアゼチジノン化合物の新たな調製方法に関するものである。
より詳しくいえば、一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物を加水分解して得られる。
【化１１】
【０００７】
（背景技術）
次の一般式（ＸＩＩ）で表されるβ−メチルカルバペネム系抗生物質は、緑膿菌を含むグラム陰性菌とグラム陽性菌、ペニシリン系或いはセファロスポリン系抗生物質の耐性菌に対する広域スペクトルの抗生物質活性を有する抗生物質である。
体表的なβ−メチルカルバペネム系抗生物質には、メロペネム（ヨ−ロッパ公開特許第１２６５８７号）とビアペネム（日本国・特開平１−２５７７９）が含まれ、また、他にも多数のカルバペネム系抗生物質が開発中である。
【０００８】
現在知られているβ−メチルカルバペネム系抗生物質を調製するための合成方法には、次の２つの工程がある。
【化１２】
【０００９】
第一の工程は、（１）一般式（ＩＩ）で表される４−アセトキシ−アゼチジノン化合物を出発物質として、各種の立体選択性添加剤の存在下で、一般式（ＩＶ）で表されるβ−メチルアゼチジノン化合物を調製する段階と、また、（２）上記の一般式（ＩＶ）の化合物から、５−６段階の反応を介してカルバペネム 抗生物質の最終中間体である一般式（Ｖ）の化合物を調製し、つづいて、一般式（ＸＩＩ）のβ−メチルカルバペネム系抗生物質を調製する段階を有する。
一般式（ＩＶ）の化合物から、カルバペネムの最終中間体である一般式（Ｖ）の化合物を調製する方法は、日本国・特開昭６３−１８８６６２に既に詳細に開示されているので、本発明ではその方法について細かく説明しない。
【００１０】
アルドール型の上記反応において、１’β−メチル基を導入する際に、優れた立体選択性があることが知られているが、用いられる試薬（三重項のスズ、塩化チタン、三重項のジブチルボロン）は取り扱いが難しく高価であるので、β―メチルカルバペネム系抗生物質の大量生産は困難であった。
これと類似な方法は、多数の文献に開示されている（日本公開特許第８７−２５２７８６ 号） ： Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ． ｖｏｌ． １０８， ｐｐ． ４６７５−４６７６， １９８６： 同 ｖｏｌ． １０８， ｐｐ． ４６７３−４６７５， １９８６： Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ｐｐ． ３７４， １９８９， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ｐｐ． ９６５７， １９９５： 同 ｖｏｌ． ２７， ｐｐ． ５６８７， １９８６）。
【００１１】
上記の方法は、一般式（ＩＶ）の化合物から５−６段階を通じてカルバペネム系抗生物質の最終中間体である一般式（Ｖ）の化合物を合成するための方法であり、各段階ごとの収率は良好であるが、全体の調製工程に長時間を要する。
【００１２】
日本の田辺社により開発された第二の工程は、第一の工程の持つ欠点の改良を目的としている。第二の工程は（１）一般式（ＩＩ）で表される４−アセトキシ−アゼチジノン化合物を出発物質として、亜鉛又はマグネシウムの扱いを容易にするための一般式（ＶＩ）の立体選択添加剤の存在下で、Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ反応により次の一般式（ＶＩＩ）で表される１’β−メチル中間体を調製する段階と、（２） 上記の一般式（ＶＩＩ）の化合物を加水分解して、第一の工程の一般式（ＩＶ）の化合物を調製し、あるいは一般式（ＶＩＩ）の化合物からＮ−アルキル化反応、環化及びエステル化を行い、一般式（Ｖ）の化合物を調製し（韓国特許登録第１０−２３１２２３号）、つづいて、一般式（ＸＩＩ）の１β−メチルカルバペネム系抗生物質を調製する段階を有する。
【化１３】
【００１３】
第二の工程は、第一の工程より反応の段階及び条件が容易という点では、産業的により有利であると報告されている。
これと類似な調製方法は、多数の文献に開示されている （例：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ｐｐ． ２８０１， １９９１： 同 ６６２５ ｐｐ， １９８７： 日本国・特開平７−８２２４８：同特開平７−８２２４９）。
【００１４】
一般式（ＸＩＩ）のβ−メチルカルバペネム系抗生物質は、一般式（Ｖ）の化合物を複素環式チオール化合物と反応させて、よく知られた方法（例：日本国・特開平４−２７９５８８）により得ることができる。
しかし、上記の第二の工程も、立体選択性に乏しい点で短所がある。
【００１５】
（発明の開示）
本発明は、β−メチルカルバペネムの中間体を立体選択的に得ることを目的とし、その過程で調製、新たな立体選択添加剤である一般式（ＩＩＩ）のα−ハロプロピオンアミドを用いて、Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ反応により１’β−メチルカルバペネムの中間体を調製することにより、１’α−メチル基に対する１’β−メチル基の比率が先行技術を用いた場合よりも高まる。
【００１６】
（発明の開示）
本発明は、β−メチルカルバペネム系抗生物質の中間体として有用な次の一般式（Ｉ）で表される新規のアゼチジノン化合物とその調製方法に関するものである。
【化１４】
Ｒのヒドロキシ保護基の例としては、低級のアルコキシカルボニル基， トリ−低級アルキルシリル基、４級−ブチル−ジメチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基或いは４−ニトロベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００１７】
一般式（Ｉ）で表される化合物の中で最も望ましい化合物は、Ｒが４級−ブチル−ジメチルシリル基であり、 Ｒ１及びＲ２ は閉環してシクロヘキシル基を形成し、また， Ｒ３は、メチルエステル基であり、また、Ｒ４は、ベンゼン環である一般式（Ｉ）の化合物である。
【００１８】
一般式（Ｉ）で表されるアゼチジノン化合物の塩の例としては、無機酸付加塩及び有機酸付加塩が挙げられる。無機酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩或いは硫酸塩が挙げられる。有機酸付加塩の例としては、酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩或いはベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。
また、アゼチジノン化合物（Ｉ）は、１’位置にβ−メチル基 （Ｒ−配置）とα−メチル基（Ｓ−配置）の立体異性体が含まれる。
【００１９】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、次の一般式（ＩＩ）の４−アセトキシ−アゼチジノン化合物と次の一般式（ＩＩＩ）のα−ハロプロピオンアミド化合物との反応により調製する。
【化１５】
【００２０】
α−ハロプロピオンアミド（ＩＩＩ）とアゼチジノン化合物（ＩＩ）との反応は、非極性溶媒中でのグリニャール反応に用いる金属、或いは立体選択添加剤として一般式（ＩＩＩ）の化合物と金属錯体を形成する金属を使用して行うことができる。本発明に用いられる金属の例としては、亜鉛或いはマグネシウムが挙げられる。反応溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドからなる群の中から選択することができる。一般式（ＩＩＩ）のα−ハロプロピオンアミド化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物に対して１〜３モル、好ましくは１．２〜１．７モルを使用する。亜鉛のような金属は、２〜４モルを使用することができる。マグネシウムを使用する場合には、一般式（ＩＩＩ）の化合物にヨウ化メチル或いは１，２−ジブロモエタンを加え、予めグリニャール化合物を調製した後、前記反応を行う。この反応は、−１０〜１００℃で行う。特に、亜鉛を用いる反応は、５０〜８０℃で行うことが好ましく、マグネシウムを用いる反応は、０〜３０℃で行う。この反応では、０．０１〜１モルの範囲でルイス酸触媒（例：臭化亜鉛、トリエチルボラン、塩化トリメチルシリル或いは臭化マグネシウム）を使用すると、反応が促進されて反応時間を短縮することができる。
【００２１】
また、本発明は、新規の立体選択補助剤である一般式（ＩＩＩ）のα−ハロプロピオンアミドに関するものである。
一般式（ＩＩＩ）の化合物を用いることで優れた立体選択性を有する一般式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【化１６】
【００２２】
また、本発明は、一般式（ＶＩＩＩ）の単環化合物と一般式（ＩＸ）の２−ハロプロピオン酸或いはその活性錯体との反応により、新たな一般式（ＩＩＩ）のα−ハロプロピオンアミド化合物を調製する方法に関するものである。
【化１７】
【００２３】
一般式（ＶＩＩＩ）の単環化合物と一般式（ＩＸ）の２−ハロプロピオン酸との反応は、非極性溶媒の中で脱水剤の存在下で行う。非極性溶媒の例としては、エチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン或いはアセトニトリルが挙げられる。脱水剤の例としては、カルボニルジイミダゾール、ジシクロカルボジアミド或いは１−ヒドロベンズイミダゾールが挙げられる。この反応は、−１０〜５０℃の温度範囲で行い、０〜２５℃の温度範囲が好ましい。
【００２４】
また、塩基の存在下で一般式（ＶＩＩＩ）の単環化合物を、酸ハロゲン化物又は混合酸無水物の様な２−ハロプロピオン酸の活性錯体と反応させて、新規の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。溶媒は、前記の反応から使用した溶媒を選ぶことができる。塩基の例としては、アルカリ金属、低級のアルキルリチウム、ピリジン或いはジ−低級アルキルアニリンが挙げられる。この反応は、−２０〜３０℃の範囲で行うことが好ましい。
【００２５】
また、本発明は、一般式（Ｖ）で表されるβ−メチルカルバペネムエステル化合物の新たな調製方法に関するものである。
より詳細に言うと、一般式（Ｉ）の化合物と一般式（Ｘ）のハロアセテート化合物との反応により得られる一般式（ＸＩ）のＮ−置換アゼチジノン化合物をさらにｉｎ ｓｉｔｕで環化及びエステル化して一般式（Ｖ）の化合物を調製することができる。
【化１８】
【００２６】
一般式（Ｉ）の化合物と一般式（Ｘ）の化合物との反応は、塩基の存在下で非極性溶媒を用いて行う。
塩基の例としては、有機塩基として１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、アルカリ金属塩基としてアルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物或いはアルカリ 金属炭酸塩、また、アミンの金属塩としてナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド或いはナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミドが挙げられる。溶媒の例には、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン或いはジクロロメタンが挙げられる。上記の反応は、−５０〜−２０℃の温度範囲で行う。
【００２７】
一般式（Ｉ）の化合物と一般式（Ｘ）の化合物との反応により得られた一般式（ＸＩ）の化合物を、さらにｉｎ ｓｉｔｕで環化及びエステル化して一般式（Ｖ）の化合物が得られる。
一般式（ＸＩ）のＮ−置換アゼチジノン化合物の環化反応は、塩基の存在下で行う。上記の環化反応で用いられる塩基は、Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ反応に用いられる塩基から選択される。塩基の例としては、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド或いはリチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属塩が挙げられる。塩基は、一般式（ＸＩ）の化合物に対して１．０当量〜３．０当量を使用し、好ましくは２．０当量〜２．５当量を使用する。
【００２８】
この反応で用いられる溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、トルエン或いはベンゼンが挙げられる。この反応は、−７８〜５０℃の温度範囲で行うが、好ましくは−６０〜１０℃の範囲である。上記の反応中に、一般式（ＸＩＩＩ）のエノラート塩が生成されるが、上記の塩を分離することなくエステル化を進行させる。
【化１９】
【００２９】
分子内環化により生成した、一般式（ＸＩＩＩ）のヒドロキシ塩のエステル化は、活性錯体の添加によりさらに進行する。 活性錯体の例としては、酸塩化物やジ−アリル燐酸塩（例：ジフェニル燐酸塩）、ジ−低級アルキル燐酸塩（例：ジエチル燐酸塩）のような酸無水物が挙げられる。また、この反応で用いるエステル化剤の活性錯体は、一般式（ＸＩ）の化合物に対して１．０〜４．０当量を用い、好ましくは２．０〜３．０当量を使用する。この反応は、−７８〜３０℃の温度範囲で行うが、−６０〜１０℃の温度範囲が好ましい。
【００３０】
分子内環化の後、塩基とシリル化物をこの順で加えることにより次のエステル化を進行させることができる。シリル化物の例としては、トリメチルシリルクロライド， ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド或いはテトラクロロシランが挙げられる。
【００３１】
エステル化反応では、反応触媒として４−ジメチルアミノピリジンを使用すれば、反応時間を短縮することができる。触媒の使用量は、一般式（ＸＩ）の化合物に対して０．０１〜０．５当量を使用することができるし、望ましくは０．０５〜０．１当量の範囲である。 分子内環化反応の過程で、副産物として一般式（ＶＩＩＩ）の化合物が生成されるが、この化合物を回収して立体選択添加剤である一般式（ＩＩＩ）の化合物に変換することにより、再使用が可能である。
【００３２】
また、本発明は、一般式（ＩＶ）で表される１’β−メチルアゼチジノン化合物の新たな調製方法に関するものである。
より詳しくいえば、一般式（Ｉ）の化合物の加水分解により一般式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。
【化２０】
【００３３】
一般式（Ｉ）で表される化合物の加水分解は、過酸化水素と金属塩水酸化物の存在下で非極性溶媒を用いて行うことができる。 非極性溶媒の例としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド或いはメチルアルコールと水との組み合わせが含まれるが、水とテトラヒドロフランを用いることが好ましい。金属塩水酸化物の例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム或いは水酸化カリウムが挙げられるが、水酸化リチウムを用いることが好ましい。過酸化水素の使用量は、一般式（Ｉ）の化合物に対して１〜１０当量を用いるが、６〜８当量を用いることが好ましい。金属塩水酸化物は、一般式（Ｉ）の化合物に対して１〜５当量を用いるが、２〜３当量を用いることが望ましい。この反応は、−５〜５℃の温度範囲で行うことが好ましい。
【００３４】
発明の詳細な説明や特許請求の範囲の中で表現された略語の内、「低級アルキル基」、「低級アルコキシ基」及び「低級アルキレン基」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖或いは枝分れ鎖からなるそれぞれの基を意味し、「低級のアルケニル基」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖からなる当該基を示す。
【００３５】
これより、実施例や比較例に基づいて本発明の詳細な説明を行うが、本発明はこれに限定されると解釈されるべきではない。
【００３６】
（発明を実施するための最良の形態）
【００３７】
調製例１：メチル ３−シアノ−３−フェニルピルビン酸エステルの調製
４６．８ｇのフェニルアセトニトリルを２００ｍｌの脱水したメチルアルコールに溶かし、これに１２ｇの金属ナトリウム（或いは、同じ当量のナトリウムメトキシド）を徐々に加えた。この時、発熱反応により、温度は５０℃まで上昇した。同じ温度で、４７．２ｇのジメチルシュウ酸塩を加えて徐々に室温まで冷却させ、室温で１８時間にわたって攪拌した。反応溶液を氷水で冷却し、２００ｍｌの２Ｎ−硫酸水溶液を加えた。つづいて、減圧下でメタノール溶媒だけを濃縮した。溶媒を減圧下で濃縮している間に、残留物を酢酸エチルで２回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた黄色結晶にノルマルヘキサンを加えてろ過した。このろ過物を真空下で乾燥し、 ６６．６ｇの目的化合物（収率：８２％）を得た。
ｍｐ １１２−１１４℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ１．２５−１．７８（ｓ， ８Ｈ）， ２．０４−２．２７（ｍ， ５Ｈ）， ３．５８（ｓ， ３Ｈ）， ６．９９（ｂｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．３７（ｍ， ５Ｈ）； ＩＲ（ＣＨＣｌ３） １２４２， １４０２， １７３６， ２９３９， ３０７０， ３２００ｃｍ−１
【００３８】
調製例 ２：エチル ３−シアノ−３−フェニルピルビン酸エステルの調製
ジメチルシュウ酸塩の代わりにジエチルシュウ酸塩を用い、反応溶媒としてエタノールを用いたことを除いて、調製例１と同様の反応を行い黄色結晶の目的化合物（収率：７５％）を得た。
ｍｐ ９５−９７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ１．５１（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．５３（ＡＢ−ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６−７．４８（ｍ， ３Ｈ）， ７．６６−７．９２（ｍ， ２Ｈ） ； ＭＳ（７０ｅｖ， ｍ／ｅ） ２１７（Ｍ＋）， １９３， １１１
【００３９】
調製例３：メチル ３−シアノ−３−（４−クロロフェニル）ピルビン酸エステルの調製
フェニルアセトニトリルの代わりに、４−クロロフェニルアセトニトリルを用いたことを除いて、 調製例２と同様に反応を行い黄色結晶の目的化合物（収率：８２％）を得た。
ｍｐ １０５−１０７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ４．２０（ｓ， ３Ｈ）， ７．４９（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９１（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， ２Ｈ） ； ＭＳ（７０ｅｖ， ｍ／ｅ） ２３７（Ｍ＋）， １８３， １３５
【００４０】
調製例４：メチル ３−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）ピルビン酸エステルの調製 フェニルアセトニトリルの代わりに、４−メトキシフェニルアセトニトリルを用いたことを除いて、 調製例２と同様の反応を行い黄色結晶の目的化合物（収率：８７％）を得た。
ｍｐ １２５−１２７℃ ； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ３．７７（ｓ， ３Ｈ）， ４．００（ｓ， ３Ｈ）， ６．８５（ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６（ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， ２Ｈ） ； ＭＳ（７０ｅｖ， ｍ／ｅ） ２３３（Ｍ＋）， １７３， １４５．
【００４１】
調製例 ５：メチル ３−シアノ−３−（４−ニトロフェニル）ピルビン酸エステルの調製
フェニルアセトニトリルの代わりに、４−ニトロフェニルアセトニトリルを用いたことを除いて、 調製例２と同様の反応を行い濃い黄色結晶の目的化合物（収率：３５％）を得た。
ｍｐ １３５−１３７℃ ； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ３．８２（ｓ， ３Ｈ）， ７．４８（ｄ， Ｊ＝８．６２Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１８（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ） ； ＭＳ（７０ｅｖ， ｍ／ｅ） ２４８（Ｍ＋）
【００４２】
調製例６：メチル４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステル（一般式（ＶＩＩＩ）の化合物）の調製
５２．５ｇのメチル ３−シアノ−３−フェニルピルビン酸エステルを９７ｍｌの氷酢酸に加え、１０℃で２９．４ｇのシクロヘキサノン及び３２．７ｍｌの無水酢酸をこの順に加えた。同じ温度で９７ｍｌの氷酢酸に溶かした４８ｍｌの濃硫酸を徐々に加え、温度を次第に室温まで上げながら２時間攪拌した。反応液を冷却し、１００ｍｌの水を加えて１０分間攪拌した。生成された沈殿をろ過し、混合溶液（ノルマルヘキサン：酢酸エチル ＝ １：１）とヘキサンのそれぞれにより洗浄してから真空下で乾燥し、淡黄色固体として６７ｇの純粋な目的化合物（収率：８２％）を得た。
ｍｐ １７０〜１７２℃ ； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ３．８９（ｓ， ３Ｈ）， ７．２２−７．２６（ｍ， ５Ｈ）， ７．７７（ｄ， １Ｈ） ； ＩＲ（ＣＨＣｌ３） １４３８， １７１９， ２２２４， ３１９１ｃｍ−１
【００４３】
調製例７−１４：一般式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製
当該調製例に従って得られた各化合物とケトン化合物を調製例６に従って反応させ、表１に示された様に各化合物を調製した。
【表１】
実施例１：メチル５−（２−ブロモプロピオニル）−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステル（一般式（ＩＩＩ））の調製
【化２１】
ｍｐ １０４−１０５℃ ； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ１．１１−１２．６６（ｍ， １０Ｈ）， １．８４（ｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６４（ｓ， ３Ｈ）， ５．０６（ｑ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１−７．４１（ｍ， ５Ｈ） ； ＩＲ（ＣＨＣｌ３） １３８４， １４４５， １６７５， １６３１， １７３５， ２８６６， ２９４０ｃｍ−１
【００４５】
実施例２−９：一般式（ＩＩＩ）の化合物の調製
対応する出発物質と２−ブロモアセチルブロミドを、実施例１の方法に従ってそれぞれ反応させ、表２のとおり化合物を調製した。
【表２】
実施例１０：メチル５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステル（一般式（Ｉ）の化合物）の調製
【化２２】
得られた目的化合物中に、上記の反応式により表される１’位置の立体異性体１’Ｒと １’Ｓとの混合物が存在し、ＨＰＬＣ（Ｃａｐｃｌｌ ｐａｒｋ Ｃ−１８カラム、溶離剤、アセトニトリル：水＝７：３）で分析した結果、１’Ｒ異性体：１’Ｓ異性体＝ ９５：５の比率であった。
ｍｐ ６８〜７０℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ０．００（ｓ， ６Ｈ）， ０．８０（ｓ， ９Ｈ）， １．１１（ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６（ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５２−１．８１（ｍ， ６Ｈ）， ２．０２−２．４１（ｍ， ４Ｈ）， ２．７９−２．８２（ｍ， １Ｈ， １’Ｓ−Ｈ）， ３．１２−３．１６（ｍ， １Ｈ， １’Ｒ−Ｈ）， ３．１２−３．１６（ｍ， １Ｈ）， ３．３７−３．４４（ｍ， １Ｈ）， ３．５７（ｓ， ３Ｈ）， ３．８５−３．８９（ｍ， １Ｈ）， ５．０９（ｓ， １Ｈ）， ７．１３−７．２１（ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．３５（ｍ， ３Ｈ）； ＩＲ（ＣＨＣｌ３） １３７７， １４４７， １６３３， １６７８， １７５８， ２８５７， ２９４９ｃｍ−１
【００４７】
実施例１１−１６：一般式（Ｉ）の化合物の調製
対応する出発物質と（３Ｒ， ４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノンを、実施例１０の方法に従ってそれぞれ反応させ、表３のような化合物を調製した。
【表３】
実施例１７：メチル５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステル（一般式（Ｉ）の化合物）の調製
実施例１０の化合物を調製する別の方法として、１５ｍｌの無水テトラヒドロフランに少量のヨウ素を加え、６５５ｍｇのマグネシウム片を入れて１．１３ｇの１，２−ジブロモエタンを徐々に添加した。反応液の温度は、発熱反応により還流温度まで上昇した。続いて、 ４．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした２．２６ｇの１，２−ジブロモエタン溶液を徐々に加え、３０分間還流させた。この混合物を５℃まで冷却し、８ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした １．７２ｇの（３Ｒ， ４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノンと ２．８８ｇのメチル ５−（２−ブロモプロピオニル）− ４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステルを徐々に加えた。反応液を１０℃で１時間攪拌し、９０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了してから酢酸エチルで抽出した。この抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製して３．０７ｇの目的化合物（収率：８８％）を得た。この化合物は、実施例２の化合物と同じ物質であったし、ＨＰＬＣ（実施例１０と同じ条件）で分析した結果、１’Ｒ−異性体：１’Ｓ− 異性体＝ ９８：２の混合物であった。
【００４９】
実施例 １８：メチル５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルメチル−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステル（一般式（ＸＩ）の化合物）の調製
【化２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ０．０８（ｓ， ６Ｈ）， ０．８６（ｓ， ９Ｈ）， １．２４（ｄ， Ｊ＝４．０Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７（ｄ， Ｊ＝３．０Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６２−２．２４（ｍ， １０Ｈ）， ３．０１（ｄｄ， Ｊ＝７．６， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３−３．５８（ｍ， １Ｈ）， ３．６３（ｓ， ３Ｈ）， ３．８８−４．０１（ｍ， ２Ｈ）， ５．２１−５．３９（ｍ， ２Ｈ）， ５．８０−６．０１（ｍ， １Ｈ）， ７．１９−７．３９（ｍ， ５Ｈ） ； ＩＲ（ＣＨＣｌ３） １３７７， １４４７， １６８０， １６７８， １７４５， ２２５２， ２９４８ｃｍ−１
【００５０】
実施例 １９：メチル５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−１−（４−メトキシベンジルオキシカルボニルメチル）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステル（一般式（ＸＩ）の化合物）の調製
３．０ｇのメチル５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステルとアリルブロモ酢酸塩の代わりに、４−メトキシベンジルブロモ酢酸塩を使用して実施例１８と同様に処理し、油状物である３．２３ｇの目的化合物（収率：８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ０．０６（ｓ， ６Ｈ）， ０．８６（ｓ， ９Ｈ）， １．２３（ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４８−１．６８（ｍ， ５Ｈ）， ２．０４−２．２１（ｍ， ５Ｈ）， ３．０２（ｄｄ， Ｊ＝７．４， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２−３．５９（ｍ， １Ｈ）， ３．６３（ｓ， ３Ｈ）， ３．８１（ｓ， ３Ｈ）， ４．１７（ｄｄ， Ｊ＝６２．４， １８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５−４．１７（ｍ， ２Ｈ）， ５．０７（ｓ， ２Ｈ）， ６．９１（ｍ， ２Ｈ）， ７．２０−７．４１（ｍ， ７Ｈ）．
【００５１】
実施例２０：メチル ５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステル（一般式（ＸＩ）の化合物）の調製 ６００ｍｇのメチル５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステルとアリルブロモ酢酸塩の代わりに、４−ニトロベンジルブロモ酢酸塩を使用して実施例１８に従って処理し、油状物である６４６ｍｇの目的化合物（収率：８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ０．０２（ｓ， ６Ｈ）， ０．８２（ｓ， ９Ｈ）， １．２３（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５６−１．７８（ｍ， ６Ｈ）， ２．０１−２．３６（ｍ， ４Ｈ）， ３．０３（ｄｄ， Ｊ＝７．３， ２．２， １Ｈ）， ２．０４−２．２１（ｍ， ５Ｈ）， ３．０２（ｄｄ， Ｊ＝７．４， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２−３．５９（ｍ， １Ｈ）， ３．６０（ｓ， ３Ｈ）， ４．１７（ｄｄ， Ｊ＝６２．４， １８Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２０（ｓ， ２Ｈ）， ６．９１（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８−７．３７（ｍ， ５Ｈ）， ７．４５（ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２１（ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， ２Ｈ）
【００５２】
実施例２１：アリル（１Ｒ， ５Ｒ， ６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシ−２−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸エステル（一般式（Ｖ）の化合物）の調製
【化２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ０．０６（ｓ， ６Ｈ）， ０．８７（ｓ， ９Ｈ）， １．１６（ｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１（ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２２（ｄｄ， Ｊ＝６．４， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１−３．５２（ｍ， １Ｈ）， ４．０７−４．２１（ｍ， ２Ｈ）， ４．６４（ｄ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１６（ｄｄ， Ｊ＝１０．６， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２（ｄｄ， Ｊ＝１７．４， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５−５．９４（ｍ， １Ｈ）， ７．１７−７．４４（ｍ， １０Ｈ）
【００５３】
実施例２２：４−ニトロベンジル（１Ｒ， ５Ｒ， ６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシ−２−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸エステル（一般式（Ｖ）の化合物）の調製
３００ｍｇのメチル ５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステルを出発物質として、実施例２１と同じ方法に従って調製することにより、油状物である８７ｍｇの目的化合物（収率：３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ） ０．０６（ｓ， ６Ｈ）， ０．８５（ｓ， ９Ｈ）， １．２２（ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２３−３．３３（ｍ， １Ｈ）， ３．３６−３．４８（ｍ， ２Ｈ）， ５．２１−５．３９（ｑ， Ｊ＝１０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２−７．４２（ｍ， １０Ｈ）， ７．５３（ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１１（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）
【００５４】
実施例 ２３ ： ４−メトキシベンジル（１Ｒ， ５Ｒ， ６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシ−２−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸エステル（一般式（Ｖ）の化合物）の調製
３２３ｍｇのメチル ５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−１−（４−メトキシベンジルオキシカルボニルメチル）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステルを出発物質として、実施例２１と同じ方法に従って調製することにより、油状物である２２２ｍｇの目的化合物（収率：８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ＭＨｚ）δ０．０１（ｓ， ６Ｈ）， ０．８２（ｓ， ９Ｈ）， １．１２（ｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７（ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２４−３．４９（ｍ， １Ｈ）， ３．７２（ｓ， ３Ｈ）， ４．０１−４．２２（ｍ， ２Ｈ）， ７．０８−７．４１（ｍ， １２Ｈ）
【００５５】
実施例２４：（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオン酸（一般式（ＩＶ）の化合物）の調製
【化２５】
【００５６】
（産業上の利用可能性）
本発明の立体選択添加剤である一般式（ＩＩＩ）の化合物を用いて一般式（Ｉ）の化合物を調製することにより、一般式（Ｉ）化合物の１’−位置にβ−メチル基を有する立体異性体だけを効率的に調製することができる。
既存の文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， Ｖｏｌ． ５２， Ｎｏ． ２ ｐｐ． ３３１−３７５． １９９６）に、本発明の一般式（Ｉ）に対応するβ−メチルカルバペネム抗生物質の中間体の、立体選択添加剤を用いた製法の記載がある。次の表４に、扱いの容易な試薬として亜鉛粉末を用いた場合の、生成したβ異性体の比率をまとめた。
【表４】
【００５７】
上記の表４から、β−異性体の比率はそれぞれ、日本の田辺社が９２：８、日本の相模社が７９：２１及び９１：９と記載されている。これらを比べると、本発明によりより高いβ−異性体比率が得られた。
また、本発明では、一般式（Ｉ）の化合物からカルバペネム抗生物質の最終中間体である、一般式（Ｖ）の化合物を調製する工程の中、立体選択補助剤である一般式（ＩＩＩ）の化合物の副産物として回収することにより、再使用することができる長所がある。
Claims (13)
- 一般式（Ｉ）のアゼチジノン化合物：
- Ｒが、ｔ−ブチルジメチルシリルであり、 Ｒ１とＲ２が、独立にＣ１−Ｃ６のアルキル基、ベンジル基、或いは閉環して５−６員環を形成する基を表し、 Ｒ３は、低級のアルキルエステル基であり、Ｒ４は、ベンゼン、或いはハロゲン原子、低級のアルコキシ或いはニトロ基に置換されたベンゼン環を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
- 一般式（Ｉ）の化合物が、メチル５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステル化合物である、請求項１に記載の化合物。
- 一般式（ＩＩＩ）のα−ハロプロピオンアミド化合物：
- 一般式（ＩＩＩ）の化合物が、メチル５−（２−ブロモプロピオニル）−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステルである、請求項４に記載の化合物。
- 一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物との反応により、一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
- 一般式（ＩＩ）の（３Ｒ， ４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノンと、一般式（ＩＩＩ）のメチル５−（２−ブロモプロピオニル）−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステル化合物との反応により、一般式（Ｉ）のメチル５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステルを調製する、請求項６に記載の調製方法。
- 一般式（ＶＩＩＩ）の化合物と一般式（ＩＸ）の化合物又はその活性錯体との反応により、一般式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法。
- 一般式（ＶＩＩＩ）のメチル４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステルと、一般式（ＩＸ）の２−ブロモアセチルブロミドとの反応により、一般式（ＩＩＩ）のメチル５−（２−ブロモプロピオニル）−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステルを調製する、請求項８に記載の調製方法。
- 一般式 （Ｉ）の化合物と一般式（Ｘ）の化合物との反応により、一般式（ＸＩ）の化合物を生成させ、この化合物をｉｎ ｓｉｔｕで環化反応及びエステル化させて一般式（Ｖ）の化合物を調製する方法。
- 一般式（Ｉ）のメチル５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステル化合物と、一般式（Ｘ）のアリルブロモアセテ−ト化合物との反応により、一般式（ＸＩ）のメチル ５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルメチル−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステル化合物を生成させ、この化合物をｉｎ ｓｉｔｕで環化反応及びエステル化させて一般式（Ｖ）のアリル（１Ｒ， ５Ｒ， ６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシ−２−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸エステル化合物を調製する、請求項１０に記載の調製方法。
- 一般式（Ｉ）の化合物を加水分解し、一般式（ＩＶ）の化合物を調製する方法。
- 一般式（Ｉ）のメチル５−［（２Ｒ）−２−［（３Ｓ， ４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−５−アザスピロ［５．５］ウンデク−２−エン−２−カルボン酸エステル化合物を加水分解し、一般式（ＩＶ）の（２Ｒ）−２−［（３Ｒ， ４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ−アゼチジン−４−イル］プロピオン酸を調製することを特徴とする、請求項１２に記載の調製方法。
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