CN102304148A

CN102304148A - (1r,5r,6s)-3-[(1r)-1-叔丁基二甲基硅氧乙烷]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯的制备方法

Info

Publication number: CN102304148A
Application number: CN201110203767A
Authority: CN
Inventors: 谢国云; 刘毅; 管宜河; 陈喜
Original assignee: JIANGXI HUABANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: JIANGXI HUABANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2011-07-20
Filing date: 2011-07-20
Publication date: 2012-01-04

Abstract

一种(1R,5R,6S)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙烷]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯的制备方法其方法步骤为在反应釜中，分别加入双环B₁，四氢呋喃，30%双氧水，磁性固体碱催化剂，室温反应1～2小时，静置1小时后，取下层水液，在反应釜中分别加入羰基二咪唑、苯硫酚、六甲基二硅胺基钠的四氢呋喃溶液、溴代乙酸对硝基苄醇、加入二苯氧基邻酰氯进行反应，得固体目标产物。本发明技术优点是：在反应过程中，使用了磁性固体碱催化剂，将多组分进行串联反应，具有工艺操作简单，技术性能好，对环境无污染等优势。

Description

(1R,5R,6S)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙烷]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种非均相催化串联反应技术制备(1R,5R,6S)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙烷]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯（MAP）的制备方法。

背景技术

碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广的一类1β-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点，在控制耐药菌和产酶菌感染及免疫缺陷者感染方面发挥了极其重要的作用。现已上市的碳青霉烯类药物有亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、厄他培南、多尼培南和比阿培南等6个品种，其中美罗培南、厄他培南、多尼培南和比阿培南为lβ-甲基碳青霉烯类。美罗培南是由Dainippon Sumitomo Pharma研发，于1995年首次在意大利上市，它是第一个能单独用药的碳青霉烯类抗生素，同时也是首个lβ-甲基碳青霉烯类抗生素。该类抗生素是目前治疗重症及多重耐药菌感染的重要药物之一，在临床上得到了越来越广泛的运用。因此，对该类药物的传统工艺进行改进具有良好的经济效益和重要的社会效益。

近年来随着环境保护压力的增大和全社会对可持续稳定发展的广泛认同，绿色化学越来越受到各国政府、学术界和企业的重视。用固体酸碱代替液体酸碱催化有机反应不仅可以减少污染，还可以增加催化剂的活性和选择性，同时通过回收(再生)并重复使用提高催化剂的使用寿命，是实现环境友好的一条重要途径，固体酸碱催化已成为绿色化学研究的主要内容之一。

串联反应成了有机化学家的研究热点，串联反应又称多米诺反应，是指在同一条件下形成两键或多键的过程，该过程的下一步反应是在上一步反应之后，因此串联反应是一个反应时间分辨的过程。多组分串联反应和传统的分步合成相比有着很大的优越性，它可以极大的减少反应步骤，省去很多复杂繁琐的分离过程。串联反应的质量和重要性与反应中成键的数目及形成分子的复杂性有关。目前，串联反应已经成功的应用于杂环化合物的合成和不对称合成中，并逐渐运用到具有光学活性的天然产物药物的合成中。

发明内容

本发明目的是提供一种 (1R,5R,6S)-3- [(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙烷]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯（MAP）的制备方法。该方法采用非均相催化串联反应技术，将多组分进行串联反应，具有工艺操作简单，技术性能好，对环境无污染等优势

本发明的目的是这样来实现的，所述的(1R,5R,6S)-3- [(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙烷]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(MAP)，结构式如下：

Figure 2011102037670100002DEST_PATH_IMAGE001

起始原料为双环B₁，化学名称为3-{(2R)-2- [(3S,4R)-3-[(1R)-1-（叔丁基二甲基硅氧）乙基]氮杂环丁-2-酮-4-基]丙酰基}螺-[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1′-环己烷]- 4(3H)-酮，结构式如下：

Figure 2011102037670100002DEST_PATH_IMAGE002

其制备方法为在反应釜中，分别加入双环B₁，四氢呋喃，水，搅拌在0～10℃加入30%双氧水，磁性固体碱催化剂，室温反应1～2小时，冷却至室温，静置1小时后，从反应釜底部放出下层水液。在反应釜中加入羰基二咪唑，在0～30℃反应1～2小时，加入苯硫酚，在0～30℃反应1～2小时，降温至0～10℃，缓慢加入六甲基二硅胺基钠的四氢呋喃溶液，反应0.5～1小时，再加入溴代乙酸对硝基苄醇，反应0.5～1小时，加入二苯氧基邻酰氯，在0～10℃反应1～2小时，加入磷酸缓冲液，过滤，固体用少量四氢呋喃洗涤，合并四氢呋喃相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩静置，得固体目标产物。

所述的磁性固体碱催化剂为磁性镁铝水滑石固体碱，其制备方法如下：取一定量的磁性溶胶加入到反应瓶中，再加入蒸馏水，室温搅拌，取镁铝比为1 ：2的硝酸镁和硝酸铝配制成溶液，另配pH = 10～13 的氢氧化钠溶液，将两种溶液加入反应瓶中，在110℃搅拌，水洗干燥制得磁性镁铝水滑石，然后在450～500℃高温焙烧形成磁性镁铝水滑石固体碱。磁性溶胶是采用化学共沉淀法，将Fe³⁺和Fe²⁺的硫酸盐或氯化物按1：1的比例在过量的碱中混合搅拌制得。

所述的磁性固体碱催化剂的用量为双环B₁质量百分数的1～20%，优选为5～15%。

更进一步，所述的(1R,5R,6S)-3- [(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙烷]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(MAP)的制备方法为，在反应釜中，分别加入双环B₁100公斤，四氢呋喃200公斤，水180公斤，搅拌在0℃加入30%双氧水200公斤，磁性镁铝水滑石固体碱10公斤，室温反应1小时，冷却至室温，静置1小时后，从反应釜底部放出下层水液。在反应釜中加入羰基二咪唑30公斤，在30℃反应1小时，加入苯硫酚20公斤，在30℃反应2小时，降温至10℃，缓慢加入六甲基二硅胺基钠的四氢呋喃溶液，反应0.5小时，再加入溴代乙酸对硝基苄醇，反应0.5小时，加入二苯氧基邻酰氯，在10℃反应2小时，加入磷酸缓冲液，过滤，固体用少量四氢呋喃洗涤，合并四氢呋喃相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩静置，得固体产物。

本发明技术优点是：在反应过程中，使用了磁性固体碱催化剂，将多组分进行串联反应，具有工艺操作简单，技术性能好，对环境无污染等优势。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

实施例1

在应釜中，分别加入双环B₁100公斤，四氢呋喃200公斤，水180公斤，搅拌在0℃加入30%双氧水200公斤，磁性镁铝水滑石固体碱10公斤，室温反应1小时，冷却至室温，静置1小时后，从反应釜底部放出下层水液。在反应釜中加入羰基二咪唑30公斤，在30℃反应1小时，加入苯硫酚20公斤，在30℃反应2小时，降温至10℃，缓慢加入1M的六甲基二硅胺基钠的四氢呋喃溶液25公斤，反应0.5小时，再加入溴代乙酸对硝基苄醇50公斤，反应0.5小时，加入三甲基氯硅烷20公斤，二苯氧基磷酰氯38公斤，在10℃反应2小时，加入2%磷酸氢二钾缓冲液100公斤，搅拌，过滤，固体用少量四氢呋喃洗涤，合并四氢呋喃相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩静置，得固体产物28.6公斤，收率31%。

mp：131～134℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ: 0.07(s, 6H), 0.87(s, 9H), 1.20(d, 3H), 1.31(d, 3H), 3.06(m, 1H), 3.72～3.66(m, 1H), 4.14～4.23(m, 2H), 5.29～5.33(m, 2H), 7.11～7.37(m,10H)，7.5 1～7.57(m,2H)，8.19～7.23(m,2H)。

实施例2

在应釜中，分别加入双环B₁100公斤，四氢呋喃200公斤，水180公斤，搅拌在0℃加入30%双氧水200公斤，磁性镁铝水滑石固体碱20公斤，室温反应1小时，冷却至室温，静置1小时后，从反应釜底部放出下层水液。在反应釜中加入羰基二咪唑30公斤，在10℃反应1小时，加入苯硫酚20公斤，在10℃反应2小时，降温至10℃，缓慢加入1M的六甲基二硅胺基钠的四氢呋喃溶液25公斤，反应0.5小时，再加入溴代乙酸对硝基苄醇50公斤，反应0.5小时，加入三甲基氯硅烷20公斤，二苯氧基磷酰氯38公斤，在0℃反应1小时，加入2%磷酸氢二钾缓冲液100公斤，搅拌，过滤，固体用少量四氢呋喃洗涤，合并四氢呋喃相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩静置，得固体产物29公斤，收率32%。

实施例3

在应釜中，分别加入双环B₁100公斤，四氢呋喃200公斤，水180公斤，搅拌在10℃加入30%双氧水200公斤，磁性镁铝水滑石固体碱5公斤，室温反应1小时，冷却至室温，静置1小时后，从反应釜底部放出下层水液。在反应釜中加入羰基二咪唑30公斤，在30℃反应1小时，加入苯硫酚20公斤，在30℃反应2小时，降温至10℃，缓慢加入1M的六甲基二硅胺基钠的四氢呋喃溶液25公斤，反应0.5小时，再加入溴代乙酸对硝基苄醇50公斤，反应0.5小时，加入三甲基氯硅烷20公斤，二苯氧基磷酰氯38公斤，在10℃反应2小时，加入2%磷酸氢二钾缓冲液100公斤，搅拌，过滤，固体用少量四氢呋喃洗涤，合并四氢呋喃相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩静置，得固体产物28公斤，收率30%。

Claims

1.一种(1R,5R,6S)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙烷]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯的制备方法，其结构式如下：

其特征在于制备方法为：在反应釜中，分别加入双环B₁，四氢呋喃，水，搅拌在0～10℃加入30%双氧水，磁性固体碱催化剂，室温反应1～2小时，冷却至室温，静置1小时后，从反应釜底部放出下层水液，在反应釜中加入羰基二咪唑，在0～30℃反应1～2小时，加入苯硫酚，在0～30℃反应1～2小时，降温至0～10℃，缓慢加入六甲基二硅胺基钠的四氢呋喃溶液，反应0.5～1小时，再加入溴代乙酸对硝基苄醇，反应0.5～1小时，加入二苯氧基邻酰氯，在0～10℃反应1～2小时，加入磷酸缓冲液，过滤，固体用少量四氢呋喃洗涤，合并四氢呋喃相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩静置，得固体目标产物；所述的磁性固体碱催化剂为磁性镁铝水滑石固体碱，所述的磁性固体碱催化剂的用量为双环B₁质量百分数的1～20%。

2.所述的磁性固体碱催化剂为磁性镁铝水滑石固体碱，其制备方法如下：取一定量的磁性溶胶加入到反应瓶中，再加入蒸馏水，室温搅拌，取镁铝比为1 ：2的硝酸镁和硝酸铝配制成溶液，另配pH = 10～13 的氢氧化钠溶液，将两种溶液加入反应瓶中，在110℃搅拌，水洗干燥制得磁性镁铝水滑石，然后在450～500℃高温焙烧形成磁性镁铝水滑石固体碱，磁性溶胶是采用化学共沉淀法，将Fe³⁺和Fe²⁺的硫酸盐或氯化物按1：1的比例在过量的碱中混合搅拌制得。