CN103204867A - 手性氨基硼酸酯及制备方法与其在硼替佐米合成中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了手性α-氨基硼酸酯的中间体，手性α-氨基硼酸酯及其盐类，以及合成硼替佐米(bortezomib)的关键中间体。本发明还公开了α-氨基硼酸酯中间体的制备方法，以及应用手性α-氨基硼酸酯及其盐类采用汇聚型策略合成硼替佐米的方法。本发明公开的合成硼替佐米的工艺路线和关键的中间体的生产成本较低，操作简单，非常易于工业化生产。
Description
技术领域：
本发明具体涉及手性α-氨基硼酸酯中间体，手性α-氨基硼酸酯，硼替佐米的关键中间体与其在硼替佐米合成中的应用。
背景技术：
硼替佐米(Bortezomib)，商品名(
万珂
)是美国千年制药公司研发的新型抗肿瘤药物，是一种合成的二肽硼酸衍生物，该药是26S蛋白酶抑制剂，通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解，导致肿瘤细胞死亡。大量的研究发现，硼替佐米对多种肿瘤，尤其是血液肿瘤中的多发性骨髓瘤，套细胞型淋巴瘤及其他B细胞类型淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤有较强的抗肿瘤活性。另外，硼替佐米与化疗药物联合应用治疗急性髓细胞性白血病，急性淋巴细胞白血病，成人T淋巴细胞白血病。浆细胞白血病均取得不同程度的疗效，而且不良反应较小，目前万珂
已在我国上市销售。但是，由于原料药合成成本高，造成该药的制剂产品价格极高(3.5毫克/1瓶/盒，11465元)，我国有大量患者只能放弃使用该药。
硼替佐米的合成难点在于手性α-氨基硼酸酯[(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯(A)或(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯(B)]结构片段的合成，该类化合物均为五元环状硼酸酯类化合物。
目前，合成手性α-氨基硼酸酯结构片段的方法主要有以下两种合成策略：
第一种：基于Matteson重排反应策略合成(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯(B)：中国专利CN200580017645，WO2009004350和WO2009036281均报道了基于Matteson重排反应合成(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯用于硼替佐米的合成。该合成方法存在严重的缺点：需要四步化学转化，工艺步骤繁琐，一些工艺条件要求比较苛刻，有两步反应均需要在超低的温度(零下50至零下60摄氏度)下进行，所以工业化大量生产该关键中间体用于硼替佐米的合成时，产能将会受到极大的限制。
第二种：联硼酸酯对亚胺C＝N双键的不对称催化加成反应，一步构建手性α-氨基硼酸酯结构片段：
中国专利CN101812026中报道了铜催化的联硼酸频那醇酯(2)对R-(+)-N-(3-甲基亚丁基)-1-苯乙胺(1)的加成反应，通过R-(+)-1-苯乙胺的手性诱导作用合成(3)，化合物(3)在氢气的氛围下，通过钯碳催化脱除氨基的保护基团，从而构建合成硼替佐米的关键中间体——手性α-氨基硼酸酯((R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯)结构片段(4)。但是，该专利并没有报道该关键中间体的立体化学数据(ee值)，而且，铜盐催化的联硼酸酯对亚胺C＝N双键的不对称加成反应需要在溶剂加热回流的条件下才能完成，下一步脱除氨基保护基团的方法是在钯碳催化下的才能完成，增加了反应设备的成本和安全隐患，不利于工业化生产的实施。
中国专利CN101781326中报道了1，3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜(6)催化联硼酸酯(7)加成N-(亚磺酰基)异戊醛亚胺(5)生成N-取代手性α-氨基硼酸酯结构片段(8)，该片段在酸性条件下即可脱保护生成手性α-氨基硼酸(9)。与中国专利CN101812026一样，该文献没有报道具体的立体化学数据(ee值)，而且，使用的催化剂1，3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜(6)的制备条件极其苛刻，需要严格的无水，无氧的操作环境，而且该催化剂保存也麻烦；另外一个方面，该专利中涉及使用的联硼酸酯类化合物(7)需要预先制备，没有现成的工业化产品，无疑为该专利技术的进一步工业化应用增加了障碍。
文献(J.Am.Chem.Soc.2008，130，6910-6911)报道了一种1，3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜(6)催化联硼酸频那醇酯(2)加成N-(叔丁基亚磺酰基)异戊醛亚胺(10)生成N-取代手性α-氨基硼酸酯结构片段(11)，该片段在酸性条件下，室温反应即可脱保护生成手性α-氨基硼酸酯(4)。但是，同中国专利CN101781326一样的原因，由于制备催化剂——1，3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜(6)的条件极其苛刻，需要无水无氧的操作条件，仍然成为该方法的工业化应用前景的一大瓶颈。
于是，我们总结出中国专利CN101812026和中国专利CN101781326报道的方法都有其致命的缺陷(例如：需要钯碳催化氢气脱保护，关键的原料制备工艺复杂，无现有的工业化产品，关键的催化剂制备和保存条件苛刻)。然而，文献(J.Am.Chem.Soc.2008，130，6910-6911)指出了一条生产硼替佐米关键中间体——(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯的方法，运用叔丁基亚磺酰基作为手性辅剂，诱导联硼酸酯对亚胺的加成，生成的关键中间体的de值令人满意(98∶2)，氨基的保护基(叔丁基亚磺酰基)易于脱除(酸性条件下即可脱除)，但是，由于其使用的关键的催化剂——1，3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜(6)，需要在严格的无水，无氧的操作环境中制备，不利于该催化剂的工业化应用，而且，该文献虽然最终完成了硼替佐米的合成，但是，该条合成路线采用的合成策略是不能实现工业化应用的。
通过以上的分析，我们总结出目前现有的方法制备手性α-氨基硼酸酯还存在以下的缺点：
(1)反应条件苛刻。(例如专利CN200580017645，WO2009004350和WO2009036281，零下50～60℃)；
(2)安全隐患大。(例如专利CN101812026报道的方法需要氢化反应条件，对设备安全性能要求极高)；
(3)使用的催化剂不易制备，其保存和使用条件苛刻。(例如专利CN101781326和文献J.Am.Chem.Soc.2008，130，6910-6911中报道使用的催化剂需要在无水，无氧的惰性环境中制备，使用和保存条件也比较苛刻，该催化剂极易变质，从而严重影响催化反应的效果。)
(4)制备得到手性α-氨基硼酸酯不稳定，极易在酸性潮湿的环境中变质。(目前专利和已知文献报道的手性α-氨基硼酸酯大部分为五元环状的硼酸酯化合物，该类化合物在酸性潮湿的环境中极易脱除保护，变质成为裸露的硼酸化合物不利于使用。)
另一方面，硼替佐米的制备方法主要有：
中国专利CN200580017645公布了一条线形的合成路线：手性α-氨基硼酸酯——(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯与Boc保护的苯丙氨酸偶联，然后脱去Boc保护，再与哌嗪-2-甲酸偶联，最后再脱去保护得到硼替佐米。这种合成策略，大大的降低了关键中间体的使用效率，在脱保护，偶联等等反应中，大量的手性中间体结构部分，随着实验的后期操作，造成了不可避免的“合成进行性损失”。
专利WO2009004350，WO2009036281和Tetrahedron，2009，65，7105-7108均报道了汇聚型的合成策略，目的是有效的利用关键的手性片段：α-氨基硼酸酯——(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯，收到了积极的效果。但是，(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯的合成基于Matteson重排反应，由于α-氨基硼酸的制造成本极高，反应条件苛刻，后处理繁琐，必然会造成硼替佐米的生产成本居高不下。
为了避免极高的生产成本，手性片段(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯已经用于了硼替佐米的合成，但是已知的合成路线均为线形的合成策略，这样不可避免的会造成手性片段的使用效率低下。例如：中国专利CN201010145281报道了使用(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯合成硼替佐米的方法，但是和文献(J.Am.Chem.Soc.2008，130，6910-6911)基本一样，都是在合成的前期就将手性片段引入，后期的偶联反应必然会造成手性片段的损失，没有达到理想的手性片段利用效率。
另外，在硼替佐米合成工艺中，目前所有的制备工艺方法均需要完成脱保护的反应才能最终得到硼替佐米，例如专利CN200580017645，WO2009004350，WO2009036281等报道的脱保护如图所示：
例如专利CN101812026和文献J.Am.Chem.Soc.2008，130，6910-6911报道的脱保护如图所示
以上两种不同的脱保护的底物分子硼酸酯均为五元环状的硼酸酯化合物，文献中采用的脱保护的方法均为硼酸酯交换反应的条件：需要使用异丁基硼酸，在盐酸的酸性条件下，长时间反应才能制备得到硼替佐米。使用该工艺脱除保护时，一方面，由于反应时间较长，副反应大量增加，对后期的硼替佐米的纯化极为不利；另一方面，由于五元硼酸酯的保护基团在以上的脱保护的条件下比较稳定，所以原料没有反应完全，会以杂质的形式存在于硼替佐米中，增加了硼替佐米原料药纯化的难度。
通过以上的分析，我们得出结论，目前硼替佐米合成路线存在以下的缺点：
(1)采用直线型的合成策略，总产率低下。(例如专利CN200580017645采用直线型合成策略，使得总收率只有40％左右。)
(2)使用的手性α-氨基硼酸酯成本极高。(例如专利WO2009004350和WO2009036281，虽然运用汇聚型的合成策略，高效地利用了α-氨基硼酸酯合成硼替佐米，但是由于α-氨基硼酸——(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯的制造成本极高，反应条件苛刻，后处理繁琐，必然会造成硼替佐米的生产成本居高不下。)
(3)脱保护方法繁琐，可能引入大量杂质，不利于硼替佐米的纯化。(例如专利CN200580017645，WO2009004350，WO2009036281，CN101812026和文献J.Am.Chem.Soc.2008，130，6910-6911中，由于五元硼酸酯不易脱保护，反应过程中会引入大量的杂质不利于硼替佐米的纯化。)
通过对现有已知方法合成硼替佐米的关键中间体——手性α-氨基硼酸酯的分析，同时分析了现有的合成硼替佐米主要采用的合成策略。目前，还没有一条经济，高效，成本低下，操作简单的适合工业化生产的合成路线，硼替佐米的原料药生产成本很高，导致其制剂产品价格超过了广大患者的经济承受能力。所以，开发和发展具有较强工业应用前景的手性α-氨基硼酸酯并运用到硼替佐米的合成工业中，可以大大地降低原料药硼替佐米的生产成本，从源头上降低硼替佐米相关产品的价格，造福于广大患者。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术制备硼替佐米的工艺路线要求反应条件耗能大，生产环境条件要求苛刻等缺陷。提供一条合成硼替佐米及其关键的中间体的收率高，耗能少，操作简单，大大降低成本的工业化合成路线和方法，促进硼替佐米的工业化大生产，从而降低原料药——硼替佐米的生产成本。
本发明一方面采用催化的方法，利用手性辅剂诱导的策略，一步构建合成硼替佐米的关键中间体，如式I所示的制备手性α-氨基硼酸酯的中间体。
其中：星号(*)位的碳为手性碳，为R或S构型；R1，R2独立的为C1～C6的烷基，或者R1和R2连接为
R3为C1～C8的烷烃。Aux为手性诱导的辅助基团，具体类型参见文献(Thomas C.Nugent Ed.Chiral Amine Synthesis——Methods，Developments and Applications，Wiley：Weinheim，2010，p 9)，包括以下的结构：
本发明提供的通式(I)化合物包括：S-N-(S-叔丁基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯，R-N-(R-叔丁基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸新戊二醇酯，R-N-(R-叔丁基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2-甲基-2，4-戊二醇)酯，R-N-(R-叔丁基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2，4-二甲基-2，4-戊二醇)酯，R-N-(R-对甲苯基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯，R-N-(R-对甲苯基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸新戊二醇酯，R-N-(R-对甲苯基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2-甲基-2，4-戊二醇)酯，R-N-(R-对甲苯基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2，4-二甲基-2，4-戊二醇)酯。
本发明公开了α-氨基硼酸酯(I)的合成采用以下的合成策略：
其中：星号(*)位的碳为手性碳，为R或S构型；R1，R2独立的为C1～C6的烷基，或者R1和R2连接为R3为C1～C8的烷烃；Aux为手性诱导的辅助基团，包括以下的结构：
一定的反应条件下，一定的溶剂中，在催化剂的作用下，将化合物II和III进行加成反应，得到I。其特征在于：所述的溶剂选自醚类，C1～C8醇类，C3～C8酮类，C1～C8酯类，C5～C8烷烃类，C1～C8卤代烷烃类，芳香烷烃类中的一种或多种。所用的溶剂优先选自：叔丁基甲基醚，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，乙腈，二氯乙烷，正己烷，正戊烷，正庚烷，乙醇，甲醇，叔丁醇，正丁醇，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，甲苯，苯，二甲苯中的一种或多种。所述的化合物II的用量为化合物III摩尔量的0.2～2倍，优选摩尔量的0.5～1.2倍。所述的反应温度为-30℃～100℃，优选反应温度为-10℃～50℃。所述的催化剂为有机铜化合物为有机铜催化剂或无机铜催化剂，优选为三氟磺酸铜，丙酸铜，硫酸铜，氯化亚铜，溴化亚铜，1，3-二环己基咪唑叉叔丁氧亚铜。
本发明还公布了一种如式V所示手性α-氨基硼酸酯以及化学上可接受的盐：
其中：星号(*)位的碳为手性碳，为R或S构型；R1，R2独立的为C1～C6的烷基，或者R1和R2连接为
R3为C1～C8的烷烃；所述的通式(V)化合物包括：(S)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸新戊二醇酯，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2-甲基-2，4-戊二醇)酯，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2，4-二甲基-2，4-戊二醇)酯。
所述的通式(V)化合物的盐包括：(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯三氟乙酸盐；(S)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯三氟乙酸盐；(S)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯盐酸盐；(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸新戊二醇酯盐酸盐，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸新戊二醇酯三氟乙酸盐，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2-甲基-2，4-戊二醇)酯盐酸盐，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2-甲基-2，4-戊二醇)酯三氟乙酸盐，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2，4-二甲基-2，4-戊二醇)酯盐酸盐，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2，4-二甲基-2，4-戊二醇)酯三氟乙酸盐。
本发明公布的手性α-氨基硼酸酯及其盐类化合物(C)，为六元硼酸酯环类化合物，已知的(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯(A)和(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯(B)是五元硼酸酯环类化合物。相比之下，本发明公开的此类手性α-氨基六元硼酸酯环类化合物性质更加稳定，在酸性潮湿的环境中不会发生任何变化，而已知化合物A和B，在酸性潮湿的环境中，五元硼酸酯环容易破坏，变质成为裸露的硼酸，影响该类手性α-氨基硼酸酯的质量。同时，本发明的实施例(参见实施例4和实施例5)进一步证明了，在酸性水溶液中，五元硼酸酯环容易降解变质，而六元硼酸酯环性质稳定。可见，本发明公开的具有六元硼酸酯环的手性α-氨基硼酸酯，性质稳定，更加利于其储存，运输和使用。
本发明公开了化合物V的制备方法，其特征在于在一定的温度下，一定的溶剂中，对化合物I进行氨基的脱保护反应得到化合物V：
其中，星号(*)位的碳为手性碳，为R或S构型；R1，R2独立的为C1～C6的烷基，或者R1和R2连接为
R3为C1～C8的烷烃，Aux为手性诱导基团，选自：
该制备方法的特征在于所述的溶剂选自：C1～C8醇类，C3～C8酮类，C1～C8酯类，C5～C8烷烃类，C1～C8卤代烷烃类，芳香烷烃类中的一种或多种；溶剂优先选自：叔丁基甲基醚，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，乙腈，二氯乙烷，正己烷，正戊烷，正庚烷，乙醇，甲醇，叔丁醇，正丁醇，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，甲苯，苯，二甲苯中的一种或多种；所用的脱保护去除Aux基团的反应温度为-30℃～100℃；脱保护去除Aux基团使用的酸包括布朗斯特酸:氯化氢气体饱和的碳氢溶剂，氯化氢气体饱和的四氢呋喃，氯化氢气体饱和的二氧六环，盐酸与有机溶剂的混合溶液，三氟醋酸，醋酸，盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，路易斯酸:碘化亚钐，氯化锌，氯化铜，硝酸银等等；脱保护去除Aux基团时使用的碱选自：C1～C8醇钠，C1～C8醇钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇锂，氢化钠，氨基钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸铯，DBU；或者在氢气氛围下，利用钯碳催化脱去Aux基团。
需要进一步指出的是，当Aux基团为叔丁基亚磺酰基取代，本发明可以采用已有文献(J.Am.Chem.Soc.2008，130，6910-6911)不能使用的布朗斯特酸体系——盐酸与有机溶剂的混合溶液来完成对叔丁基亚磺酰基氨基保护的脱除。这是因为，已有文献中手性氨基硼酸酯采用五元环的硼酸酯保护，该保护基团在酸性的水溶液中，或是有少量水存在的有机酸溶液中，五元环的硼酸酯容易被破坏生成裸露的硼酸。而本发明采用六元环的硼酸酯保护，该六元环在酸性水溶液中性质稳定，不易变化。这样的硼酸酯保护模式，有利于采用简单的脱保护的试剂——盐酸等质子酸的水溶液来脱除氨基的保护基团——叔丁基亚磺酰基。从而避免使用诸如：氯化氢气体饱和的碳氢溶剂，氯化氢气体饱和的四氢呋喃，氯化氢气体饱和的二氧六环等特殊的试剂，更有利于工业化生产的开展。
本发明另一方面提供了一种新的如通式VI所示的制备硼替佐米的中间体：
其中，R1，R2独立的为C1～C6的烷基，或者R1和R2连接为：
所述的通式(VI)化合物包括：(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸新戊二醇酯，(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸(2-甲基-2，4-戊二醇)酯，(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸(2，4-二甲基-2，4-戊二醇)酯。
本发明专利将前述的易于制备的(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯(V)，运用于汇聚型的合成策略，合成硼替佐米，大大地提高了关键的手性中间体的使用效率，降低硼替佐米的生产成本。该合成方法其特征在于包括下列步骤：
(1)然后在一定的溶剂中，一定温度下，化合物V与VII在一定的缩合剂作用下偶联成为化合物VI；
(2)最后，在一定的溶剂中，化合物VI脱保护得到硼替佐米或酸酐。
其中：R1，R2独立的为C1～C6的烷基，或者R1和R2连接为
步骤(1)中所述的反应温度为-30～100℃，所述的溶剂优先选自：水，叔丁基甲基醚，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，乙腈，二氯乙烷，正己烷，正戊烷，正庚烷，乙醇，甲醇，叔丁醇，正丁醇，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，甲苯，苯，二甲苯中的一种或多种。
步骤(1)中所述的缩合试剂类型包括碳二亚胺型，苯并三唑鎓盐型，吡啶并三唑鎓盐型等等，包括：N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸季铵盐(HBTU)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸季铵盐(TATU)，1-羟基苯并三唑(HOBt)等。
另外，在该工艺路线中，关键的中间体VII的制备可以参见文献WO2009036281A2，Tetrahedron，2009，65，7105-7108，用于本发明公布的汇聚型合成路线制备硼替佐米。
步骤(2)中使用的脱保护工艺包括如下步骤：
(a)提供一个两相混合体系，其中包括：
(i)硼酸酯化合物(VI)；
(ii)摩尔数是硼酸酯(VI)0.8～3.0倍的有机硼酸接受体；
(iii)质量是硼酸酯(VI)1.0～4.0倍的甲醇，质量是硼酸酯(V)1.0～4.0倍的C5～C8的碳氢溶剂，摩尔数是硼酸酯(V)1.0～4.0倍无机酸；质量是硼酸酯(VI)3.0～6.0倍的水；
(b)温度-10～50℃搅拌两相混合物2.0～24小时，体系产生白色固体；
(c)静置分出碳氢溶剂，甲醇层用碳氢溶剂洗涤数次；再次加入质量是硼酸酯(V)1.0～4.0倍的C5～C8的碳氢溶剂，于-10～60℃搅拌混合物0.5～6.0小时置有大量的白色固体析出。
(d)过滤得到硼酸酐固体，干燥。
需要进一步指出的是，与已知文献中使用的工艺方法相比，本发明通过使用新型的硼替佐米合成中间体VI，该类化合物由于硼酸酯化合物为六元环状的硼酸酯类化合物，其脱保护比较现有公布的硼替佐米中间体(五元硼酸酯类化合物)，由于六元硼酸酯环在相同的条件下更易于脱除，反应时间短，避免了副反应的发生，终产品更易分离和纯化。
综上所述，本发明的有益效果：
(1)、本发明使用的原料均为国内市场廉价，易得的化工原料。一方面本发明在制备关键的手性α-氨基硼酸酯结构片段的时候，本发明采用的联硼酸酯试剂均为市售产品，不需要预先制备，不像专利CN101781326中使用的联硼酸酯试剂需要预先制备，没有现成的工业原料；另一方面，本发明使用的催化剂均为市售商品，不像专利CN101781326和文献J.Am.Chem.Soc.2008，130，6910-6911中使用性质非常不稳定的催化试剂。
(2)、本发明所有的制备工艺条件均在室温的反应条件下进行，对反应设备没有特殊的要求。本发明公开的制备手性α-氨基硼酸酯中的反应均在室温反应条件下开展，不像专利CN200580017645，WO2009004350和WO2009036281等关键的反应步骤需要在零下50～60℃的条件下进行，而专利CN101812026中需要使用氢化的方法脱出氨基的保护基团，该制备工艺对生产设备的要求极高，无疑增加了产品的制造成本。
(3)、本发明公开的手性α-氨基硼酸酯具有六元环硼酸酯结构，性质稳定，利于产品的储存，运输和使用。目前，已公开的手性α-氨基硼酸酯化合物的硼酸酯结构均为五元环的化学结构，该结构在潮湿的酸性环境中极不稳定，容易脱除保护变为游离的硼酸，影响产品质量，本发明公开的具有六元环结构的手性α-氨基硼酸酯性质稳定，利于产品的储存，运输和使用。经过比较研究(例如本发明实施例4和实施例5)证实，在相同的反应条件下，使用六元环状的硼酸酯氨基脱保护的产率为90％左右，而使用五元环状的硼酸酯氨基脱保护时，其产率仅有46％左右，有大量的五元硼酸酯环被水解破坏。
(4)、本发明公开的硼替佐米汇聚型合成工艺路线，每步反应的产率均大于90％，总收率达80％。本发明公布了以廉价的手性α-氨基硼酸酯位起始反应原料，采用廉价的偶联试剂，经过偶联和脱保护操作制备硼替佐米，由于两步反应的产率均达到90％，使得总产率达80％以上。与专利WO2009004350和WO2009036281不同，本发明采用廉价的手性α-氨基硼酸酯，而上述专利采用价格昂贵，制备工艺复杂的手性α-氨基硼酸酯——(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯(A)，使得硼替佐米的生产成本为本发明公布路线制备成本的10倍以上。
(5)、本发明公布的关键的脱保护的工艺中，采用了新型的脱保护前体中间体VI，使得脱保护更加容易，利于终产品硼替佐米的纯化。本发明采用新型的具有六元环化学结构的硼酸酯化合物VI，通过简单脱保护处理可以快速、简便地得到硼替佐米。而专利CN200580017645，WO2009004350，WO2009036281，CN101812026和文献J.Am.Chem.Soc.2008，130，6910-6911等中均采用五元环硼酸酯，其保护基团不易脱除，极不利于终产品硼替佐米分离和纯化。并且，采用新型的脱保护关键中间体VI，脱保护制备硼替佐米的产率均在80％以上，而采用原有的五元硼酸酯环中间体脱保护得到硼替佐米的产率仅有50％左右。
总之，本发明在α-氨基硼酸酯的制备，硼替佐米的合成工艺路线改进中取得了显著的结果，对生产设备没有特殊的要求，反应条件温和，所有的原料均为市售产品，采用的硼替佐米汇聚型合成工艺路线，使得终产品硼替佐米的产率有了大大的提高，该工艺路线适合工业化生产，相信其在降低硼替佐米原料药价格方面会做出巨大的贡献，有利于硼替佐米相关产品的价格的大幅度的降低，造福于广大的患者。
具体实施方式：
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1
20升反应釜中加入(R)-2-甲基-N-(3-甲基亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺1.89千克(10mol)，然后加入4升叔丁基甲醚搅拌分散混匀，在氮气保护的氛围下，依次分别加入联硼酸新戊二醇酯2.72千克(12mol)，30分钟内分多次加入329克三氟磺酸铜(1mol)，加毕，让反应液在室温反应18小时，TLC监测反应的进程，待反应完成后，加入2升乙酸乙酯分散反应液，然后加入1N NaHCO3水溶液3升洗涤一次，上层有机相用饱和食盐水洗涤三次，分出水相弃去，有机相用200克无水硫酸钠搅拌干燥至少2小时。有机相减压浓缩即得化合物R-N-(R-叔丁基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸新戊二醇酯(2.66千克，产率88％，de值＞98∶2)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ3.60(s，1H)，3.18(m，1H)，2.90(m，1H)，1.76～1.71(m，1H)，1.53～1.46(m，2H)，1.17(s，9H)，0.95(s，6H)，0.90(s，3H)，0.89(s，3H)；13C NMR(150M Hz，CDCl3)：δ21.8，24.5，24.8，25.4，31.7，42.8，55.8，72.1。
20升的反应釜预先加入以上的亚胺加成产物2.66千克(8.8mol)，然后加入4升二氧六环分散搅拌数分钟，待反应原料完全混匀后，加入1.5升甲醇，于室温条件下缓慢滴加4M氯化氢气体饱和的二氧六环2.0升，滴加完毕后，反应液在室温反应约1小时，TLC监测反应的进程，待反应完成后，减压浓缩反应液至小体积，即有大量的白色固体析出，然后加入正己烷/叔丁基甲基醚(2∶1)的混合溶液4升不断搅拌洗涤，过滤，干燥即得白色化合物(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸新戊二醇酯盐酸盐(1.90千克，产率92％，ee值＞99％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.90(br.s，3H)，3.65(s，4H)，2.84(br.s，1H)，1.92(br.s，1H)，1.74(br.s，1H)，1.61(br.s，1H)，0.97(s，6H)，0.95(m，6H)；13C NMR(150M Hz，CDCl3)：δ22.0，24.3，24.7，25.1，31.8，38.9，72.3。
20升反应釜预先加入3-甲基-α-氨基丁硼酸新戊二醇酯盐酸盐1.18千克(5.0mol)，(S)-3-苯基-2-(哌嗪-2-甲酰胺基)丙酸(VII)1.36千克(5.0mol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸季铵盐(TATU)1.93千克(6.0mol)，然后加入叔丁基甲醚4升，搅拌混合均匀为悬浊液，然后于0℃向其中缓慢滴加入溶有二异丙基乙胺(DIPEA)1.6升的二氯甲烷溶液3升，滴加时间不得少于两小时，滴加完毕后，缓慢升温至室温反应12小时，TLC监测反应的进程，待反应完成后，向反应釜中加入水5升洗涤，然后用3％碳酸钾洗涤三次，再用水洗三次，再用3％柠檬酸洗涤，最后用饱和食盐水洗涤数次，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩有机相得到化合物(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸新戊二醇酯(2.10千克，产率93％)。
在20升的反应釜中，将(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸新戊二醇酯1.0千克(2.2mol)分散于甲醇/正戊烷(1∶1)的混合溶剂中10升，加入1N盐酸溶液0.5升，于0℃条件下，缓慢多次加入异丁基硼酸1.3千克(13.2mol)，以上的两相反应混合物在室温条件下搅拌12小时。TLC监测反应的进程，待反应完成后，静置分层，分出正戊烷层，甲醇层用正戊烷洗涤数次，甲醇层用碳酸氢钠调成中性，然后再次加入正戊烷6升，于约-10℃下搅拌约两小时，即有大量的白色沉淀析出。过滤得到白色固体，40℃条件下减压干燥24小时，(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸酐722克，产率86％，纯度99％。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ9.22(s，1H)，8.66(d，J＝6.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.36(d，J＝12.0Hz，1H)，7.23～7.16(m，5H)，4.99(m，1H)，3.24～3.14(m，2H)，2.90(s，1H)，1.47～1.40(m，2H)，1.27～1.24(m，1H)，0.79(m，6H)。
实施例2
20升反应釜中加入(R)-2-甲基-N-(3-甲基亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺1.89千克(10mol)，然后加入4升四氢呋喃搅拌分散混匀，在氮气保护的氛围下，依次分别加入联硼酸(2-甲基-2，4-戊二醇)酯5.08千克(20mol)，30分钟内分多次加入177克丙酸铜(1.0mol)，加毕，让反应液在0℃反应48小时，TLC监测反应的进程，待反应完成后，加入2升乙酸乙酯分散反应液，然后加入1N NaHCO3水溶液3升洗涤一次，然后上层有机相用饱和食盐水洗涤三次，分出水相弃去，有机相用200克无水硫酸钠搅拌干燥至少2小时。有机相减压浓缩即得化合物R-N-(R-叔丁基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2-甲基-2，4-戊二醇)酯(2.72千克，产率86％，de值＞98∶2)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ4.19～4.13(m，1H)，3.22(d，J＝6.0Hz，1H)，2.85～2.83(m，1H)，1.85～1.71(m，2H)，1.55～1.35(m，3H)，1.25(s，6H)，1.21(d，J＝6.0Hz，3H)，1.16(s，9H)，0.89～0.87(m，6H)；13C NMR(150M Hz，CDCl3)：δ22.5，22.8，25.4，27.8，31.0，32.8，42.8，45.7，55.8，65.1，71.2；HR-ESI-MS：340.2105[(M+Na)+，340.2094 calculated for C15H32BNNaO3S]，318.2318[(M+H)+，318.2274 calculated for C15H33BNO3S]。
20升的反应釜预先加入以上的亚胺加成产物2.60千克(8.2mol)，然后加入4升二氯甲烷分散搅拌数分钟，待反应原料完全混匀后，加入1.6升甲醇，于室温条件下缓慢滴加4M氯化氢气体饱和的正戊烷2.6升，滴加完毕后，反应液在-10℃反应约2小时，TLC监测反应的进程，待反应完成后，减压浓缩反应液至小体积，即有大量的白色固体析出，然后加入正己烷/四氢呋喃(2∶1)的混合溶液4升不断搅拌洗涤，过滤，干燥即得白色标题化合物(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2-甲基-2，4-戊二醇)酯盐酸盐(2.00千克，产率98％，ee值＞99％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.95(br.s，3H)，4.23(br.s，1H)，2.76(br.s，1H)，1.85(br.s，1H)，1.77(m，1H)，1.68(m，1H)，1.61～1.53(m，1H)，1.30～1.27(m，9H)，0.92(m，6H)；13C NMR(150M Hz，CDCl3)：δ22.5，22.8，25.1，27.9，30.9，38.8，45.6，65.7，72.1；HR-ESI-MS：214.1981[(M+H)+，214.1978 calculated for C11H25BNO2]。
20升反应釜预先加入3-甲基-α-氨基丁硼酸(2-甲基-2，4-戊二醇)酯盐酸盐1.26千克(5.4mol)，(S)-3-苯基-2-(哌嗪-2-甲酰胺基)丙酸(VII)1.46千克(5.4mol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸季铵盐(HBTU)2.25千克(6.0mol)，然后加入二氯甲烷4升，搅拌混合均匀为悬浊液，然后于0℃向其中缓慢滴加入溶有二异丙基乙胺(DIPEA)1.8升的二氯甲烷溶液3升，滴加时间不得少于两小时，滴加完毕后，保持0℃反应24小时，TLC监测反应的进程，待反应完成后，向反应釜中加入水5升洗涤，然后用3％碳酸钾洗涤三次，再用水洗三次，再用3％柠檬酸洗涤，最后用饱和食盐水洗涤数次，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩有机相得到化合物(2R，5S)N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸(2-甲基-2，4-戊二醇)酯(2.37千克，94％)。
在20升的反应釜中，将(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸(2-甲基-2，4-戊二醇)酯1.8千克(3.9mol)溶于甲醇/正戊烷(1∶1)的混合溶剂中10升，加入1N盐酸溶液0.6升，于0℃条件下，缓慢多次加入异丁基硼酸2.4千克(23.8mol)，以上的两相反应混合物在室温条件下搅拌12小时。TLC监测反应的进程，待反应完成后，静置分层，分出正戊烷层，甲醇层用正戊烷洗涤数次，甲醇层用碳酸氢钠调成中性，然后再次加入正戊烷6升，于约0℃下搅拌约两小时，即有大量的白色沉淀析出。过滤得到白色固体，40℃条件下减压干燥24小时，(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸酐1.22克，产率82％，纯度99％。
实施例3
20升反应釜中加入(R)-2-甲基-N-(3-甲基亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺1.89千克(10mol)，然后加入4升正戊烷搅拌分散混匀，在氮气保护的氛围下，依次分别加入联硼酸(2，4-二甲基-2，4-戊二醇)酯3.38千克(12mol)，30分钟内分多次加入221克硫酸铜(1mol)，加毕，让反应液在室温反应18小时，TLC监测反应的进程，待反应完成后，加入2升乙酸乙酯分散反应液，然后加入1N NaHCO3水溶液3升洗涤一次，上层有机相用饱和食盐水洗涤三次，分出水相弃去，有机相用200克无水硫酸钠搅拌干燥至少2小时。有机相减压浓缩即得化合物R-N-(R-叔丁基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2，4-二甲基-2，4-戊二醇)酯(2.91千克，产率88％，de值＞98∶2)。
20升的反应釜预先加入以上的亚胺加成产物2.91千克(8.8mol)，然后加入4升正戊烷分散搅拌数分钟，待反应原料完全混匀后，加入1.5升甲醇，于室温条件下缓慢滴加4M氯化氢气体饱和的四氢呋喃2.0升，滴加完毕后，反应液在0℃反应约1.5小时，TLC监测反应的进程，待反应完成后，减压浓缩反应液至小体积，即有大量的白色固体析出，然后加入正戊烷/乙醚(2∶1)的混合溶液4升不断搅拌洗涤，过滤，干燥即得白色化合物(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2，4-二甲基-2，4-戊二醇)酯盐酸盐(2.13千克，产率92％，ee值＞99％)。
20升反应釜预先加入3-甲基-α-氨基丁硼酸(2，4-二甲基-2，4-戊二醇)酯盐酸盐1.32千克(5.0mol)，(S)-3-苯基-2-(哌嗪-2-甲酰胺基)丙酸(VII)1.36千克(5.0mol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)1.15千克(6.0mol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)810克(6.0mol)，然后加入正己烷4升，搅拌混合均匀为悬浊液，然后于0℃向其中缓慢滴加入溶有二异丙基乙胺(DIPEA)1.6升的二氯甲烷溶液3升，滴加时间不得少于两小时，滴加完毕后，缓慢升温至室温反应12小时，TLC监测反应的进程，待反应完成后，向反应釜中加入水5升洗涤，然后用3％碳酸钾洗涤三次，再用水洗三次，再用3％柠檬酸洗涤，最后用饱和食盐水洗涤数次，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩有机相得到化合物(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸(2，4-二甲基-2，4-戊二醇)酯(2.23千克，产率93％)。
在20升的反应釜中，将(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸(2，4-二甲基-2，4-戊二醇)酯1.05千克(2.2mol)分散于甲醇/正戊烷(1∶1)的混合溶剂中10升，加入1N盐酸溶液0.5升，于0℃条件下，缓慢多次加入异丁基硼酸1.3千克(13.2mol)，以上的两相反应混合物在室温条件下搅拌12小时。TLC监测反应的进程，待反应完成后，静置分层，分出正戊烷层，甲醇层用正戊烷洗涤数次，甲醇层用碳酸氢钠调成中性，然后再次加入正戊烷6升，于约10℃下搅拌约两小时，即有大量的白色沉淀析出。过滤得到白色固体，40℃条件下减压干燥24小时，(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸酐726克，产率86％，纯度99％。
实施例4
20升反应釜中加入(R)-4-甲基-N-(3-甲基亚丁基)丙烷-苯磺酰胺2.23千克(10mol)，然后加入4升丙酮搅拌分散混匀，在氮气保护的氛围下，依次分别加入联硼酸新戊二醇酯1.88千克(8.33mol)，30分钟内分多次加入97克氯化亚铜(1.0mol)，加毕，让反应液在-10℃反应72小时，TLC监测反应的进程，待反应完成后，加入2升乙酸乙酯分散反应液，然后加入1N NaHCO3水溶液3升洗涤一次，然后上层有机相用饱和食盐水洗涤三次，分出水相弃去，有机相用200克无水硫酸钠搅拌干燥至少2小时。有机相减压浓缩即得化合物R-N-(R-对甲苯基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸新戊二醇酯(2.76千克，产率82％，de值＞97∶3)。
20升的反应釜预先加入以上的亚胺加成产物1.92千克(5.7mol)，然后加入4升丙酮分散搅拌数分钟，待反应原料完全混匀后，加入2.0升甲醇，于室温条件下缓慢滴加2M盐酸和丙酮(1∶1)混合溶液2.6升，滴加完毕后，反应液在室温反应约1小时，TLC监测反应的进程，待反应完成后，减压浓缩反应液至小体积，即有大量的白色固体析出，然后加入正戊烷/叔丁基甲基醚(2∶1)的混合溶液4升不断搅拌洗涤，过滤，干燥即得白色标题化合物(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸新戊二醇酯盐酸盐(1.20千克，产率90％，ee值＞99％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.90(br.s，3H)，3.65(s，4H)，2.84(br.s，1H)，1.92(br.s，1H)，1.74(br.s，1H)，1.61(br.s，1H)，0.97(s，6H)，0.95(m，6H)；13C NMR(150M Hz，CDCl3)：δ22.0，24.3，24.7，25.1，31.8，38.9，72.3。(说明：在使用2M盐酸和丙酮(1∶1)混合溶液作为脱保护的试剂时，由于六元硼酸酯环在酸性水溶液中性质稳定，不被破坏，终产品的产率没有变化，与使用其他非水酸性脱保护试剂(如三氟乙酸，4M氯化氢气体饱和的四氢呋喃，4M氯化氢气体饱和的正戊烷，4M氯化氢气体饱和的二氧六环等)一致，为90％左右)
20升反应釜预先加入3-甲基-α-氨基丁硼酸新戊二醇酯盐酸盐1.29千克(5.5mol)，(S)-3-苯基-2-(哌嗪-2-甲酰胺基)丙酸(VII)1.49千克(5.5mol)，N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)1.25千克(6.05mol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)810克(6.0mol)，然后加入丙酮4升，搅拌混合均匀为悬浊液，然后于0℃向其中缓慢滴加入溶有三乙胺(TEA)1.9升的二氯甲烷溶液3升，滴加时间不得少于两小时，滴加完毕后，缓慢升温至60℃回流反应8小时，TLC监测反应的进程，待反应完成后，向反应釜中加入水5升洗涤，然后用3％碳酸钾洗涤三次，再用水洗三次，再用3％柠檬酸洗涤，最后用饱和食盐水洗涤数次，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩有机相得到化合物(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸新戊二醇酯(2.19千克，88％)。
在20升的反应釜中，将(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸新戊二醇酯1.54千克(3.4mol)溶于甲醇/正戊烷(1∶1)的混合溶剂中10升，加入1N盐酸溶液0.5升，于0℃条件下，缓慢多次加入异丁基硼酸2.0千克(19.8mol)，以上的两相反应混合物在室温条件下搅拌12小时。TLC监测反应的进程，待反应完成后，静置分层，分出正戊烷层，甲醇层用正戊烷洗涤数次，甲醇层用碳酸氢钠调成中性，然后再次加入正戊烷6升，于室温下搅拌约两小时，即有大量的白色沉淀析出。过滤得到白色固体，40℃条件下减压干燥24小时，(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸酐1.09千克，产率84％，纯度99％。
实施例5
20升反应釜中加入(R)-4-甲基-N-(3-甲基亚丁基)丙烷-苯磺酰胺2.23千克(10mol)，然后加入4升甲苯搅拌分散混匀，在氮气保护的氛围下，依次分别加入联硼酸频哪醇酯2.80千克(11mol)，30分钟内分多次加入143克溴化亚铜(1.0mol)，加毕，让反应液在50℃反应8小时，TLC监测反应的进程，待反应完成后，加入2升乙酸乙酯分散反应液，然后加入1N NaHCO3水溶液3升洗涤一次，然后上层有机相用饱和食盐水洗涤三次，分出水相弃去，有机相用200克无水硫酸钠搅拌干燥至少2小时。有机相减压浓缩即得化合物R-N-(R-对甲苯基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯(2.11千克，产率60％，de值＞97∶3)。
20升的反应釜预先加入以上的亚胺加成产物2.00千克(5.7mol)，然后加入4升丙酮分散搅拌数分钟，待反应原料完全混匀后，加入2.0升甲醇，于室温条件下缓慢滴加2M盐酸和丙酮(1∶1)混合溶液2.6升，滴加完毕后，反应液在50℃反应约1小时，TLC监测反应的进程，待反应完成后，减压浓缩反应液至小体积，即有大量的白色固体析出，然后加入正己烷/叔丁基甲基醚(2∶1)的混合溶液4升不断搅拌洗涤，过滤，干燥即得白色标题化合物(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯盐酸盐(652克，产率46％，ee值＞99％)。1HNMR(600MHz，CDC13)：δ8.17(br.s，3H)，2.92(br.s，1H)，1.89～1.87(m，1H)，1.77～1.75(m，1H)，1.64～1.60(m，1H)，1.28(s，12H)，0.93(d，J＝6.0Hz，6H)；13C NMR(150M Hz，CDCl3)：δ85.0，38.5，25.0，24.9，24.6，22.5，22.4；HR-ESI-MS：214.2098[(M+H)+，214.1978calculated for C11H25BNO2]。(说明：在使用2M盐酸和丙酮(1∶1)混合溶液作为脱保护的试剂时，由于五元硼酸酯环在酸性水溶液中性质不稳定，大量的氨基脱保护产物生成了裸露的α-氨基硼酸，并且溶于了反应后处理中的水中，没有被提取分离出来，造成了大量的损失，与使用其他非水酸性脱保护试剂(如三氟醋酸)相比，终产品的产率大大降低，仅为46％左右)。
20升反应釜预先加入3-甲基-α-氨基丁硼酸频那醇酯盐酸盐1.36千克(5.5mol)，(S)-3-苯基-2-(哌嗪-2-甲酰胺基)丙酸(VII)1.49千克(5.5mol)和TATU1.95千克(6.05mol)，然后加入乙酸乙酯4升，搅拌混合均匀为悬浊液，然后于0℃向其中缓慢滴加入溶有三乙胺(TEA)1.9升的二氯甲烷溶液3升，滴加时间不得少于两小时，滴加完毕后，缓慢升温至室温反应12小时，TLC监测反应的进程，待反应完成后，向反应釜中加入水5升洗涤，然后用3％碳酸钾洗涤三次，再用水洗三次，再用3％柠檬酸洗涤，最后用饱和食盐水洗涤数次，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩有机相得到化合物(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸频那醇酯(2.26千克，88％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ9.31(s，1H)，8.72(d，J＝5.6Hz，1H)，8.51(m，1H)，8.36(d，J＝6.0Hz)，7.28～7.18(m，5H)，6.16(br.s，1H)，8.60(m，1H)，3.18(m，2H)，3.05(m，1H)，1.44(m，1H)，1.35(m，2H)，1.23(s，12H)，0.80(m，6H)；13C NMR(150M Hz，CDCl3)：δ170.8，162.8，147.4，144.3，142.7，136.4，129.5，128.6，127.0，83.2，53.9，39.7，38.5，25.5，25.0，23.0，22.0；HR-ESI-MS：489.2651[(M+Na)+，489.2649 calculated for C25H35BN4NaO4]，467.2835[(M+H)+，467.2830calculated for C25H36BN4O4]。
在20升的反应釜中，将(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸频哪醇酯1.6千克(3.4mol)溶于甲醇/正戊烷(1∶1)的混合溶剂中10升，加入1N盐酸溶液0.5升，于0℃条件下，缓慢多次加入异丁基硼酸2.0千克(19.8mol)，以上的两相反应混合物在室温条件下搅拌12小时。TLC监测反应的进程，待反应完成后，静置分层，分出正戊烷层，甲醇层用正戊烷洗涤数次，甲醇层用碳酸氢钠调成中性，然后再次加入正戊烷6升，于约10℃下搅拌约两小时，即有大量的白色沉淀析出。过滤得到白色固体，40℃条件下减压干燥24小时，(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸酐679克，产率52％，纯度99％。
实施例6
20升反应釜中加入(R)-2-甲基-N-(3-甲基亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺1.89千克(10mol)，然后加入4升乙酸乙酯搅拌分散混匀，在氮气保护的氛围下，依次分别加入联硼酸频哪醇酯2.79千克(11mol)，30分钟内分多次加入369克1，3-二环己基咪唑叉叔丁氧亚铜(1.0mol)，加毕，让反应液在40℃反应12小时，TLC监测反应的进程，待反应完成后，加入2升乙酸乙酯分散反应液，然后加入1N NaHCO3水溶液3升洗涤一次，然后上层有机相用饱和食盐水洗涤三次，分出水相弃去，有机相用200克无水硫酸钠搅拌干燥至少2小时。有机相减压浓缩即得化合物R-N-(R-叔丁基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯(2.66千克，产率80％，de值＞98∶2)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ3.01～2.97(m，2H)，1.66～1.62(m，1H)，1.49～1.47(m，1H)，1.45～1.42(m，1H)，1.17(s，6H)，1.16(s，6H)，1.10(s，9H)，0.83(d，J＝6.0Hz，6H)；13C NMR(150M Hz，CDCl3)：δ83.7，55.8，42.5，25.4，24.8，24.4，22.6，22.5，22.4；HR-ESI-MS：340.2094[(M+Na)+，340.2094calculated for C15H32BNNaO3S]，318.2271[(M+H)+，318.2274calculated for C15H33BNO3S]。
20升的反应釜预先加入以上的亚胺加成产物2.00千克(6.3mol)，然后加入4升叔丁基甲醚分散搅拌数分钟，待反应原料完全混匀后，加入500毫升甲醇，于室温条件下缓慢滴加溶有三氟乙酸0.5升的二氧六环1.0升，滴加完毕后，反应液在室温反应约1小时，TLC监测反应的进程，待反应完成后，减压浓缩反应液至小体积，即有大量的白色固体析出，然后加入正戊烷/四氢呋喃(2∶1)的混合溶液4升不断搅拌洗涤，过滤，干燥即得白色标题化合物(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯三氟醋酸盐(1.98千克，产率96％，ee值＞99％)。
20升反应釜预先加入3-甲基-α-氨基丁硼酸新戊二醇酯三氟乙酸盐1.60千克(4.9mol)，(S)-3-苯基-2-(哌嗪-2-甲酰胺基)丙酸(VII)1.33千克(4.9mol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)1.02千克(5.4mol)和1-羟基苯并三唑661克(4.9mol)，然后加入甲苯4升，搅拌混合均匀为悬浊液，然后于0℃向其中缓慢滴加入溶有DIPEA1.7升的二氯甲烷溶液3升，滴加时间不得少于两小时，滴加完毕后，缓慢升温80℃反应8小时，TLC监测反应的进程，待反应完成后，向反应釜中加入水5升洗涤，然后用3％碳酸钾洗涤三次，再用水洗三次，再用3％柠檬酸洗涤，最后用饱和食盐水洗涤数次，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩有机相得到化合物(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸频那醇酯(1.96千克，产率86％)。
在20升的反应釜中，将(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸频哪醇酯1.7千克(3.6mol)溶于甲醇/正戊烷(1∶1)的混合溶剂中10升，加入1N盐酸溶液0.6升，于0℃条件下，缓慢多次加入异丁基硼酸2.2千克(21.8mol)，以上的两相反应混合物在室温条件下搅拌12小时。TLC监测反应的进程，待反应完成后，静置分层，分出正戊烷层，甲醇层用正戊烷洗涤数次，甲醇层用碳酸氢钠调成中性，然后再次加入正戊烷6升，于约10℃下搅拌约两小时，即有大量的白色沉淀析出。过滤得到白色固体，40℃条件下减压干燥24小时，(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸酐663克，产率48％，纯度99％。
虽然已通过上述具体实施方式和实施例详细说明了本发明的多个方面和不同实施方案，但本领域技术人员基于上述教导，将很容易预见到本发明所述方法、反应条件可具有适当的变化和调整，以适应具体的需要和实际情况，并且这些变化和调整均认为在本发明的范围内，即权利要求所限定的范围内。
Claims (13)
1.一种如式I所示的制备手性α-氨基硼酸酯的中间体：
其中，星号(*)位的碳为手性碳，为R或S构型；R1，R2独立的为C1～C6的烷基，或者R1和R2 
2.根据权利要求1所述的通式(I)化合物包括：S-N-(S-叔丁基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯，R-N-(R-叔丁基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸新戊二醇酯，R-N-(R-叔丁基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2-甲基-2，4-戊二醇)酯，R-N-(R-叔丁基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2，4-二甲基-2，4-戊二醇)酯，R-N-(R-对甲苯基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯，R-N-(R-对甲苯基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸新戊二醇酯，R-N-(R-对甲苯基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2-甲基-2，4-戊二醇)酯，R-N-(R-对甲苯基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2，4-二甲基-2，4-戊二醇)酯。
3.如权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于在一定的温度下，一定的溶剂中，在催化剂的作用下，将化合物II和III进行加成反应，得到I，
其中，星号(*)位的碳为手性碳，为R或S构型；R1，R2独立的为C1～C6的烷基，或者R1和R2
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂选自醚类，C1～C8醇类，C3～C8酮类，C1～C8酯类，C5～C8烷烃类，C1～C8卤代烷烃类，芳香烷烃类中的一种或多种；所述的溶剂优先选自：叔丁基甲基醚，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，乙腈，二氯乙烷，正己烷，正戊烷，正庚烷，乙醇，甲醇，叔丁醇，正丁醇，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，甲苯，苯，二甲苯中的一种或多种；所述的化合物II的用量为化合物III摩尔量的0.2～2倍；优选化合物II的用量为化合物III摩尔量的0.5～1.2倍；所述的反应温度为-30～100℃；优选温度范围为-10～50℃；所述的催化剂为有机铜催化剂或无机铜催化剂，优选为三氟磺酸铜，丙酸铜，硫酸铜，氯化亚铜，溴化亚铜，1，3-二环己基咪唑叉叔丁氧亚铜。
5.一种如式V所示手性α-氨基硼酸酯以及化学上可接受的盐：
其中，星号(*)位的碳为手性碳，为R或S构型；R1，R2独立的为C1～C6的烷基，或者R1和R2连接为
R3为C1～C8的烷烃。
6.根据权利要求5所述的通式(V)化合物包括：(S)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸新戊二醇酯，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2-甲基-2，4-戊二醇)酯，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2，4-二甲基-2，4-戊二醇)酯；所述的通式(V)化合物的盐包括：(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯三氟乙酸盐，(S)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯三氟乙酸盐，(S)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯盐酸盐，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸新戊二醇酯盐酸盐，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸新戊二醇酯三氟乙酸盐，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2-甲基-2，4-戊二醇)酯盐酸盐，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2-甲基-2，4-戊二醇)酯三氟乙酸盐，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2，4-二甲基-2，4-戊二醇)酯盐酸盐，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2，4-二甲基-2，4-戊二醇)酯三氟乙酸盐。
7.如权利要求5所述的化合物V的制备方法，其特征在于在一定的温度下，一定的溶剂中，对化合物I进行氨基的脱保护反应得到化合物V，
其中，星号(*)位的碳为手性碳，为R或S构型；R1，R2独立的为C1～C6的烷基，或者R1和R2连接为R3为C1～C8的烷烃，Aux为手性诱导基团，选自：
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述的溶剂选自：C1～C8醇类，C3～C8酮类，C1～C8酯类，C5～C8烷烃类，C1～C8卤代烷烃类，芳香烷烃类中的一种或多种；溶剂优先选自：叔丁基甲基醚，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，乙腈，二氯乙烷，正己烷，正戊烷，正庚烷，乙醇，甲醇，叔丁醇，正丁醇，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，甲苯，苯，二甲苯中的一种或多种；所用的脱保护去除Aux基团的反应温度为-30～100℃；脱保护去除Aux基团使用的酸包括布朗斯特酸:氯化氢气体饱和的碳氢溶剂，氯化氢气体饱和的四氢呋喃，氯化氢气体饱和的二氧六环，盐酸与有机溶剂的混合溶液，三氟醋酸，醋酸，盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，路易斯酸:碘化亚钐，氯化锌，氯化铜，硝酸银等等；脱保护去除Aux基团时使用的碱选自：C1～C8醇钠，C1～C8醇钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇锂，氢化钠，氨基钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸铯，DBU；或者在氢气氛围下，利用钯碳催化脱去Aux基团。
9.一种如通式VI所示的制备硼替佐米的中间体：
其中，R1，R2独立的为C1～C6的烷基，或者R1和R2连接为：
10.根据权利要求9所述的通式(VI)化合物包括：(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸新戊二醇酯，(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸(2-甲基-2，4-戊二醇)酯，(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸(2，4-二甲基-2，4-戊二醇)酯。
11.一种硼替佐米的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
(1)一定的溶剂中，一定温度下，化合物V与VII在一定的缩合剂作用下偶联成为化合物VI；
(2)在一定的溶剂中，一定温度下，化合物VI脱保护得到硼替佐米或酸酐；
其中，R1，R2独立的为C1～C6的烷基，或者R1和R2连接为
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的反应温度为-30℃～100℃；所述的溶剂优先选自：叔丁基甲基醚，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，乙腈，二氯乙烷，正己烷，正戊烷，正庚烷，乙醇，甲醇，叔丁醇，正丁醇，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，甲苯，苯，二甲苯中的一种或多种；所述的缩合试剂的类型包括碳二亚胺型，苯并三唑鎓盐型，吡啶并三唑鎓盐型等等，包括：N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸季铵盐(HBTU)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸季铵盐(TATU)，1-羟基苯并三唑(HOBt)。
13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于步骤(2)中使用的脱保护工艺包括如下步骤：
(a)提供一个两相混合体系，其中包括：
(i)硼酸酯化合物(VI)；
(ii)摩尔数是硼酸酯(VI)0.8～3.0倍的有机硼酸接受体；
(iii)质量是硼酸酯(VI)1.0～4.0倍的甲醇，质量是硼酸酯(V)1.0～4.0倍的C5～C8的碳氢溶剂，摩尔数是硼酸酯(V)1.0～4.0倍无机酸；质量是硼酸酯(VI)3.0～6.0倍的水；
(b)温度-10～50℃搅拌两相混合物2.0～24小时，体系产生白色固体；
(c)静置分出碳氢溶剂，甲醇层用碳氢溶剂洗涤数次；再次加入质量是硼酸酯(V)1.0～4.0倍的C5～C8的碳氢溶剂，于-10～60℃搅拌混合物0.5～6.0小时置有大量的白色固体析出；
(d)过滤得到硼酸酐固体，干燥。
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