CN103641890B - 一种卡非佐米的合成方法 - Google Patents

一种卡非佐米的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103641890B
CN103641890B CN201310703497.9A CN201310703497A CN103641890B CN 103641890 B CN103641890 B CN 103641890B CN 201310703497 A CN201310703497 A CN 201310703497A CN 103641890 B CN103641890 B CN 103641890B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
structure shown
formula
condensation reaction
add
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310703497.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103641890A (zh
Inventor
姚全兴
李靖
李娅
喻威
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chongqing xingtaihao Pharmaceutical Co.,Ltd.
Original Assignee
Chongqing Taihao Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chongqing Taihao Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chongqing Taihao Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201310703497.9A priority Critical patent/CN103641890B/zh
Publication of CN103641890A publication Critical patent/CN103641890A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103641890B publication Critical patent/CN103641890B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种卡非佐米的合成方法。该合成方法步骤为：吗啉-4-基乙酸与L-高苯丙氨酸酯及盐发生缩合反应，再脱羧基保护，生成化合物Ⅴ；L-苯丙氨酸酯及盐与N-Boc-L-亮氨酸发生缩合反应，再脱氨基保护，生成化合物Ⅵ；化合物Ⅴ与化合物Ⅵ发生缩合反应，再脱羧基保护，生成化合物Ⅶ；化合物Ⅶ与化合物Ⅷ发生缩合反应，即得卡非佐米；本发明采用汇聚合成法，提高了反应收率；所用试剂简便易得，污染较小；本工艺仅涉及氨基酸间的缩合以及脱保护，反应简单可控；适用于工业化生产。

Description

一种卡非佐米的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种卡非佐米的合成方法。
背景技术
卡非佐米，化学名称为（2S）-N-（（S）-1-（（S）-4-甲基-1-（（R）-2-甲基环氧乙烷-2-基）-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酰基）-2-苯乙基）-2-（（S）-2-（2-吗啉乙酰胺基）-4-苯基丁酰胺基）-4-甲基戊酰胺，外文名或通用名为Carfilzomib，商品名为Kyprolis，分子式为C19H25BN4O4，具有如式Ⅸ所示结构。
2012年7月20日，美国食品与药物管理局（FDA）批准了ONYXPHARMSINC公司产品卡非佐米(carfilzomib)注射用冻干粉针剂的上市，Carfilzomib可用于治疗之前接受过至少2种药物（包括硼替佐米和免疫调节剂）治疗的多发性骨髓瘤患者。多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性克隆性疾病，发病率逐年增加，已位居血液肿瘤的第二位，随着治疗水平的提高，虽然完全缓解率较高，但生存率仍较低，主要原因之一是复发。carfilzomib的获批，为那些经当前疗法治疗后复发的多发性骨髓瘤患者，提供了一种治疗选择。
卡非佐米现有的合成方法为直线合成法，专利US20050245435中，卡非佐米合成步骤如下：N-Boc亮氨酸和苯丙氨酸苄酯缩合反应，然后在三氟乙酸作用下脱保护得到其三氟乙酸盐，之后在N,N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三氮唑的催化下与氨基酸缩合生成二肽胺，所得二肽胺脱保护后与氯乙酰氯、碘化钠、吗啉反应，再通入氢气，在钯碳催化下还原得到化合物，所得化合物与侧链缩合即得卡非佐米粗品。这种方法能最终合成卡非佐米，但应用于大规模生产时仍存在一些问题，如直线合成法反应收率较低，所用碘化钠氯取代反应收率不高，因此消耗较多的起始原料；而且此合成方法中由于用到氯乙酰氯，污染较大；此外，此合成方法中反应类型较多，反应条件复杂多样，可控性差，不适用于大规模工业生产。
因此，研发一种收率高、无污染、反应简单可控、适用于工业化生产的卡非佐米新的 合成方法具有重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种卡非佐米的合成方法。本合成方法采用汇聚合成法，提高了反应收率；所用试剂简便易得，污染较小；本工艺仅涉及氨基酸间的缩合以及脱保护，反应简单可控；适用于工业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种卡非佐米的合成方法，包括以下步骤：
步骤1、在第一有机溶剂中，式Ⅰ所示结构的化合物和式Ⅱ所示结构的化合物在第一缩合剂和第一有机碱作用下发生缩合反应，再经脱羧基保护，生成式Ⅴ所示结构的化合物；
步骤2、在第二有机溶剂中，式Ⅲ所示结构的化合物和式Ⅳ所示结构的化合物，在第二缩合剂和第二有机碱的作用下发生缩合反应，再经脱氨基保护，生成式Ⅵ所示结构的化合物；
步骤3、在第三有机溶剂中，式Ⅴ所示结构的化合物和式Ⅵ所示结构的化合物，在第三缩合剂和第三有机碱作用下发生缩合反应，再经脱羧基保护，生成式Ⅶ所示结构的化合物；
步骤4、式Ⅶ所示结构的化合物和式Ⅷ所示结构的化合物发生缩合反应，生成卡非佐米；
其中R为第一基团，第一基团的盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；
R1为第一基团，第一基团的盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；第一基团为C1-C5的直链或支链基团。
作为优选，第一基团为甲基，乙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基。
R还可为任意一种起到保护羧基作用的基团。
作为优选，R为常温常压条件即可实现脱羧基保护的基团。
作为优选，R为甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲基的盐酸盐，乙基的盐酸盐，异丙基的盐酸盐，正丁基的盐酸盐，异丁基的盐酸盐，叔丁基的盐酸盐、甲基的醋酸盐、乙基的醋酸盐、异丙基的醋酸盐、正丁基的醋酸盐、异丁基的醋酸盐、叔丁基的醋酸盐、甲基的柠檬酸盐、乙基的柠檬酸盐、异丙基的柠檬酸盐、正丁基的柠檬酸盐、异丁基的柠檬酸盐、叔丁基的柠檬酸盐、甲基的硝酸盐、乙基的硝酸盐、异丙基的硝酸盐、正丁基的硝酸盐、异丁基的硝酸盐、叔丁基的硝酸盐、甲基的苯磺酸盐、乙基的苯磺酸盐、异丙基的苯磺酸盐、正丁基的苯磺酸盐、异丁基的苯磺酸盐、叔丁基的苯磺酸盐、甲基的对甲苯磺酸盐、乙基的对甲苯磺酸盐、异丙基的对甲苯磺酸盐、正丁基的对甲苯磺酸盐、异丁基的对甲苯磺酸盐或叔丁基的对甲苯磺酸盐。
R1还可为任意一种起到保护羧基作用的基团。
作为优选，R1为用常温常压条件即可实现脱羧基保护的基团。
作为优选，R1为甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲基的盐酸盐，乙基的盐酸盐，异丙基的盐酸盐，正丁基的盐酸盐，异丁基的盐酸盐，叔丁基的盐酸盐、甲基的醋酸盐、乙基的醋酸盐、异丙基的醋酸盐、正丁基的醋酸盐、异丁基的醋酸盐、叔丁基的醋酸盐、甲基的柠檬酸盐、乙基的柠檬酸盐、异丙基的柠檬酸盐、正丁基的柠檬酸盐、异丁基的柠檬酸盐、叔丁基的柠檬酸盐、甲基的硝酸盐、乙基的硝酸盐、异丙基的硝酸盐、正丁基的硝酸盐、异丁基的硝酸盐、叔丁基的硝酸盐、甲基的苯磺酸盐、乙基的苯磺酸盐、异丙基的苯磺酸盐、正丁基的苯磺酸盐、异丁基的苯磺酸盐、叔丁基的苯磺酸盐、甲基的对甲苯磺酸盐、乙基的对甲苯磺酸盐、异丙基的对甲苯磺酸盐、正丁基的对甲苯磺酸盐、异丁基的对甲苯磺酸盐或叔丁基的对甲苯磺酸盐。
由于化合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ中羧基用甲基、乙基等基团保护，脱保护条件只需常温常压下 氢氧化锂催化即可，避免了使用昂贵、易燃的钯碳催化剂。
作为优选，步骤1中第一缩合剂为任何一种或两者以上的可引起缩合反应的试剂。
作为优选，第一缩合剂为二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、羰基二咪唑、4-N,N-二甲基吡啶、1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐中的一种或两者以上的混合物。
作为优选，第一有机碱为任意一种或两者以上的可催化缩合反应进行的试剂。
更优选的，第一有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、吗啉或N-甲基吗啉中的一种或两者以上的混合物。
更优选的，第一有机碱为N,N-二异丙基乙胺。
作为优选，第一有机溶剂为任意一种或两者以上的可为步骤1反应提供反应条件的试剂。
更优选的，第一有机溶剂为腈类溶剂、醚类溶剂、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或两者以上的混合物。
更优选的，醚类溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚或1，4-二氧六环。
作为优选，式Ⅰ所示结构的化合物、式Ⅱ所示结构的化合物、第一有机碱、第一缩合剂的摩尔比为1：1.05～2.5：1.1～20：1.1～18。
作为优选，式Ⅰ所示结构的化合物、式Ⅱ所示结构的化合物、第一有机碱、第一缩合剂的摩尔比为1：1.2～1.5：3～10：1.1～5。
作为优选，步骤1缩合反应的温度为-20℃～60℃，步骤1缩合反应的时间为1～24h。
作为优选，步骤1缩合反应的温度为-5℃～30℃。
更优选的，步骤1缩合反应的时间为2～8h。
作为优选，步骤1脱羧基保护的温度为-20℃～60℃，步骤1脱羧基保护的时间为1～24h。
作为优选，步骤1脱羧基保护的温度为-5℃～30℃。
更优选的，步骤1脱羧基保护时间为2～8h。
作为优选，步骤1中脱羧基保护的催化剂为氢氧化锂。
作为优选，步骤1中脱羧基保护的溶剂为甲醇或甲醇的水溶液。
作为优选，步骤1中缩合反应的气体环境为常态或惰性气体。
作为优选，步骤1中脱羧基保护的气体环境为常态或惰性气体。
其中，常态为常压常温非隔绝空气状态，惰性气体优选为氮气、氩气。
作为优选，步骤2中第二缩合剂为任何一种或两者以上的可引起缩合反应的试剂。
作为优选，第二缩合剂为二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、羰基二咪唑、4-N,N-二甲基吡啶、1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮杂苯并三氮 唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐中的一种或两者以上的混合物。
作为优选，第二有机碱为任意一种或两者以上的可催化缩合反应进行的试剂。
作为优选，第二有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、吗啉或N-甲基吗啉中的一种或两者以上的混合物。
更优选的，第二有机碱为N,N-二异丙基乙胺。
作为优选，第二有机溶剂为任意一种或两者以上的可为步骤2反应提供反应环境的试剂。
作为优选，第二有机溶剂为腈类溶剂、醚类溶剂、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或两者以上的混合物。
更优选的，醚类溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚或1，4-二氧六环。
作为优选，式Ⅲ所示结构的化合物、式Ⅳ所示结构的化合物、第二有机碱、第二缩合剂的摩尔比为1：1.05～2.5：1.1～20：1.1～20。
作为优选，式Ⅲ所示结构的化合物、式Ⅳ所示结构的化合物、第二有机碱、第二缩合剂的摩尔比为1：1.05～2.0：3～10：1.5～5。
作为优选，步骤2缩合反应的温度为-20℃～60℃，步骤2缩合反应的时间为1～24h。
作为优选，步骤2缩合反应的温度为-5℃～30℃。
更优选的，步骤2缩合反应的时间为2～5h。
作为优选，步骤2脱氨基保护的温度为-20℃～60℃。
更优选的，步骤2脱氨基保护的温度为-5℃～30℃。
作为优选，步骤2脱氨基保护的时间为0.5～12h。
更优选的，步骤2脱氨基保护的时间为1～5h。
作为优选，步骤2中缩合反应的气体环境为常态或惰性气体。
作为优选，步骤2中脱氨基保护的气体环境为常态或惰性气体。
其中，常态为常压常温非隔绝空气状态，惰性气体优选为氮气、氩气。
作为优选，步骤3中第三缩合剂为任何一种或两者以上的可引起缩合反应的试剂。
更优选的，第三缩合剂为二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、羰基二咪唑、4-N,N-二甲基吡啶、1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳 鎓六氟磷酸盐或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐中的一种或两者以上的混合物。
作为优选，作为优选，第三有机碱为任意一种或两者以上的可催化缩合反应进行的试剂。
作为优选，第三有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、吗啉或N-甲基吗啉中的一种或两者以上的混合物。
更优选的，第三有机碱为N,N-二异丙基乙胺。
作为优选，第三有机溶剂为任意一种或两者以上的可为步骤3反应提供反应环境的试剂。
作为优选，第三有机溶剂为腈类溶剂、醚类溶剂、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或两者以上的混合物。
更优选的，醚类溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚或1，4-二氧六环。
作为优选，式Ⅴ所示结构的化合物、式Ⅵ所示结构的化合物、第三有机碱、第三缩合剂的摩尔比为1：1.05～2.5：1.1～20：1.1～10。
作为优选，式Ⅴ所示结构的化合物、式Ⅵ所示结构的化合物、第三有机碱、第三缩合剂的摩尔比为1：1.05～2.0：3～10：1.5～5。
作为优选，步骤3缩合反应的温度为-20℃～60℃，步骤3缩合反应的时间为1～24h。
作为优选，步骤3缩合反应的温度为-5℃～30℃。
作为优选，步骤3缩合反应时间为2～10h。
作为优选，步骤3脱羧基保护的温度为-20℃～60℃，步骤3脱羧基保护的时间为1～24h。
作为优选，步骤3脱羧基保护的温度为-5℃～30℃。
作为优选，步骤3脱羧基保护的时间为2～10h。
作为优选，步骤3中脱羧基保护的催化剂为氢氧化锂。
作为优选，步骤3中脱羧基保护的溶剂为甲醇或甲醇的水溶液。
作为优选，步骤3中缩合反应的气体环境为常态或惰性气体。
作为优选，步骤3中脱羧基保护的气体环境为常态或惰性气体。
其中，常态为常压常温非隔绝空气状态，惰性气体优选为氮气、氩气。
作为优选，步骤4中缩合反应具体为第四有机溶剂、第四缩合剂和第四有机碱存在的条件下式Ⅶ所示结构的化合物和式Ⅷ所示结构的化合物发生缩合反应，生成卡非佐米。
作为优选，式Ⅶ所示结构的化合物、式Ⅷ所示结构的化合物、第四有机碱、第四缩合剂的摩尔比为1：1.05～2.5：1.1～20：1.1～10。
更优选的，式Ⅶ所示结构的化合物、式Ⅷ所示结构的化合物、第四有机碱、第四缩合剂的摩尔比为1：1.2～2.0：5～15：1.5～10。
作为优选，步骤4中第四缩合剂为任何一种或两者以上的可引起缩合反应的试剂。
作为优选，第四缩合剂为二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、羰基二咪唑、4-N,N-二甲基吡啶、1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐、O-（苯并三氮唑-1-基)- 二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐中的一种或两者以上的混合物。
作为优选，第四有机碱为任意一种或两者以上的可催化缩合反应进行的试剂。
作为优选，第四有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、吗啉或N-甲基吗啉中的一种或两者以上的混合物。
更优选的，第四有机碱为N,N-二异丙基乙胺。
作为优选，第四有机溶剂为任意一种或两者以上的可为步骤4反应提供反应环境的试剂。
作为优选，第四有机溶剂为腈类溶剂、醚类溶剂、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或两者以上的混合物。
作为优选，醚类溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚或1，4-二氧六环。
作为优选，步骤4缩合反应的温度为-20℃～60℃。
更优选的，步骤4缩合反应的温度为-5℃～30℃。
作为优选，步骤4缩合反应的时间为1～24h。
更优选的，步骤4缩合反应的时间为2～10h。
作为优选，步骤4中缩合反应的气体环境为常态或惰性气体。
其中，常态为常压常温非隔绝空气状态，惰性气体优选为氮气、氩气。
作为优选，卡非佐米重结晶方法为：用良性溶剂将卡非佐米溶解后直接低温析出，或加入不良溶剂析晶。由于本发明提供的卡非佐米的合成路线中加入重结晶步骤，卡非佐米纯度达到99.5%以上，单个杂质小于0.1%。
作为优选，良性溶剂为醇、酯、酮、氯代烷烃、烷烃、芳烃、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两者以上的混合物。
更优选的，醇为甲醇，乙醇或异丙醇。
更优选的，酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯或丙二酸二乙酯。
更优选的，酮为丙酮或丁酮。
更优选的，烷烃为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或三氯乙烷。
更优选的，芳烃为苯、甲苯或二甲苯。
作为优选，不良溶剂为戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚。
本发明提供了一种卡非佐米的合成方法。该合成方法步骤为：吗啉-4-基乙酸（Ⅰ）与L-高苯丙氨酸酯及盐（Ⅱ）发生缩合反应，再脱羧基保护，生成化合物Ⅴ；L-苯丙氨酸酯及盐（Ⅲ）与N-Boc-L-亮氨酸（Ⅳ）发生缩合反应，再脱氨基保护，生成化合物Ⅵ；化合物Ⅴ与化合物Ⅵ发生缩合反应，再脱羧基保护，生成化合物Ⅶ；化合物Ⅶ与化合物Ⅷ发生缩合反应，即得卡非佐米，本发明采用汇聚合成法，反应步骤少，反应条件温和，本发明提供的实施例中，卡非佐米合成路线的反应收率可达19.3%～30.8%，显著高于（P<0.05） 对比例1收率(8.9%～10.9%)；所用试剂价格低廉，简便易得，且避免使用昂贵、易燃的钯碳催化剂，降低了生产成本；此路线同时避免使用氯乙酰氯和碘化钠，降低了污染并提高了反应效率；本工艺仅涉及氨基酸间的缩合以及脱保护，反应简单可控；因此，本发明提供了一种反应步骤少、收率高、成本低、污染小、反应简单可控、利于工业化生产的卡非佐米的合成方法。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物Ⅴ的HPLC图；
图2为实施例2制备的化合物Ⅴ的HPLC图；
图3为实施例9制备的化合物X的HPLC图；
图4为实施例10制备的化合物XI的HPLC图；
图5为实施例17制备的化合物Ⅶ的HPLC图；
图6为实施例25制备的卡非佐米的HPLC图。
具体实施方式
本发明提供了一种卡非佐米的合成方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的卡非佐米的合成方法中，所用到的原料与试剂均可由市场购得。
本发明提供实施例中所用原料中英文名称对应关系如表1所示：
表1  本发明提供实施例中所用原料中英文名称对应表
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1  化合物Ⅴ的制备
在氮气保护下，将吗啉-4-基乙酸14.6g（0.10mol）和L-高苯丙氨酸甲酯20.3g（0.105mol）加入1000mL三口瓶中，加入500mL乙腈，再向其中加入DIEA51.7g（0.4mol），将混合物在搅拌下冷却至0℃。向此混合物中加入HOBT14.9g（0.11mol）然后在五分钟内分三次加入PyBOP共57.3g(0.11mol)。将反应物置于氮气下，搅拌反应8h，减压蒸馏，将剩余物溶于300mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，有机层减压蒸干所得化合物19.5g，将其溶于甲醇：水=3:1的混合溶液中，冷至0℃，加入氢氧化锂12.1g（0.5mol）反应12h，用200mL饱和氯化铵终止反应，用1N盐酸调节pH值至3左右，用100mL二氯甲烷萃取两次，蒸干后即得白色固体17.0g，经HPLC检测，所用色谱柱为agilent SB-C18，规格为5μm×4.6mm×150mm，柱温为25℃，进样量为10μl，流速为1.2ml/min，以0.1%三氟乙酸-水（A）和乙腈（B）作为流动相梯度洗脱，溶剂如下：
在210nm波长下检测，所得结果如图1所示，此白色固体中含有式Ⅴ所示结构的化合物，纯度96.3%，收率55.5%。
实施例2  化合物Ⅴ的制备
在氩气保护下，将吗啉-4-基乙酸14.6g（0.10mol）和L-高苯丙氨酸乙酯48.3g（0.25mol）加入2000mL三口瓶中，加入1200mL四氢呋喃，再向其中加入吡啶158.2g（2.0mol），将混合物在搅拌下冷却至-20℃。向此混合物中加入HATU380.2g（1.0mol），将反应物置于氮气下，搅拌反应24h，减压蒸馏，将剩余物溶于300mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，有机层减压蒸干所得化合物21.6g，将其溶于甲醇：水=9:1的混合溶液中，冷至0℃，加入氢氧化锂24.2g（1.0mol）反应8h，用200mL饱和氯化铵终止反应，用1N盐酸调节pH值至3左右，用100mL二氯甲烷萃取两次，蒸干后即得白色固体17.9g，经HPLC检测，所用色谱柱为agilent SB-C18，规格为5μm×4.6mm×150mm，柱温为25℃，进样量为10μl，流速为1.2ml/min，以0.1%三氟乙酸-水（A）和乙腈（B）作为流动相梯度洗脱，溶剂如下：
在210nm波长下检测，检测结果如图2所示，此白色固体中含有式Ⅴ所示结构的化合物，纯度97.3%，收率58.4%。
实施例3  化合物Ⅴ的制备
将吗啉-4-基乙酸14.6g（0.10mol）和L-高苯丙氨酸甲酯盐酸盐114.8g（0.50mol）加入2000mL三口瓶中，加入600mLDMF，再向其中加入三乙胺50.6g（0.50mol），将混合物在于20℃下搅拌，向此混合物中加入TBTU64.2g（0.2mol），将反应物置于氮气下，搅拌反应24h，减压蒸馏，将剩余物溶于300mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，有机层减压蒸干所得化合物20.4g，将其溶于甲醇：水=5:1的混合溶液中，冷至0℃，加入氢氧化锂19.4g（0.8mol）反应8h，用200mL饱和氯化铵终止反应，用1N盐酸调节pH值至3左右，分别用100mL二氯甲烷萃取两次，蒸干后即得白色固体17.3g，经HPLC检测，此白色固体中含有式Ⅴ所示结构的化合物，纯度97.3%，收率56.5%。 
实施例4  化合物Ⅴ的制备
将吗啉-4-基乙酸14.6g（0.10mol）和L-高苯丙氨酸异丙酯盐酸盐128.9g（0.50mol）加入2000ml三口瓶中，加入600mlDMF，再向其中加入三乙胺50.6g（0.50mol），将混合物在于20℃下搅拌，向此混合物中加入TBTU64.2g（0.2mol），将反应物置于氮气下，搅拌反应24h，减压蒸馏，将剩余物溶于300ml二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，有机层减压蒸干所得化合物20.4g，溶于甲醇后，在-5℃加入氢氧化锂19.4g（0.8mol）反应8h，用200mL饱和氯化铵终止反应，用1N盐酸调节pH值至3左右，分别用100mL二氯甲烷萃取两次，蒸干后即得白色固体19.3g经HPLC检测，此白色固体中含有式Ⅴ所示结构的化合物，纯度96.7%，收率63.0%。
实施例5  化合物Ⅴ的制备
在氮气保护下，将吗啉-4-基乙酸14.6g（0.10mol）和L-高苯丙氨酸正丁酯柠檬酸盐44.9g（0.105mol）加入2000mL三口瓶中，加入1200mL溶剂DMSO，再向其中加入吗啉174.2g（2.0mol），将混合物在60℃下搅拌，向此混合物中加入DCC:DIC为1:1的混合物，共18.3g（0.11mol），将反应物置于氩气下，搅拌反应1h，减压蒸馏，将剩余物溶于300mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，有机层减压蒸干所得化合物19.8g，将其溶于甲醇：水=4:1的混合溶液中，冷至-20℃，加入氢氧化锂14.6g（0.6mol）反应24h，用200mL饱和氯化铵终止反应，用1N盐酸调节pH值至3左右，用100mL二氯甲烷萃取两次，蒸干后即得白色固体18.4g，经HPLC检测，此白色固体中含有式Ⅴ所示结构的化合物，纯度96.2%，收率60.1%。
实施例6  化合物Ⅴ的制备
将吗啉-4-基乙酸14.6g（0.10mol）和L-高苯丙氨酸甲酯醋酸盐63.3g（0.25mol）加入2000mL三口瓶中，加入1200mL溶剂DMA，再向其中加入N-甲基吗啉9.6g（0.11mol），将混合物在搅拌下冷却至-5℃，向此混合物中加入EDCI345.1g（1.8mol），将反应物置于常态下，搅拌反应2h，减压蒸馏，将剩余物溶于300mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，有机层减压蒸干所得化合物25.4g，将其溶于甲醇：水=6:1的混合溶液中，在60℃下加入氢氧化锂14.6g（0.6mol）反应1h，用200mL饱和氯化铵终止反应，用1N盐酸调节pH值至3左右，用100mL二氯甲烷萃取两次，蒸干后即得白色固体23.4g，经HPLC检测，此白色固体中含有式Ⅴ所示结构的化合物，纯度96.8%，收率76.4%。
实施例7  化合物Ⅴ的制备
将吗啉-4-基乙酸14.6g（0.10mol）和L-高苯丙氨酸叔丁酯苯磺酸盐49.4g（0.12mol）加入2000mL三口瓶中，加入1200mL溶剂DMA，再向其中加入三乙胺101.2g（1mol），将混合物在30℃下搅拌，向此混合物中加入HOBT14.9g（0.11mol），将反应物置于常态下，搅拌反应8h，减压蒸馏，将剩余物溶于300mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，有机层减压蒸干所得化合物22.3g，将其 溶于甲醇：水=6:1的混合溶液中，冷至-5℃，加入氢氧化锂24.3g（1mol）反应2h，用200mL饱和氯化铵终止反应，用1N盐酸调节pH值至3左右，用100mL二氯甲烷萃取两次，蒸干后即得白色固体20.5g，经HPLC检测，此白色固体中含有式Ⅴ所示结构的化合物，纯度97.3%，收率67.0%。
实施例8  化合物Ⅴ的制备
将吗啉-4-基乙酸14.6g（0.10mol）和L-高苯丙氨酸正戊酯硫酸盐52.1g（0.15mol）加入2000mL三口瓶中，加入1200mL溶剂DMA，再向其中加入N,N-二异丙基乙胺38.8g（0.3mol），将混合物在25℃下搅拌，向此混合物中加入HBTU189.6g（0.5mol），将反应物置于常态下，搅拌反应6h，减压蒸馏，将剩余物溶于300mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，有机层减压蒸干所得化合物21.8g，将其溶于甲醇：水=6:1的混合溶液中，30℃下加入氢氧化锂12.2g（0.5mol）反应7h，用200mL饱和氯化铵终止反应，用1N盐酸调节pH值至3左右，用100mL二氯甲烷萃取两次，蒸干后即得白色固体20.1g，经HPLC检测，此白色固体中含有式Ⅴ所示结构的化合物，纯度97.7%，收率65.7%。
实施例9  化合物Ⅵ（具体为式X所示结构化合物）的制备
在氮气保护下，将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐18.0g（0.10mol）和N-Boc-L-亮氨酸24.3g（0.105mol）加入1000mL三口瓶中，加入500mL四氢呋喃，再向其中加入DIEA51.7g（0.4mol），将混合物在搅拌下冷却至0℃。向此混合物中加入HOBT14.9g（0.11mol）。将反应物置于氮气下，搅拌反应2h，减压蒸馏，将剩余物溶于300mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，有机层减压蒸干所得化合物34.5g，向其中加入三氟乙酸：二氯甲烷=4:1的混合溶液120mL，15℃搅拌反应7h，浓缩后即得类白色固体28.2g，经HPLC检测，所用色谱柱为agilent SB-C18，规格为5μm×4.6mm×150mm，柱温为25℃，进样量为10μl，流速为1.2ml/min，以0.1%三氟乙酸-水（A）和乙腈（B）作为流动相梯度洗脱，溶剂如下：
在210nm波长下检测，检测结果如图3所示，此类白色固体中含有式Ⅹ所示结构的化合物，纯度为96.3%，收率69.4%。
实施例10  化合物Ⅵ（具体为式XI所示结构化合物）的制备
在氩气保护下，将L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐19.4g（0.10mol）和N-Boc-L-亮氨酸46.3g（0.2mol）加入1000mL三口瓶中，加入600mL乙腈，再向其中加入吡啶158.2g（2.0mol），将混合物在搅拌下冷却至-5℃。向此混合物中加入HBTU113.8g（0.3mol），将反应物置于氩气下，搅拌反应18h，减压蒸馏，将剩余物溶于300mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，有机层减压蒸干所得化合物35.3g，将其加入到HCl-乙酸乙酯（约1.5mol/L）溶液中，20℃反应10h后，浓缩至干加入200mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液调PH=8～9，分别用100mL乙酸乙酯萃取两次水层，合并有机相用饱和氯化钠洗涤1次，浓缩至干，得到类白色固体25.2g，经HPLC检测，所用色谱柱为agilent SB-C18，规格为5μm×4.6mm×150mm，柱温为25℃，进样量为10μl，流速为1.2ml/min，以0.1%三氟乙酸-水（A）和乙腈（B）作为流动相梯度洗脱，溶剂如下：
在210nm波长下检测，检测结果如图4所示，此类白色固体中含有式XI所示结构的化合物，纯度为97.4%，收率73.5%。
实施例11  化合物Ⅵ（具体为式XI所示结构化合物）的制备
将L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐23.0g（0.10mol）和N-Boc-L-亮氨酸34.7g（0.7mol）加入2000mL三口瓶中，加入600mL1,4-二氧六环，再向其中加入三乙胺50.6g（0.50mol），将混合物在于10℃下搅拌，向此混合物中加入TBTU64.2g（0.2mol），将反应物置于氮气下， 搅拌反应14h，减压蒸馏，将剩余物溶于300mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，有机层减压蒸干所得化合物24.4g，将其加入到HCl-乙酸乙酯（约3.0mol/L）溶液中，-5～0℃反应3h后，浓缩至干加入200mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调PH=8～9，分别用100mL二氯甲烷萃取两次水层，合并有机相用饱和氯化钠洗涤1次，浓缩至干得类白色固体20.2g，经HPLC检测，此类白色固体中含有式XI所示结构的化合物，纯度96.8%，收率58.9%。
实施例12  化合物Ⅵ（具体为式XII所示结构化合物）的制备
将L-苯丙氨酸异丙酯20.7g（0.10mol）和N-Boc-L-亮氨酸34.7g（0.7mol）加入2000ml三口瓶中，加入600ml1,4-二氧六环，再向其中加入三乙胺50.6g（0.50mol），将混合物在于10℃下搅拌，向此混合物中加入TBTU64.2g（0.2mol），将反应物置于氮气下，搅拌反应14h，减压蒸馏，将剩余物溶于300ml二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，有机层减压蒸干所得化合物30.2g，将其加入到HCl-乙酸乙酯（约3.0mol/L）溶液中，-5℃反应1h后，浓缩至干加入200mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调PH=8～9，分别用100mL二氯甲烷萃取两次水层，合并有机相用饱和氯化钠洗涤1次，浓缩至干得类白色固体21.5g，经HPLC检测，此类白色固体中含有式XII所示结构的化合物，纯度97.6%，收率62.2%。
实施例13  化合物Ⅵ（具体为式XIII所示结构化合物）的制备
将L-苯丙氨酸叔丁酯22.1g（0.10mol）和N-Boc-L-亮氨酸57.8g（0.25mol）加入1000mL三口瓶中，加入500mLNMP，再向其中加入DIEA14.2g（0.11mol），将混合物在30℃下搅拌。向此混合物中加入CDI：DMAP为1：2的混合物，共271.1g（2mol）。将反应物置于氮气下，搅拌反应5h，减压蒸馏，将剩余物溶于300mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，有机层减压蒸干所得化合物32.9g，向其中加入三氟乙酸：二氯甲烷=4:1的混合溶液120mL，30℃搅拌反应0.5h，浓缩后即得类白色固体23.7g，经HPLC检测，此类白色固体中含有式XIII所示结构的化合物，纯度98.3%，收率70.9%。
实施例14  化合物Ⅵ（具体为式XIV所示结构化合物）的制备
将L-苯丙氨酸异丁酯22.1g（0.10mol）和N-Boc-L-亮氨酸34.7g（0.15mol）加入2000mL三口瓶中，加入1500mLNMP，再向其中加入吡啶87.0g（1.1mol），将混合物在搅拌下冷却至-20℃。向此混合物中加入TBTU417.4g（1.3mol）。将反应物置于氮气下，搅拌反应24h，减压蒸馏，将剩余物溶于300mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，有机层减压蒸干所得化合物31.6g，向其中加入三氟乙酸：二氯甲烷=4:1的混合溶液120mL，-20℃搅拌反应5h，浓缩后即得类白色固体23.4g，经HPLC检测，此类白色固体中含有式XIV所示结构的化合物，纯度95.7%，收率70.0%。
实施例15  化合物Ⅵ（具体为式XV所示结构化合物）的制备
将L-苯丙氨酸正丁酯22.1g（0.10mol）和N-Boc-L-亮氨酸24.3g（0.105mol）加入1000mL三口瓶中，加入500mLNMP，再向其中加入吗啉87.1g（1mol），将混合物在60℃下搅拌。向此混合物中加入CDI24.3g（0.15mol）。将反应物置于氮气下，搅拌反应1h，减压蒸馏，将剩余物溶于300mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，有机层减压蒸干所得化合物28.6g，向其中加入三氟乙酸：二氯甲烷=4:1的混合溶液120mL，60℃下搅拌反应12h，浓缩后即得类白色固体21.1g，经HPLC检测，此类白色固体中含有式XV所示结构的化合物，纯度96.9%，收率63.1%。
实施例16  化合物Ⅵ（具体为式XVI所示结构化合物）的制备
将L-苯丙氨酸正戊酯醋酸盐29.5g（0.10mol）和N-Boc-L-亮氨酸46.3g（0.2mol）加入1000mL三口瓶中，加入500mLNMP，再向其中加入N-甲基吗啉30.3g（0.3mol），将混合物在25℃下搅拌。向此混合物中加入DMAP61.1g（0.5mol）。将反应物置于氮气下，搅 拌反应5h，减压蒸馏，将剩余物溶于300mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，有机层减压蒸干所得化合物31.4g，向其中加入三氟乙酸：二氯甲烷=4:1的混合溶液120mL，10℃搅拌反应6h，浓缩后即得类白色固体29.9g，经HPLC检测，此类白色固体中含有式XVI所示结构的化合物，纯度97.2%，收率73.3%。
实施例17  化合物Ⅶ的制备
在氮气保护下，取实施例1制备的化合物Ⅴ15.3g（0.05mol）和实施例9制备的化合物X21.3g（0.105mol）加入1000mL三口瓶中，加入500mL四氢呋喃，再向其中加入DIEA51.7g（0.4mol），将混合物在搅拌下冷却至0℃。向此混合物中加入HOBT13.5g（0.10mol）。将反应物置于氮气下，搅拌反应2h，减压蒸馏，将剩余物溶于300mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，有机层减压蒸干所得化合物20.3g，将其溶于乙腈：水=3:1的混合溶液中，冷至0℃，加入氢氧化锂4.8g（0.2mol）反应10h，用200mL饱和氯化铵终止反应，用1N盐酸调节pH值至3左右，分别用200mL二氯甲烷萃取两次，蒸干后即得白色固体18.2g，经HPLC检测，所用色谱柱为agilentSB-C18，规格为5μm×4.6mm×150mm，柱温为25℃，进样量为10μl，流速为1.2ml/min，以0.1%三氟乙酸-水（A）和乙腈（B）作为流动相梯度洗脱，溶剂如下：
在210nm波长下检测，检测结果如图5所示，式Ⅶ所示结构的化合物纯度为98.3%，收率64.2%。
实施例18  化合物Ⅶ的制备
在氩气保护下，将实施例2制备的化合物Ⅴ7.4g（0.025mol）和实施例10制备的化合物XI21.4g（0.063mol）加入1000mL三口瓶中，加入600mL乙腈，再向其中加入吡啶39.6g（0.5mol），将混合物在搅拌下冷却至-5℃。向此混合物中加入HBTU28.5g（0.075mol），将反应物置于氩气下，搅拌反应18h，减压蒸馏，将剩余物溶于300mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，有机层减压蒸干所得化合物12.3g，将其溶于四氢呋喃：水=3:1的混合溶液中，冷至0℃，加入氢氧化锂4.8g（0.2mol）反应24h，用200mL饱和氯化铵终止反应，用1N盐酸调节pH值至4左右，分别用100mL二氯甲烷萃取两次，蒸干后即得白色固体8.9g，经HPLC检测，含有式Ⅶ所示结构的化合物，纯度97.7%，收率62.8%。
实施例19  化合物Ⅶ的制备
将实施例3制备的化合物Ⅴ7.4g（0.025mol）和实施例11制备的化合物XI9.2g（0.03mol）加入1000mL三口瓶中，加入600mL1,4-二氧六环，再向其中加入三乙胺25.3g（0.25mol），将混合物在于-10℃下搅拌，向此混合物中加入TBTU64.2g（0.2mol），将反应物置于氮气下，搅拌反应14h，减压蒸馏，将剩余物溶于300mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，有机层减压蒸干所得化合物12.4g，溶于四氢呋喃：水=5:1的混合溶液中，冷至0℃，加入氢氧化锂29.0g（1.2mol）反应8h，用200mL饱和氯化铵终止反应，用1N盐酸调节pH值至3左右，分别用100mL二氯甲烷萃取两次，蒸干后即得白色固体8.3g，经HPLC检测，含有式Ⅶ所示结构的化合物，纯度94.8%，收率58.6%。
实施例20  化合物Ⅶ的制备
将实施例4制备的化合物Ⅴ7.4g（0.025mol）和实施例12制备的化合物XII9.6g（0.03mol）加入1000ml三口瓶中，加入600ml1,4-二氧六环，再向其中加入三乙胺25.3g（0.25mol），将混合物在于-10℃下搅拌，向此混合物中加入TBTU64.2g（0.2mol），将反应物置于氮气下，搅拌反应14h，减压蒸馏，将剩余物溶于300ml二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，有机层减压蒸干所得化合物12.9g，溶于四氢呋喃后，在20℃，加入氢氧化锂29.0g（1.2mol）反应8h，用200mL饱和氯化铵终止反应，用1N盐酸调节pH值至3左右，分别用100mL二氯甲烷萃取两次，蒸干后即得白色固体8.6g，经HPLC检测，含有式Ⅶ所示结构的化合物，纯度95.7%，收率60.7%。
实施例21  化合物Ⅶ的制备
将实施例5制备的化合物Ⅴ7.4g（0.025mol）和实施例13制备的化合物XIII8.8g（0.02625mol）加入1000mL三口瓶中，加入600mL苯乙腈，再向其中加入吗啉43.6g（0.5mol），将混合物在于-20℃下搅拌，向此混合物中加入HCTU11.4g（0.0275mol），将反应物置于常态下，搅拌反应10h，减压蒸馏，将剩余物溶于300mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，有机层减压蒸干所得化合物16.2g，溶于四氢呋喃：水=5:1的混合溶液中，冷至-20℃，加入氢氧化锂29.0g（1.2mol）反应2h，用200mL饱和氯化铵终止反应，用1N盐酸调节pH值至3左右，分别用100mL二氯甲烷萃取两次，蒸干后即得白色固体10.1g，经HPLC检测，含有式Ⅶ所示结构的化合物，纯度96.5%，收率71.3%。
实施例22  化合物Ⅶ的制备
在氩气保护下，将实施例6制备的化合物Ⅴ7.4g（0.025mol）和实施例14制备的化合物XIV20.9g（0.0625mol）加入1000mL三口瓶中，加入600mL甲基叔丁基醚，再向其中加入吗啉：DIEA为1:1的混合物共0.0275mol，其中吗啉1.2g，DIEA1.8g。将混合物在30℃下搅拌，向此混合物中加入TSTU75.3g（0.25mol），将反应物置于氩气下，搅拌反应1h，减压蒸馏，将剩余物溶于300mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，有机层减压蒸干所得化合物17.2g，溶于四氢呋喃：水=4:1的混合溶液中，60℃下加入氢氧化锂29.0g（1.2mol）反应1h，用200mL饱和氯化铵终止反应，用1N盐酸调节pH值至3左右，分别用100mL二氯甲烷萃取两次，蒸干后即得白色固体10.5g，经HPLC检测，含有式Ⅶ所示结构的化合物，纯度96.5%，收率74.1%。
实施例23  化合物Ⅶ的制备
在氩气保护下，将实施例7制备的化合物Ⅴ7.4g（0.025mol）和实施例15制备的化合物XV8.8g（0.02625mol）加入1000mL三口瓶中，加入600mL甲基叔丁基醚，再向其中加入N-甲基吗啉29.3g(0.25mol)，将混合物在60℃下搅拌，向此混合物中加入HOBT5.1g（0.0375mol），将反应物置于氩气下，搅拌反应24h，减压蒸馏，将剩余物溶于300mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，有机层减压蒸干所得化合物15.4g，溶于四氢呋喃：水=4:1的混合溶液中，30℃下加入氢氧化锂29.0g（1.2mol）反应5h，用200mL饱和氯化铵终止反应，用1N盐酸调节pH值至3左右，分别用100mL二氯甲烷萃取两次，蒸干后即得白色固体9.8g，经HPLC检测，含有式Ⅶ所示结构的化合物，纯度97.8%，收率69.2%。
实施例24  化合物Ⅶ的制备
在氩气保护下，将实施例8制备的化合物Ⅴ7.4g（0.025mol）和实施例16制备的化合物XVI20.4g（0.05mol）加入1000mL三口瓶中，加入600mL甲基叔丁基醚，再向其中加入三乙胺7.6g(0.075mol)，将混合物在18℃下搅拌，向此混合物中加入PyBOP65.1g（0.125mol），将反应物置于氩气下，搅拌反应5h，减压蒸馏，将剩余物溶于300mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，有机层减压蒸干所得化合物16.7g，溶于四氢呋喃：水=4:1的混合溶液中，-5℃下加入氢氧化锂29.0g（1.2mol）反应6h，用200mL饱和氯化铵终止反应，用1N盐酸调节pH值至3左右，分别用100mL二氯甲烷萃取两次，蒸干后即得白色固体11.7g，经HPLC检测，含有式Ⅶ所示结构的化合物，纯度95.3%，收率82.6%。
实施例25  卡非佐米的制备
在氮气保护下，将实施例17制备的化合物Ⅶ14.2g（0.025mol）和化合物Ⅷ7.1g（0.026mol）加入1000mL三口瓶中，加入500mLDMF，再向其中加入DIEA64.6g（0.5mol），HOBT22.8g(0.168mol)，将混合物在搅拌下冷却至0℃。分三次加入PyBOP共45.6g(0.088mol)。将反应物置于氮气下，0～5℃搅拌反应20h，反应物用饱和氯化钠稀释，用乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，经无水硫酸镁干燥，浓缩为油状物，用少量乙醇溶解后，搅拌下快速加入到0℃冷水中析晶，抽滤烘干后即得白色固体9.8g，经HPLC检测，所用色谱柱为agilent SB-C18，规格为5μm×4.6mm×150mm，柱温为25℃，进样量为10μl，流速为1.2ml/min，以0.1%三氟乙酸-水（A）和乙腈（B）作为流动相梯度洗脱，溶剂如下：
在210nm波长下检测，检测结果如图6所示，纯度99.7%，收率54.5%，总收率为19.4%。将所得白色固体进行核磁共振检测，所得核磁共振氢谱数据为：1H-NMR(400MHz,DMSO)δ8.25-8.15(m,1H),8.07(t,J=7.3Hz,1H),7.90(m,2H),7.28(t,J=7.4Hz,2H),7.18(m,7H),7.10(m,1H),4.62-4.51(m,1H),4.44-4.34(m,1H)，4.33-4.20(m,1H),3.61(m,4H),3.14(dd,J=15.1,5.2Hz,1H),3.03-2.74(m,5H),2.45(m,4H),2.01-1.76(m,2H),1.70-1.48(m,2H),1.40(m,9H),0.84(m,12H),8.07(t,J=7.3Hz,1H)。所测数据与自制卡非佐米标准品氢谱数据一致，因此确定此化合物为卡非佐米。
实施例26  卡非佐米的制备
在氩气保护下，将实施例18制备的化合物Ⅶ14.2g（0.025mol）和化合物Ⅷ17.1g（0.063mol）加入1000mL三口瓶中，加入800mL四氢呋喃，再向其中加入三乙胺25.3g（0.25mol），HATU15.2g(0.04mol)，将混合物在搅拌下冷却至10℃以下.分三次加入PyBOP共20.7g(0.04mol)。将反应物置于氮气下，10～15℃搅拌反应10h，反应物用饱和氯化钠稀释，用二氯甲烷萃取，有机层依次用水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，经无水硫酸镁干燥，浓缩为油状物，用乙酸乙酯和甲基叔丁基醚精制即得白色固体10.3g，经HPLC检测，纯度99.8%，收率57.2%，总收率为21.0%。将所得白色固体进行核磁共振检测，所得核磁共振氢谱数据为：1H-NMR(400MHz,DMSO)δ8.25-8.15(m,1H),8.07(t,J=7.3Hz,1H),7.90(m,2H),7.28(t,J=7.4Hz,2H),7.18(m,7H),7.10(m,1H),4.62-4.51(m,1H),4.44-4.34(m,1H)，4.33-4.20(m,1H),3.61(m,4H),3.14(dd,J=15.1,5.2Hz,1H),3.03-2.74(m,5H),2.45(m,4H),2.01-1.76(m,2H),1.70-1.48(m,2H),1.40(m,9H),0.84(m,12H),8.07(t,J=7.3Hz,1H)。所测数据与自制卡非佐米标准品氢谱数据一致，因此确定此化合物为卡非佐米。 
实施例27  卡非佐米的制备
将实施例19制备的化合物Ⅶ14.2g（0.025mol）和化合物Ⅷ8.8g（0.033mol）加入1000mL三口瓶中，加入500mL乙二醇二甲醚，再向其中加入三乙胺25.3g（0.25mol），HOBT11.0g(0.04mol)，将混合物在搅拌下冷却至-10℃。分三次加入PyBOP共7.9g(0.018mol)。将反应物置于氮气下，-10～0℃搅拌反应8h，反应物用饱和氯化钠稀释，用二氯甲烷萃取，有机层依次用水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，经无水硫酸镁干燥，浓缩为油状物，加入丙酮：正己烷为1:6的混合溶剂共150mL，室温搅拌3h，过滤，滤饼用丙酮：正己烷为1:6的混合溶剂洗涤两次，每次用量均为30mL，烘干得白色固体10.5g，经HPLC检测，此白色固体纯度99.7%，收率58.3%，总收率为19.3%。将所得白色固体进行核磁共振检测，所得核磁共振氢谱数据为：1H-NMR(400MHz,DMSO)δ8.25-8.15(m,1H),8.07(t,J=7.3Hz,1H),7.90(m,2H),7.28(t,J=7.4Hz,2H),7.18(m,7H),7.10(m,1H),4.62-4.51(m,1H),4.44-4.34(m,1H)，4.33-4.20(m,1H),3.61(m,4H),3.14(dd,J=15.1,5.2Hz,1H),3.03-2.74(m,5H),2.45(m,4H),2.01-1.76(m,2H),1.70-1.48(m,2H),1.40(m,9H),0.84(m,12H),8.07(t,J=7.3Hz,1H)。所测数据与自制卡非佐米标准品氢谱数据一致，因此确定此化合物为卡非佐米。
实施例28  卡非佐米的制备
在氮气保护下，将实施例20制备的化合物Ⅶ14.2g（0.025mol）和化合物Ⅷ7.5g（0.02625mol）加入1000mL三口瓶中，加入500mL DMSO：DMF为1：2的混合溶剂，再向其中加入三乙胺：DIEA为1:2的混合物，共59.9g（0.5mol），TNTU:HBPyu为2:1的混合物共0.0275mol，其中TNTU3.4g，HBPyu7.9g，将混合物在搅拌下冷却至-20℃。将反应物置于氮气下，0～60℃搅拌反应24h，反应物用饱和氯化钠稀释，用乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，经无水硫酸镁干燥，浓缩为油状物，用少量乙醇溶解后，搅拌下快速加入到0℃冷水中析晶，抽滤烘干后即得白色固体9.3g，经HPLC检测，纯度99.6%，收率51.7%，总收率为19.8%。将所得白色固体进行核磁共振检测，所得核磁共振氢谱数据为：1H-NMR(400MHz,DMSO)δ8.25-8.15(m,1H),8.07(t,J=7.3Hz,1H),7.90(m,2H),7.28(t,J=7.4Hz,2H),7.18(m,7H),7.10(m,1H),4.62-4.51(m,1H),4.44-4.34(m,1H)，4.33-4.20(m,1H),3.61(m,4H),3.14(dd,J=15.1,5.2Hz,1H), 3.03-2.74(m,5H),2.45(m,4H),2.01-1.76(m,2H),1.70-1.48(m,2H),1.40(m,9H),0.84(m,12H),8.07(t,J=7.3Hz,1H)。所测数据与自制卡非佐米标准品氢谱数据一致，因此确定此化合物为卡非佐米。
实施例29  卡非佐米的制备
在氩气保护下，将实施例21制备的化合物Ⅶ14.2g（0.025mol）和化合物Ⅷ17.8g（0.0625mol）加入1000mL三口瓶中，加入500mL四氢呋喃：乙腈为1:1的混合溶剂，再向其中加入吡啶：DIEA:三乙胺为1：1：1的混合物，共0.0275mol，其中吡啶0.7g，DIEA1.2g，三乙胺0.9g，加入HAPyu108.1g(0.25mol)，将混合物在搅拌下冷却至0℃。将反应物置于氮气下，60℃搅拌反应2h，反应物用饱和氯化钠稀释，用二氯甲烷萃取，有机层依次用水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，经无水硫酸镁干燥，浓缩为油状物，用少量乙醇溶解后，搅拌下快速加入到0℃冷水中析晶，抽滤烘干后即得白色固体11.4g，经HPLC检测，纯度99.8%，收率63.3%，总收率为27.1%。将所得白色固体进行核磁共振检测，所得核磁共振氢谱数据为：1H-NMR(400MHz,DMSO)δ8.25-8.15(m,1H),8.07(t,J=7.3Hz,1H),7.90(m,2H),7.28(t,J=7.4Hz,2H),7.18(m,7H),7.10(m,1H),4.62-4.51(m,1H),4.44-4.34(m,1H)，4.33-4.20(m,1H),3.61(m,4H),3.14(dd,J=15.1,5.2Hz,1H),3.03-2.74(m,5H),2.45(m,4H),2.01-1.76(m,2H),1.70-1.48(m,2H),1.40(m,9H),0.84(m,12H),8.07(t,J=7.3Hz,1H)。所测数据与自制卡非佐米标准品氢谱数据一致，因此确定此化合物为卡非佐米。 
实施例30  卡非佐米的制备
在氩气保护下，将实施例23制备的化合物Ⅶ14.2g（0.025mol）和化合物Ⅷ8.6g（0.03mol）加入1000mL三口瓶中，加入500mL四氢呋喃：乙腈为1:1的混合溶剂，再向其中加入吡啶14.8g（0.375mol），加入HAPyu16.2g(0.0375mol)，将混合物在搅拌下冷却至0℃。将反应物置于氮气下，30℃搅拌反应1h，反应物用饱和氯化钠稀释，用二氯甲烷萃取，有机层依次用水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，经无水硫酸镁干燥，浓缩为油状物，用少量乙醇溶解后，搅拌下快速加入到0℃冷水中析晶，抽滤烘干后即得白色固体10.6g，经HPLC检测，纯度99.7%，收率58.9%，总收率为27.3%。将所得白色固体进行核磁共振检测，所得核磁共振氢谱数据为：1H-NMR(400MHz,DMSO)δ8.25-8.15(m,1H),8.07(t,J=7.3Hz,1H),7.90(m,2H),7.28(t,J=7.4Hz,2H),7.18(m,7H),7.10(m,1H),4.62-4.51(m,1H),4.44-4.34(m,1H)，4.33-4.20(m,1H),3.61(m,4H),3.14(dd,J=15.1,5.2Hz,1H),3.03-2.74(m,5H),2.45(m,4H),2.01-1.76(m,2H),1.70-1.48(m,2H),1.40(m,9H),0.84(m,12H),8.07(t,J=7.3Hz,1H)。所测数据与自制卡非佐米标准品氢谱数据一致，因此确定此化合物为卡非佐米。
实施例31  卡非佐米的制备
在氩气保护下，将实施例24制备的化合物Ⅶ14.2g（0.025mol）和化合物Ⅷ14.3g（0.05mol）加入1000mL三口瓶中，加入500mL四氢呋喃：乙腈为1:1的混合溶剂，再向其中加入吗啉16.1g（0.125mol），加入HAPyu108.1g g(0.25mol)，将混合物在搅拌下冷却至0℃。将反应物置于氮气下，-5℃搅拌反应9h，反应物用饱和氯化钠稀释，用二氯甲烷萃取，有机层依次用水和饱和食盐水分别洗涤两次，每次用量均为150mL，经无水硫酸镁干燥，浓缩为油状物，用少量乙醇溶解后，搅拌下快速加入到0℃冷水中析晶，抽滤烘干后即得白色固体10.2g，经HPLC检测，纯度99.5%，收率56.7%，总收率为30.8%。将所得白色固体进行核磁共振检测，所得核磁共振氢谱数据为：1H-NMR(400MHz,DMSO)δ8.25-8.15(m,1H),8.07(t,J=7.3Hz,1H),7.90(m,2H),7.28(t,J=7.4Hz,2H),7.18(m,7H),7.10(m,1H),4.62-4.51(m,1H),4.44-4.34(m,1H)，4.33-4.20(m,1H),3.61(m,4H),3.14(dd,J=15.1,5.2Hz,1H),3.03-2.74(m,5H),2.45(m,4H),2.01-1.76(m,2H),1.70-1.48(m,2H),1.40(m,9H),0.84(m, 12H),8.07(t,J=7.3Hz,1H)。所测数据与自制卡非佐米标准品氢谱数据一致，因此确定此化合物为卡非佐米。
对比例1  卡非佐米的制备
向NBoc亮氨酸、苯丙氨酸苄酯的MeCN溶液加入DIEA(4.0eq.)，将混合物在冰浴中冷却至0℃，向此混合物加入HOBT(1.6eq)，然后在5min内分几次加入PyBOP(1.6eq)，经后处理得缩合物。通过70％TFA/DCM的0℃冷溶液反应得到脱保护物，加入BocNHLeuPheOBz(1.0eq.)反应4h，通过80％TFA/DCM的0℃冷溶液反应得到二肽胺的TFA盐。向二肽胺的TFA盐的MeCN溶液加入氯乙酰氯(1.2eq.)和DIEA(4eq.)，反应过夜，然后浓缩得到固体烷基氯。向烷基氯的无水丙酮溶液加入NaI(2eq.)，将反应物回流过夜，然后真空浓缩反应混合物，将残余物溶于EtOAc，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁，减压除去挥发分，得到的物质溶于THF溶液加入哌啶(5eq)和DIEA(5eq)。在室温下搅拌2小时后，将内容物浓缩，溶于EtOAc，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁，减压除去挥发分。将粗制酯溶于EtOAc/MeOH比例为1∶1的混合溶液，加入5％Pd/C，将混合物置于2个大气压的氢气条件反应2小时。通过硅藻土过滤反应物，减压除去挥发分，获得的中间体与侧链反应后通过快速色谱纯化，获得卡非佐米。IC50 20S CT-L＜50nM，IC50基于细胞的CT-L＜50nM。卡非佐米的收率为8.9%～10.9%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种卡非佐米的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、在第一有机溶剂中，式Ⅰ所示结构的化合物和式Ⅱ所示结构的化合物在第一缩合剂和第一有机碱作用下发生缩合反应，再经脱羧基保护，生成式Ⅴ所示结构的化合物；
步骤2、在第二有机溶剂中，式Ⅲ所示结构的化合物和式Ⅳ所示结构的化合物，在第二缩合剂和第二有机碱的作用下发生缩合反应，再经脱氨基保护，生成式Ⅵ所示结构的化合物；
步骤3、在第三有机溶剂中，式Ⅴ所示结构的化合物和式Ⅵ所示结构的化合物，在第三缩合剂和第三有机碱作用下发生缩合反应，再经脱羧基保护，生成式Ⅶ所示结构的化合物；
步骤4、式Ⅶ所示结构的化合物和式Ⅷ所示结构的化合物发生缩合反应，生成卡非佐米；
其中R为第一基团，第一基团的盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；
R1为第一基团，第一基团的盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；所述第一基团为C1-C5的直链或支链基团；
所述第一缩合剂、第二缩合剂、第三缩合剂分别独立地选自于二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、羰基二咪唑、4-N,N-二甲基吡啶、1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(四氢吡咯基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(四氢吡咯基)碳鎓六氟磷酸盐或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐中的一种或两者以上的混合物；
所述第一有机碱、第二有机碱、第三有机碱分别独立地选自于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、吗啉或N-甲基吗啉中的一种或两者以上的混合物；
所述第一有机溶剂、第二有机溶剂、第三有机溶剂分别独立地选自于腈类溶剂、醚类溶剂、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或两者以上的混合物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一基团为甲基，乙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基。
3.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述式Ⅰ所示结构的化合物、所述式Ⅱ所示结构的化合物、所述第一有机碱、所述第一缩合剂的摩尔比为1：1.05～2.5：1.1～20：1.1～18。
4.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，步骤1所述缩合反应的温度为-20℃～60℃，步骤1所述缩合反应的时间为1～24h。
5.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，步骤1所述脱羧基保护的温度为-20℃～60℃，步骤1所述脱羧基保护的时间为1～24h。
6.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述式Ⅲ所示结构的化合物、所述式Ⅳ所示结构的化合物、所述第二有机碱、所述第二缩合剂的摩尔比为1：1.05～2.5：1.1～20：1.1～20。
7.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，步骤2所述缩合反应的温度为-20℃～60℃，步骤2所述缩合反应的时间为1～24h。
8.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述式Ⅴ所示结构的化合物、所述式Ⅵ所示结构的化合物、所述第三有机碱、所述第三缩合剂的摩尔比为1：1.05～2.5：1.1～20：1.1～10。
9.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，步骤3所述缩合反应的温度为-20℃～60℃，步骤3所述缩合反应的时间为1～24h。
10.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，步骤3所述脱羧基保护的温度为-20℃～60℃，步骤3所述脱羧基保护的时间为1～24h。
CN201310703497.9A 2013-12-19 2013-12-19 一种卡非佐米的合成方法 Active CN103641890B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310703497.9A CN103641890B (zh) 2013-12-19 2013-12-19 一种卡非佐米的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310703497.9A CN103641890B (zh) 2013-12-19 2013-12-19 一种卡非佐米的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103641890A CN103641890A (zh) 2014-03-19
CN103641890B true CN103641890B (zh) 2015-08-19

Family

ID=50247202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310703497.9A Active CN103641890B (zh) 2013-12-19 2013-12-19 一种卡非佐米的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103641890B (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104086624B (zh) * 2014-03-21 2017-01-18 河南海汇药物研究有限公司 一种卡非佐米的制备方法
CN103864898A (zh) * 2014-04-04 2014-06-18 重庆泰濠制药有限公司 卡非佐米的制备方法
CN104230857A (zh) * 2014-08-19 2014-12-24 上海皓元生物医药科技有限公司 卡非佐米(Carfilzomib)的中间体化合物的制备方法及其中间体化合物
WO2016069479A1 (en) 2014-10-27 2016-05-06 Apicore Us Llc Methods of making carfilzomib and intermediates thereof
ES2742196T3 (es) * 2014-12-02 2020-02-13 Fresenius Kabi Oncology Ltd Un procedimiento para la purificación de carfilzomib
CN105985409B (zh) * 2015-02-12 2019-07-26 正大天晴药业集团股份有限公司 一种卡非佐米马来酸盐结晶及其制备方法
EP3297678B1 (en) 2015-05-21 2021-07-07 Laurus Labs Limited An improved processes for the preparation of carfilzomib or pharmaceutically acceptable salts thereof
CN105440106A (zh) * 2015-12-17 2016-03-30 昆明贵研药业有限公司 一种卡非佐米的制备方法
CN105938123B (zh) * 2015-12-18 2018-09-14 重庆两江药物研发中心有限公司 一种卡非佐米中间体中杂质的检测方法
CN110964085B (zh) * 2018-09-28 2023-07-07 扬子江药业集团有限公司 一种卡非佐米及其衍生物的制备方法
CN110759967A (zh) * 2019-09-05 2020-02-07 雅本化学股份有限公司 一种卡非佐米的制备方法
CN113024637B (zh) * 2021-03-10 2023-05-16 江西师范大学 一种以水溶性炔酰胺作为缩合剂制备卡非佐米的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101006098A (zh) * 2004-04-15 2007-07-25 普罗特奥里克斯公司 用于抑制蛋白酶体酶的化合物
CN103204867A (zh) * 2012-01-14 2013-07-17 成都爱群科技有限公司 手性氨基硼酸酯及制备方法与其在硼替佐米合成中的应用
CN103360348A (zh) * 2013-07-25 2013-10-23 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种Carfilzomib 中间体及其制备方法和制备 Carfilzomib 的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101006098A (zh) * 2004-04-15 2007-07-25 普罗特奥里克斯公司 用于抑制蛋白酶体酶的化合物
CN103204867A (zh) * 2012-01-14 2013-07-17 成都爱群科技有限公司 手性氨基硼酸酯及制备方法与其在硼替佐米合成中的应用
CN103360348A (zh) * 2013-07-25 2013-10-23 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种Carfilzomib 中间体及其制备方法和制备 Carfilzomib 的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A REVIEW ON CURRENT INDUSTRIAL TRENDS FOR SYNTHESIS OF MEDICINAL COMPOUNDS;SMITA JAIN et al.;《International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences》;20130831;第5卷(第4期);33-45 *
Carfilzomib;郝晨洲;《中国药物化学杂志》;20130228;第23卷(第1期);77 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103641890A (zh) 2014-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103641890B (zh) 一种卡非佐米的合成方法
CN103864898A (zh) 卡非佐米的制备方法
CN104356197A (zh) 一种卡非佐米中间体及其制备方法,以及一种卡非佐米的制备方法
ES2730474T3 (es) Proceso para la preparación de ivacaftor y solvatos de este
BR112014028334B1 (pt) Derivados dipeptídicos de lisina ácido glutâmico
CN103183716B (zh) 一种牛磺熊去氧胆酸的制备方法
CN103864889B (zh) 环氧酮化合物、其制备方法及卡非佐米的制备方法
CN104710507B (zh) 一种卡非佐米的制备方法
CN106349185A (zh) 一种氨基保护的3‑羟基金刚烷甘氨酸苯并噻唑‑2‑硫醇活性酯、其制备方法及应用
CN110256277B (zh) 一种含有芴环结构的化合物及其应用
CN106565607B (zh) 一种l-肌肽的合成方法
CN105712919B (zh) 酰胺缩合剂在维格列汀合成方法中的应用
CN106699604B (zh) 一种沙库比曲及其中间体的制备方法
CN107089967A (zh) 一种r‑硫辛酸胆碱酯卤化物的制备方法
CN110964085A (zh) 一种卡非佐米及其衍生物的制备方法
EP3398933B1 (en) Method for preparing long-chain compound
WO2022017317A1 (zh) 一种规模化合成河豚毒素的方法
CN105399657A (zh) 雷迪帕韦关键中间体的制备
CN108864252B (zh) 制备nrx-1074的方法
Minta et al. Easy saponification by metal silanolates: application in SPPS and in (S)-5-hydroxynorvaline preparation
CN108586486A (zh) 一种芳基取代噻吩并嘧啶类化合物的制备方法
CN114560868B (zh) 一种生物素标记莪术醇的合成方法
CN102381999A (zh) 一种l-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法
CN108863888B (zh) 一种(s)-1-(叔丁氧羰基)-5-氧吡咯烷-2-羧酸乙酯的制备方法
CN111116655B (zh) 一种高光学纯度替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20211229

Address after: 401320 No. 600 Liuqing Road, maliuzui Town, Banan District, Chongqing

Patentee after: Chongqing xingtaihao Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 400050 C-3, No. 105 Erlang Chuangye Road, Jiulongpo District, Chongqing

Patentee before: CHONGQING TAIHAO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right