CN110759967A - 一种卡非佐米的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，且公开了一种卡非佐米的制备方法，包括以下步骤：1)将0.5‑1.5克的亮氨酸、1克的苯丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐、0.6‑1.2克的EDC和0.4‑0.8克的HOBt悬浮于20‑60毫升二氯甲烷中，随后加入0.4‑1.2毫升的无水吡啶。该卡非佐米的制备方法，将0.5克的中间体溶于20毫升的甲醇中，加入0.1克PD，置换氢气，氢气下室温反应过夜，次日，过滤收集滤液，减压浓缩至干得0.4克白色因体，以及分别将所得的白色因体溶于10毫升的DMF中，保温反应8h，将反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，继续稀释后过滤和收集滤饼，甲醇中研磨后，减压干燥即可得目标产物卡非佐米，从而达到了纯化简便、收率较高和适合大规模生产的目的。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体为一种卡非佐米的制备方法。
背景技术
卡非佐米，是一种蛋白酶体抑制剂，适用为治疗多发性骨髓瘤患者，多发性骨髓瘤是起源于B细胞系的恶性肿瘤，其特征在于恶性浆细胞在骨髓微环境克隆增殖，引起骨折和骨髓功能衰竭，是全球第二个最常见的血液系统肿瘤，依靠传统的化疗方案不能够治愈。
传统的卡非佐米制备方法手段繁复，制成过程中往往需要用到液氮辅助降温保持，对于温度的掌控较为严格，收率低，而液氮的价格较高，大量的使用液氮辅助控温使得卡非佐米的制备成本大大提高，故而提出一种卡非佐米的制备方法来解决上述所提到的问题。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种卡非佐米的制备方法，具备纯化简便、收率较高和适合大规模生产的优点，解决了传统的卡非佐米制备方法手段繁复，制成过程中往往需要用到液氮辅助降温保持，对于温度的掌控较为严格，收率低，而液氮的价格较高，大量的使用液氮辅助控温使得卡非佐米的制备成本大大提高的问题。
(二)技术方案
本发明提供一种卡非佐米的制备方法，包括以下步骤：
1)将0.5-1.5克的亮氨酸、1克的苯丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐、0.6-1.2克的EDC和0.4-0.8克的HOBt悬浮于20-60毫升二氯甲烷中，随后加入0.4-1.2毫升的无水吡啶，室温中通过反应釜搅拌反应8-24小时，加入10-30毫升的二氯甲烷和5-15毫升的甲醇，稀释反应液，随后依次以稀盐酸、水、稀NaOH和饱和碳酸氢钠洗涤，再经无水硫酸钠干燥、过滤和减压浓缩得0.9-2.7克的白色因体，收率为95％，不经纯化直接用于下一步；
2)取1.5克的中间体，冰水浴冷却下，一次加入30-90毫升饱和EA溶液中，氮气保护下，2小时后升至室温，随后继续搅拌反应2小时且在40摄氏度下减压浓缩至干，少量乙醚研磨，再用过滤箱过滤，干燥后得1-3克的白色因体化合物；
3)取1.2-3.6克的中间体，再加入0.2-0.6毫升的氯乙酰氣，10分钟内滴加完成，室温搅拌反应4小时，DCM稀释反应液后将反应液加入冰稀盐酸中，加入少量甲醇助溶，取DCM层，用饱和NaHCO，洗涤后，用无水硫酸钠干燥后旋转蒸干，所得固体用乙醚洗涤过滤得0.6-1.8克白色因体；
4)取1克的中间体，加入0.5毫升吗啡和20毫升THF，室温下搅拌产生白色不溶物，将其加入水中，搅拌30分钟，析出大量白色固体，然后对白色固体进行过滤，得滤饼，用乙醚打浆，过滤后旋干，得0.95克白色因体；
5)将0.5克的中间体溶于20毫升的甲醇中，加入0.1克PD，置换氢气，氢气下室温反应过夜，次日，过滤收集滤液，减压浓缩至干得0.4克白色因体；
6)分别将所得的白色因体溶于10毫升的DMF中，保温反应8h，将反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，继续稀释后过滤和收集滤饼，甲醇中研磨后，减压干燥得目标产物卡非佐米。
优选的，所述步骤1中的反应釜包括反应罐，所述反应罐的顶部固定安装有电力电机，所述动力电机的输出轴上固定安装有延伸至反应罐内部的搅拌杆。
优选的，所述步骤2中的过滤箱内部固定安装有过滤框，所述过滤框的内部固定安装有过滤网。
(三)有益效果
与现有技术相比，本发明提供了一种卡非佐米的制备方法，具备以下有益效果：
1、该卡非佐米的制备方法，通过将0.5-1.5克的亮氨酸、1克的苯丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐、0.6-1.2克的EDC和0.4-0.8克的HOBt悬浮于20-60毫升二氯甲烷中，随后加入0.4-1.2毫升的无水吡啶，室温中通过反应釜搅拌反应8-24小时，加入10-30毫升的二氯甲烷和5-15毫升的甲醇，稀释反应液，随后依次以稀盐酸、水、稀NaOH和饱和碳酸氢钠洗涤，再经无水硫酸钠干燥、过滤和减压浓缩得0.9-2.7克的白色因体，并且取1.5克的中间体，冰水浴冷却下，一次加入30-90毫升饱和EA溶液中，氮气保护下，2小时后升至室温，随后继续搅拌反应2小时且在40摄氏度下减压浓缩至干，少量乙醚研磨，再用过滤箱过滤，干燥后得1-3克的白色因体化合物，可增快反应时间，提高反应效率。
2、该卡非佐米的制备方法，通过取1.2-3.6克的中间体，再加入0.2-0.6毫升的氯乙酰氣，10分钟内滴加完成，室温搅拌反应4小时，DCM稀释反应液后将反应液加入冰稀盐酸中，加入少量甲醇助溶，取DCM层，用饱和NaHCO，洗涤后，用无水硫酸钠干燥后旋转蒸干，所得固体用乙醚洗涤过滤得0.6-1.8克白色因体，以及取1克的中间体，加入0.5毫升吗啡和20毫升THF，室温下搅拌产生白色不溶物，将其加入水中，搅拌30分钟，析出大量白色固体，然后对白色固体进行过滤，得滤饼，用乙醚打浆，过滤后旋干，得0.95克白色因体，并且将0.5克的中间体溶于20毫升的甲醇中，加入0.1克PD，置换氢气，氢气下室温反应过夜，次日，过滤收集滤液，减压浓缩至干得0.4克白色因体，以及分别将所得的白色因体溶于10毫升的DMF中，保温反应8h，将反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，继续稀释后过滤和收集滤饼，甲醇中研磨后，减压干燥即可得目标产物卡非佐米，从而达到了纯化简便、收率较高和适合大规模生产的目的。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：一种卡非佐米的制备方法，包括以下步骤：
1)将0.5-1.5克的亮氨酸、1克的苯丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐、0.6克的EDC和0.4克的HOBt悬浮于20毫升二氯甲烷中，随后加入0.4毫升的无水吡啶，室温中通过反应釜搅拌反应8小时，加入10毫升的二氯甲烷和5毫升的甲醇，稀释反应液，随后依次以稀盐酸、水、稀NaOH和饱和碳酸氢钠洗涤，再经无水硫酸钠干燥、过滤和减压浓缩得0.9克的白色因体，收率为95％，不经纯化直接用于下一步；
2)取1.5克的中间体，冰水浴冷却下，一次加入30毫升饱和EA溶液中，氮气保护下，2小时后升至室温，随后继续搅拌反应2小时且在40摄氏度下减压浓缩至干，少量乙醚研磨，再用过滤箱过滤，干燥后得1克的白色因体化合物；
3)取1.2克的中间体，再加入0.2毫升的氯乙酰氣，10分钟内滴加完成，室温搅拌反应4小时，DCM稀释反应液后将反应液加入冰稀盐酸中，加入少量甲醇助溶，取DCM层，用饱和NaHCO，洗涤后，用无水硫酸钠干燥后旋转蒸干，所得固体用乙醚洗涤过滤得0.6克白色因体；
4)取1克的中间体，加入0.5毫升吗啡和20毫升THF，室温下搅拌产生白色不溶物，将其加入水中，搅拌30分钟，析出大量白色固体，然后对白色固体进行过滤，得滤饼，用乙醚打浆，过滤后旋干，得0.95克白色因体；
5)将0.5克的中间体溶于20毫升的甲醇中，加入0.1克PD，置换氢气，氢气下室温反应过夜，次日，过滤收集滤液，减压浓缩至干得0.4克白色因体；
6)分别将所得的白色因体溶于10毫升的DMF中，保温反应8h，将反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，继续稀释后过滤和收集滤饼，甲醇中研磨后，减压干燥得目标产物卡非佐米。
步骤1中的反应釜包括反应罐，反应罐的顶部固定安装有电力电机，动力电机的输出轴上固定安装有延伸至反应罐内部的搅拌杆。
步骤2中的过滤箱内部固定安装有过滤框，过滤框的内部固定安装有过滤网。
实施例二：一种卡非佐米的制备方法，包括以下步骤：
1)将1克的亮氨酸、1克的苯丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐、1.2克的EDC和0.6克的HOBt悬浮于40毫升二氯甲烷中，随后加入0.8毫升的无水吡啶，室温中通过反应釜搅拌反应16小时，加入20毫升的二氯甲烷和10毫升的甲醇，稀释反应液，随后依次以稀盐酸、水、稀NaOH和饱和碳酸氢钠洗涤，再经无水硫酸钠干燥、过滤和减压浓缩得1.8克的白色因体，收率为95％，不经纯化直接用于下一步；
2)取1.5克的中间体，冰水浴冷却下，一次加入60毫升饱和EA溶液中，氮气保护下，2小时后升至室温，随后继续搅拌反应2小时且在40摄氏度下减压浓缩至干，少量乙醚研磨，再用过滤箱过滤，干燥后得2克的白色因体化合物；
3)取2.4克的中间体，再加入0.4毫升的氯乙酰氣，10分钟内滴加完成，室温搅拌反应4小时，DCM稀释反应液后将反应液加入冰稀盐酸中，加入少量甲醇助溶，取DCM层，用饱和NaHCO，洗涤后，用无水硫酸钠干燥后旋转蒸干，所得固体用乙醚洗涤过滤得1.2克白色因体；
4)取1克的中间体，加入0.5毫升吗啡和20毫升THF，室温下搅拌产生白色不溶物，将其加入水中，搅拌30分钟，析出大量白色固体，然后对白色固体进行过滤，得滤饼，用乙醚打浆，过滤后旋干，得0.95克白色因体；
5)将0.5克的中间体溶于20毫升的甲醇中，加入0.1克PD，置换氢气，氢气下室温反应过夜，次日，过滤收集滤液，减压浓缩至干得0.4克白色因体；
6)分别将所得的白色因体溶于10毫升的DMF中，保温反应8h，将反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，继续稀释后过滤和收集滤饼，甲醇中研磨后，减压干燥得目标产物卡非佐米。
步骤1中的反应釜包括反应罐，反应罐的顶部固定安装有电力电机，动力电机的输出轴上固定安装有延伸至反应罐内部的搅拌杆。
步骤2中的过滤箱内部固定安装有过滤框，过滤框的内部固定安装有过滤网。
实施例三：一种卡非佐米的制备方法，包括以下步骤：
1)将1.5克的亮氨酸、1克的苯丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐、1.2克的EDC和0.8克的HOBt悬浮于60毫升二氯甲烷中，随后加入1.2毫升的无水吡啶，室温中通过反应釜搅拌反应24小时，加入30毫升的二氯甲烷和15毫升的甲醇，稀释反应液，随后依次以稀盐酸、水、稀NaOH和饱和碳酸氢钠洗涤，再经无水硫酸钠干燥、过滤和减压浓缩得2.7克的白色因体，收率为95％，不经纯化直接用于下一步；
2)取1.5克的中间体，冰水浴冷却下，一次加入90毫升饱和EA溶液中，氮气保护下，2小时后升至室温，随后继续搅拌反应2小时且在40摄氏度下减压浓缩至干，少量乙醚研磨，再用过滤箱过滤，干燥后得3克的白色因体化合物；
3)取3.6克的中间体，再加入0.6毫升的氯乙酰氣，10分钟内滴加完成，室温搅拌反应4小时，DCM稀释反应液后将反应液加入冰稀盐酸中，加入少量甲醇助溶，取DCM层，用饱和NaHCO，洗涤后，用无水硫酸钠干燥后旋转蒸干，所得固体用乙醚洗涤过滤得0.6-1.8克白色因体；
4)取1克的中间体，加入0.5毫升吗啡和20毫升THF，室温下搅拌产生白色不溶物，将其加入水中，搅拌30分钟，析出大量白色固体，然后对白色固体进行过滤，得滤饼，用乙醚打浆，过滤后旋干，得0.95克白色因体；
5)将0.5克的中间体溶于20毫升的甲醇中，加入0.1克PD，置换氢气，氢气下室温反应过夜，次日，过滤收集滤液，减压浓缩至干得0.4克白色因体；
6)分别将所得的白色因体溶于10毫升的DMF中，保温反应8h，将反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，继续稀释后过滤和收集滤饼，甲醇中研磨后，减压干燥得目标产物卡非佐米。
步骤1中的反应釜包括反应罐，反应罐的顶部固定安装有电力电机，动力电机的输出轴上固定安装有延伸至反应罐内部的搅拌杆。
步骤2中的过滤箱内部固定安装有过滤框，过滤框的内部固定安装有过滤网。
本发明的有益效果是：通过将0.5-1.5克的亮氨酸、1克的苯丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐、0.6-1.2克的EDC和0.4-0.8克的HOBt悬浮于20-60毫升二氯甲烷中，随后加入0.4-1.2毫升的无水吡啶，室温中通过反应釜搅拌反应8-24小时，加入10-30毫升的二氯甲烷和5-15毫升的甲醇，稀释反应液，随后依次以稀盐酸、水、稀NaOH和饱和碳酸氢钠洗涤，再经无水硫酸钠干燥、过滤和减压浓缩得0.9-2.7克的白色因体，并且取1.5克的中间体，冰水浴冷却下，一次加入30-90毫升饱和EA溶液中，氮气保护下，2小时后升至室温，随后继续搅拌反应2小时且在40摄氏度下减压浓缩至干，少量乙醚研磨，再用过滤箱过滤，干燥后得1-3克的白色因体化合物，可增快反应时间，提高反应效率。
通过取1.2-3.6克的中间体，再加入0.2-0.6毫升的氯乙酰氣，10分钟内滴加完成，室温搅拌反应4小时，DCM稀释反应液后将反应液加入冰稀盐酸中，加入少量甲醇助溶，取DCM层，用饱和NaHCO，洗涤后，用无水硫酸钠干燥后旋转蒸干，所得固体用乙醚洗涤过滤得0.6-1.8克白色因体，以及取1克的中间体，加入0.5毫升吗啡和20毫升THF，室温下搅拌产生白色不溶物，将其加入水中，搅拌30分钟，析出大量白色固体，然后对白色固体进行过滤，得滤饼，用乙醚打浆，过滤后旋干，得0.95克白色因体，并且将0.5克的中间体溶于20毫升的甲醇中，加入0.1克PD，置换氢气，氢气下室温反应过夜，次日，过滤收集滤液，减压浓缩至干得0.4克白色因体，以及分别将所得的白色因体溶于10毫升的DMF中，保温反应8h，将反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，继续稀释后过滤和收集滤饼，甲醇中研磨后，减压干燥即可得目标产物卡非佐米，从而达到了纯化简便、收率较高和适合大规模生产的目的。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (3)
1.一种卡非佐米的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将0.5-1.5克的亮氨酸、1克的苯丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐、0.6-1.2克的EDC和0.4-0.8克的HOBt悬浮于20-60毫升二氯甲烷中，随后加入0.4-1.2毫升的无水吡啶，室温中通过反应釜搅拌反应8-24小时，加入10-30毫升的二氯甲烷和5-15毫升的甲醇，稀释反应液，随后依次以稀盐酸、水、稀NaOH和饱和碳酸氢钠洗涤，再经无水硫酸钠干燥、过滤和减压浓缩得0.9-2.7克的白色因体，收率为95％，不经纯化直接用于下一步；
2)取1.5克的中间体，冰水浴冷却下，一次加入30-90毫升饱和EA溶液中，氮气保护下，2小时后升至室温，随后继续搅拌反应2小时且在40摄氏度下减压浓缩至干，少量乙醚研磨，再用过滤箱过滤，干燥后得1-3克的白色因体化合物；
3)取1.2-3.6克的中间体，再加入0.2-0.6毫升的氯乙酰氣，10分钟内滴加完成，室温搅拌反应4小时，DCM稀释反应液后将反应液加入冰稀盐酸中，加入少量甲醇助溶，取DCM层，用饱和NaHCO，洗涤后，用无水硫酸钠干燥后旋转蒸干，所得固体用乙醚洗涤过滤得0.6-1.8克白色因体；
4)取1克的中间体，加入0.5毫升吗啡和20毫升THF，室温下搅拌产生白色不溶物，将其加入水中，搅拌30分钟，析出大量白色固体，然后对白色固体进行过滤，得滤饼，用乙醚打浆，过滤后旋干，得0.95克白色因体；
5)将0.5克的中间体溶于20毫升的甲醇中，加入0.1克PD，置换氢气，氢气下室温反应过夜，次日，过滤收集滤液，减压浓缩至干得0.4克白色因体；
6)分别将所得的白色因体溶于10毫升的DMF中，保温反应8h，将反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，继续稀释后过滤和收集滤饼，甲醇中研磨后，减压干燥得目标产物卡非佐米。
2.根据权利要求1所述的一种卡非佐米的制备方法，其特征在于，所述步骤1中的反应釜包括反应罐，所述反应罐的顶部固定安装有电力电机，所述动力电机的输出轴上固定安装有延伸至反应罐内部的搅拌杆。
3.根据权利要求1所述的一种卡非佐米的制备方法，其特征在于，所述步骤2中的过滤箱内部固定安装有过滤框，所述过滤框的内部固定安装有过滤网。
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