CN104230857A - 卡非佐米(Carfilzomib)的中间体化合物的制备方法及其中间体化合物 - Google Patents

卡非佐米(Carfilzomib)的中间体化合物的制备方法及其中间体化合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种卡非佐米(Carfilzomib)的中间体化合物I的制备方法，其特征在于包含下列步骤：以L-亮氨酸为起始原料，保护氨基上两个活泼氢，再经Weinreb酰胺化，与2-丙烯基溴化镁反应，环氧化和脱氨基保护5步反应，制得式I化合物。本发明还公开了卡非佐米的中间体化合物II、III、VI和V。本发明的制备方法简便、高效，成本低，选择性高，利于工业化生产。

Description

卡非佐米(Carfilzomib)的中间体化合物的制备方法及其中间体化合物
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，特别是涉及一种用于多发性骨髓瘤治疗的药物Carfilzomib(卡非佐米)的关键中间体(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐的制备方法。 
背景技术
卡非佐米(Carfilzomib)是美国Onyx Pharmaceuticals Inc制药公司申请蛋白酶抑制剂，商品名Kyprolis，用于治疗多发性骨髓瘤。该药为注射液，于2012年7月获美国FDA批准上市，用于采用其他药物治疗后失败的多发性骨髓瘤患者的治疗。而(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐I是制备卡非佐米的一个关键中间体。(WO 2005105827) 
对于该关键中间体的合成，目前已报道的方法有以下几种： 
WO2009045497公开了以下路线，以L-亮氨酸为起始原料，经Boc保护，Weinreb酰胺化，与2-丙烯基溴化镁反应，环氧化和三氟乙酸脱Boc保护5步反应得到(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐中间体。在该方法中，第二步所用到的较为昂贵的2-丙烯基溴化镁为底物的4倍量，同时环氧化时的选择性小于2∶1，主产物收率仅为40％。由于该路线成本高同时环氧化选择性差，因此并不利于该中间体的大量工业化生产。 
US 20050256324公开了以下合成路线，同样以L-亮氨酸为起始原料，经Cbz保护，Weinreb酰胺化，与2-丙烯基溴化镁反应，硼氢化钠还原，环氧化，Swern氧化和脱Cbz成三氟乙酸盐7步反应，虽然增加步骤后提高立体选择性至9∶1，但还原-环氧化-氧化三步的总收率为34％，虽提高了立体选择性但步骤增长同样不利于该中间体的大量工业化生产。 
Chemistry-A European Journal，18(22)，6750-6753报道了该中间体不对称环氧化的合成方法。该方法利用金属锰的手性配合物为催化剂诱导不对称环氧化使选择性提高至7∶1，但由于该手性配合物并未商品化，因此该方法的工业化依然困难。 
因此，本领域需要开发新的原料廉价、简便、高效的合成方法，以利于该中间体的工业化生产。 
上述路线中，都包含L-亮氨酸氨基被烷氧羰基类保护基保护的步骤，而在本领域常规条件下得到都是氨基单保护的氨基酸。 
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种用于制备卡非佐米的关键中间体(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐的新方法。该方法简便、高效，成本低，利于工业化生产。 
下面更具体地描述本发明的制备方法。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件(如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等)。 
本发明的制备方法可用以下流程表示： 
其中R1及R2为相同或不相同的烷氧羰基，所述烷氧羰基包括叔丁氧羰基 (Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基。 
更具体的，本发明的制备方法包含如下过程： 
1.L-亮氨酸在碱性条件下，缩合促进剂作用下，与常用烷氧羰基类氨基保护试剂反应，制得氨基双保护的化合物V。 
其中R1，R2，定义如前。 
当R1和R2相同时，通过大大提高缩合促进剂方式，L-亮氨酸上的氨基一步保护成叔氨基，制得氨基双保护化合物V。 
当R1和R2不同时，L-亮氨酸上的氨基先通过本领域常规氨基保护条件保护成仲氨基，再通过大大提高缩合促进剂方式保护成叔氨基，制得氨基双保护化合物V。 
所述碱可以是碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等无机碱，或吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺等有机碱，其中优选的是二异丙基乙基胺。所述碱和L-亮氨酸的投料比为2～15，优选为3～5。 
缩合促进剂可以是DMAP、HOBT，HOAT等，其中优选的是DMAP。所述缩合促进剂和L-亮氨酸的摩尔投料比为0.5～5，优选为1～2。 
烷氧羰基类氨基保护试剂可以是叔丁氧基甲酸酐(Boc2O)，氯甲酸苄酯(CBzCl)，，Fmoc-Cl，Aloc-Cl等，其中优选的是叔丁氧基甲酸酐或氯甲酸苄酯。所述烷氧羰基类氨基保护试剂和L-亮氨酸的摩尔投料比为2～10，优选为2～3. 
适合上述反应的溶剂为乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯等或上述溶剂的任意组合。一种优选的溶剂是乙腈。 
反应温度为室温至溶剂回流温度，较佳的为回流温度。 
反应时间以检测反应完成为止，通常为1～48小时，较佳的为10～16小时。 
2.化合物V在碱性条件下，缩合剂及缩合促进剂作用下与N，O-二甲基羟 胺盐酸盐发生Weinreb酰胺化反应，制得化合物IV。 
其中R1，R2，定义如前。 
所述碱可以是碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等无机碱，或吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺等有机碱，其中优选的是三乙胺，所述碱与化合物V的摩尔投料比为为1～10，优选为2～3。 
所述缩合剂选自常用酰胺反应缩合剂，如为二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳二亚胺(DIC)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，其中优选的是EDCI。所述缩合剂与化合物V的摩尔投料比为1～10，优选为2～3。 
所述缩合促进剂为DMAP、HOBT，HOAT等，其中优选的是DMAP。缩合促进剂与化合物V的摩尔投料比为为0.001～1，优选为0.1～0.3。 
N，O-二甲基羟胺盐酸盐与化合物V的摩尔投料比为1～10，优为选为2～3。 
适合上述反应的溶剂为乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯等或上述溶剂的任意组合。一种优选的溶剂是二氯甲烷。 
反应温度为室温至溶剂回流温度，较佳的为室温。 
反应时间以检测反应完成为止，通常为1～48小时，较佳的为1～3小时。 
3.化合物IV与2-丙烯基溴化镁反应，制得化合物III。 
反应步骤参考WO2009045497专利所公开的路线，本发明特别优选下述方法和条件：向制备好的格式试剂中滴加化合物IV的有机溶液，反应时间以检测反 应完成为止。其中2-丙烯基溴化镁与化合物IV的摩尔投料比为1～10，优为选为1～2。所述的溶剂优选为二氯甲烷、DMF和四氢呋喃中的一种或多种，最优的为四氢呋喃。 
4.化合物III在氧化剂作用下发生环氧化反应，制得化合物II。所述的环氧化反应的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件，如专利WO2009045497所描述的路线。本发明特别优选下述方法和条件：向制备好的环氧化试剂溶液中滴加化合物IV的有机溶液，反应时间以检测反应完成为止。所述环氧化试剂为次氯酸钙。所述的溶剂优选为水，DMF和四氢呋喃中的一种或多种，最优的为DMF。 
5.化合物II脱去氨基保护基，制得化合物I。所述的脱保护基的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件，如专利WO2009045497所描述的路线。 
本发明方法的优点主要在于： 
1)通过增加酰胺化反应活化剂当量，屏蔽氨基上两个活泼氢，降低了贵重试剂2-丙烯基溴化镁的用量，降低了路线的成本； 
2)通过增大了羰基邻位的位阻使环氧化反应的立体选择性提高，减少了副产物的比例，使合成路线的更加高效。 
3)整条合成路线反应条件温和，每步合成收率优秀或良好，总收率大大提高，达到28％，环氧化选择性大大提高，达到10∶1。 
本方法是一条全新的可工业化的合成路线。同时，该路线对卡非佐米新(Carfilzomib)的衍生物改造，开发新的多发性骨髓瘤治疗的药物具有很好的方 法学意义。 
具体实施方式：
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。 
实施例1：N，N-二叔丁氧羰酰基-L-亮氨酸的制备 
将200g(0.152mol)L-亮氨酸溶于500mL乙腈溶剂中，随后加入80mL(0.76mol)的二异丙基乙基胺、18.4g(0.152mol)的4-二甲氨基吡啶和100g(0.456mol)的叔丁氧基甲酸酐，搅拌下加热至回流反应12小时，TLC检测原料斑点消失，冷却至室温加水淬灭反应，加二氯甲烷萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得45.2g褐色固体化合物N，N-二叔丁氧羰酰基-L-亮氨酸，收率90％。纯度为98.4％。 
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.36[br，1H，]，3.91-3.87[m，1H]，1.64-1.61[m，2H]，1.51-1.47[m，1H]，1.36[s，18H]，0.87-0.83[m，6H].ESI/MS：m/z＝332.20(M+H)+. 
实施例2：(N，N-(二叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸-N′-甲氧基-N′-甲酰胺的制备 
将N，N-二叔丁氧羰酰基-L-亮氨酸(45.2g，0.137mol)用300mL DCM溶解，依次加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(26.7g，0.274mol)、三乙胺(27.7g，0.274mol)、DMAP(1.7g，0.014mol)，加完后室温搅拌10分钟，加入EDCl(52.5g，0.137mmol)，室温搅拌3小时后TLC检测原料斑点消失，加水淬灭反应，加二氯甲烷萃取，有机相1M盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得47.7g黄色油状化合物(N，N-(二叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸-N′- 甲氧基-N′-甲酰胺，收率93％。纯度为96.5％。 
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δppm 4.70(m，1H)，3.76，(s，3H)，3.17，(s，3H)，1.69，(m，1H)，1.45-1.37(m，2H)，1.40(s，18H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)，0.90(d，J＝7.0Hz，3H)；ESI/MS：m/z＝375.24(M+H)+. 
实施例3：(S)-4，4-(二叔丁氧羰基氨基)-2，6-二甲基-1-庚烯-3-酮的制备 
2-丙烯基溴化镁格式试剂的制备：将镁屑(6.7g，0.279mol)和碘粒(20mg催化量)加到200mLTHF中，加热至回流，回流1小时后缓慢滴加2-溴丙烯(0.254mol)，再滴加10mL左右碘颜色消失，反应引发，2-溴丙烯滴加结束之后回流反应2小时后降温至0-5℃。 
向制备好的格式试剂中滴加(N-(二叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸-N′-甲氧基-N′-甲酰胺)的THF溶液(47.7g溶于150mL THF中，0.127mol)，室温反应12小时后TLC检测原料斑点消失，加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩所得油状物经硅胶柱层析分离后得到白色固体(S)-4-(二叔丁氧羰基氨基)-2，6-二甲基-1-庚烯-3-酮38.8g，收率86％。纯度为97％。 
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δppm 6.06(s，1H)，5.86(s，1H)，5.04(dt，J＝3.8，8.7Hz，1H)，1.88(s，3H)，1.71(m，1H)，1.46(ddd，J＝3.8，9.2，13.5Hz，1H)，1.41(s，18H)，1.13(ddd，J＝3.8，9.2，13.5Hz，1H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.88(d，J＝7.0Hz，3H)；ESI/MS：m/z＝356.24(M+H)+. 
实施例4：(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基二甲酸叔丁酯的制备。 
向反应瓶中加入100mL水，降温至5℃以下，分批加入次氯酸钙(52g)，控制加料温度低于5℃。次氯酸钙加完后搅拌10min后滴加400mLDMF，保持5℃以下搅拌30min后滴加(S)-4-(二叔丁氧羰基氨基)-2，6-二甲基-1-庚烯-3-酮 (38.8g，0.109mol)的DMF(100mL)溶液。加完后升至室温反应3小时。TLC检测原料斑点消失后，加入乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩所得油状物经硅胶柱层析分离后得到白色固体[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸二叔丁酯24.8g，收率64％，纯度为98％，同时得到差相异构体[(1S)-3-甲基-1-[[(2S)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基二甲酸叔丁酯7.8g，纯度为97％，R构型环氧与S构型环氧比例为10∶1。 
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 4.58(m，1H)，3.05(d，1H，J＝8.0Hz)，2.87(d，1H，J＝4Hz)，1.78-1.69(m，1H)，1.58(s，2H)，1.43(s，18H)，1.40-1.35(m，2H)，1.29-1.27(m，1H)，0.99(d，J＝8Hz，3H)，0.92(d，J＝8Hz，3H).ESI/MS：m/z＝372.23(M+H)+. 
实施例5：化合物I的制备 
将[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基二甲酸叔丁酯(24.8g，0.067mol)溶到20mLDCM中，室温下滴加100mL三氟乙酸，室温搅拌。2h后TLC检测原料反应完全，旋干反应液，加300mL甲苯，室温析晶。过滤，用甲苯洗涤，滤饼烘干后得13.4g白色固体，收率75％。纯度为99.5％。 
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(s，2H)，4.01(dd，J＝12.5，2.1Hz，1H)，3.20(d，J＝8.7Hz，1H)，3.08(d，J＝8.8Hz，1H)，1.80(m，1H)，1.60-1.52(m，1H)，1.46(s，3H)，1.45-1.35(m，1H)，1.40(s，9H)，0.91(d，J＝6.5Hz，3H)，0.89(d，J＝6.7Hz，3H).ESI/MS：m/z＝172.23(M+H)+. 
实施例6：N，N-二苄氧羰酰基-L-亮氨酸的制备 
将200g(0.152mol)L-亮氨酸溶于500mL乙腈溶剂中，随后加入80mL(0.76mol)的二异丙基乙基胺、18.4g(0.152mol)的4-二甲氨基吡啶和104g(0.608 mol)的氯甲酸苄酯，搅拌下加热至回流反应12小时，TLC检测原料斑点消失，冷却至室温加水淬灭反应，加二氯甲烷萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得49.7g褐色固体化合物N，N-二苄氧羰酰基-L-亮氨酸，收率82％。纯度为98％。 
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.97-0.94(m，6H)，1.79-1.50(m，3H)，4.59(m，1H)，5.16(s，4H)，7.31-7.26(m，10H)，8.18(br s，1H)；ESI/MS：m/z＝400.17(M+H)+. 
实施例7：(N，N-(二苄氧基羰基)-L-亮氨酸-N′-甲氧基-N′-甲酰胺的制备 
将N，N-二苄氧羰酰基-L-亮氨酸(49.7g，0.125mol)用300mL DCM溶解，依次加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(24.4g，0.250mol)、三乙胺(25.3g，0.250mol)、DMAP(1.6g，0.013mol)，加完后室温搅拌10分钟，加入EDCl(47.9g，0.137mmol)，室温搅拌3小时后TLC检测原料斑点消失，加水淬灭反应，加二氯甲烷萃取，有机相1M盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得49.8g黄色油状化合物(N，N-(二叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸-N′-甲氧基-N′-甲酰胺，收率90％。纯度为96.1％。 
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.39-7.28(m，10H)，5.09(q，J＝12.3Hz，4H)，4.79(d，J＝6.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.20(s，3H)，1.71(dd，J＝6.7，13.3Hz，1H)，1.55-1.34(m，2H)，0.93(dt，J＝10.4，20.9Hz，6H).ESI/MS：m/z＝423.21(M+H)+. 
实施例8：(S)-4，4-(二苄氧羰基氨基)-2，6-二甲基-1-庚烯-3-酮的制备 
2-丙烯基溴化镁格式试剂的制备：将镁屑(4.88g，0.20mol)和碘粒(15mg催化量)加到200mLTHF中，加热至回流，回流1小时后缓慢滴加2-溴丙烯(0.169mol)，再滴加10mL左右碘颜色消失，反应引发，2-溴丙烯滴加结束之后回流 反应2小时后降温至0-5℃。 
向制备好的格式试剂中滴加(N-(二苄氧基羰基)-L-亮氨酸-N′-甲氧基-N′-甲酰胺)的THF溶液(47.7g溶于150mL THF中，0.113mol)，室温反应12小时后TLC检测原料斑点消失，加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩所得油状物经硅胶柱层析分离后得到白色固体(S)-4-(二苄氧羰基氨基)-2，6-二甲基-1-庚烯-3-酮39.7g，收率83％，纯度为98.1％。 
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.40-7.28(m，10H)，5.91(d，J＝1.3Hz，1H)，5.42(d，J＝8.6Hz，1H)，5.14(td，J＝3.6，9.7Hz，1H)，5.09(s，4H)，1.90(s，3H)，1.77-1.69(m，1H)，1.50(ddd，J＝3.6，9.4，13.2Hz，1H)，1.36(ddd，J＝4.4，10.1，14.2Hz，1H)，1.02(d，J＝6.5Hz，3H)，0.90(d，J＝6.7，3H).ESI/MS：m/z＝424.20(M+H)+. 
实施例9：(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基二甲酸苄酯的制备。 
向反应瓶中加入100mL水，降温至5℃以下，分批加入次氯酸钙(48g)，控制加料温度低于5℃。次氯酸钙加完后搅拌10min后滴加400mLDMF，保持5℃以下搅拌30min后滴加(S)-4-(二苄氧羰基氨基)-2，6-二甲基-1-庚烯-3-酮(39.7g，0.094mol)的DMF(100mL)溶液。加完后升至室温反应3小时。TLC检测原料斑点消失后，加入乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩所得油状物经硅胶柱层析分离后得到白色固体[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基二甲酸苄酯20.6g，收率52％，纯度为98％，同时得到差相异构体[(1S)-3-甲基-1-[[(2S)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基二甲酸苄酯6.5g，纯度为96％，R构型环氧与S构型环氧比例为9∶1。 
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 7.39-7.22(m，10H)，5.07(d，J＝15.5Hz，2H)，5.03(d，J＝15.2Hz，2H)，4.40(ddd，J＝10.3，8.8，2.9Hz，1H)，3.27(d，J＝5.0，1H)，2.90(d，J＝5.0Hz，1H)，1.71(m，1H)，1.47 (s，3H)，1.21(m，2H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)，0.93(d，J＝6.7Hz，3H)；ESI/MS：m/z＝440.20(M+H)+. 
实施例10：化合物I的制备 
将[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基二甲酸苄酯(20.6g，0.047mol)溶到100mL甲醇中，加入10％钯碳催化剂1g，室温常压加氢。4h后TLC检测原料反应完全，旋干反应液，加300mL甲苯和6.5mL三氟乙酸后加热至50度搅拌澄清，室温静置。过滤，用甲苯洗涤，滤饼烘干后得8.6g白色固体，收率68％。纯度为99.3％。 
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(s，2H)，4.01(dd，J＝12.5，2.1Hz，1H)，3.20(d，J＝8.7Hz，1H)，3.08(d，J＝8.8Hz，1H)，1.80(m，1H)，1.60-1.52(m，1H)，1.46(s，3H)，1.45-1.35(m，1H)，1.40(s，9H)，0.91(d，J＝6.5Hz，3H)，0.89(d，J＝6.7Hz，3H).ESI/MS：m/z＝172.23(M+H)+. 
实施例11：N-苄氧羰酰基-N-叔丁氧羰酰基-L-亮氨酸的制备 
将200g(0.152mol)L-亮氨酸溶于500mL 2N的氢氧化钠溶液中，降温至零度滴加26g(0.152mol)苄氧酰氯，滴加完毕后室温反应1小时，TLC监控原料斑点消失，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩。将浓缩物溶于300mL乙腈，随后加入40mL(0.304mol)的二异丙基乙基胺、18.4g(0.152mol)的4-二甲氨基吡啶和34g(0.152mol)的叔丁氧基甲酸酐，搅拌下加热至回流反应12小时，TLC检测原料斑点消失，冷却至室温加水淬灭反应，加二氯甲烷萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得47.2g褐色固体化合物N-苄氧羰酰基-N-叔丁氧羰酰基-L-亮氨酸，收率85％。纯度为95％。 
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.97-0.94(m，6H)，1.36(s，9H)， 1.79-1.50(m，3H)，4.59(m，1H)，5.16(s，2H)，7.31-7.26(m，5H)，8.18(br s，1H)；ESI/MS：m/z＝366.18(M+H)+. 
实施例12：N-(叔丁氧基羰基)-N-(苄氧基羰基)-L-亮氨酸-N′-甲氧基-N′-甲酰胺的制备。 
将N-苄氧羰酰基-N-叔丁氧羰酰基-L-亮氨酸(47.2g，0.129mol)用300mL DCM溶解，依次加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(25.2g，0.258mol)、三乙胺(26.1g，0.258mol)、DMAP(1.6g，0.013mol)，加完后室温搅拌10分钟，加入EDCl(54.2g，0.155mmol)，室温搅拌3小时后TLC检测原料斑点消失，加水淬灭反应，加二氯甲烷萃取，有机相1M盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得46.3g淡黄色油状化合物N-(叔丁氧基羰基)-N-(苄氧基羰基)-L-亮氨酸-N′-甲氧基-N′-甲酰胺，收率88％，纯度为98％。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.39-7.28(m，10H)，5.09(q，J＝12.3Hz，4H)，4.79(d，J＝6.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.20(s，3H)，1.71(dd，J＝6.7，13.3Hz，1H)，1.55-1.34(m，2H)，0.93(dt，J＝10.4，20.9Hz，6H).ESI/MS：m/z＝409.23(M+H)+. 
实施例13：(S)-4-(苄氧羰基氨基)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2，6-二甲基-1-庚烯-3-酮的制备 
2-丙烯基溴化镁格式试剂的制备：将镁屑(6.6g，0.272mol)和碘粒(20mg催化量)加到200mLTHF中，加热至回流，回流1小时后缓慢滴加2-溴丙烯(0.228mol)，再滴加10mL左右碘颜色消失，反应引发，2-溴丙烯滴加结束之后回流反应2小时后降温至0-5℃。 
向制备好的格式试剂中滴加(N-(二苄氧基羰基)-L-亮氨酸-N′-甲氧基-N′-甲酰胺)的THF溶液(46.3g溶于150mL THF中，0.114mol)，室温反应12小时后TLC检测原料斑点消失，加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取， 有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩所得油状物经硅胶柱层析分离后得到白色固体(S)-4-(苄氧羰基氨基)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2，6-二甲基-1-庚烯-3-酮37.7g，收率85％，纯度为96.4％。 
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.40-7.28(m，5H)，5.91(d，J＝1.3Hz，1H)，5.42(d，J＝8.6Hz，1H)，5.14(td，J＝3.6，9.7Hz，1H)，5.09(s，2H)，1.90(s，3H)，1.77-1.69(m，1H)，1.50(ddd，J＝3.6，9.4，13.2Hz，1H)，1.40(s，9H)，1.36(ddd，J＝4.4，10.1，14.2Hz，1H)，1.02(d，J＝6.5Hz，3H)，0.90(d，J＝6.7，3H).ESI/MS：m/z＝390.22(M+H)+. 
实施例14：(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基叔丁氧羰酰基甲酸苄酯的制备。 
向反应瓶中加入100mL水，降温至5℃以下，分批加入次氯酸钙(48g)，控制加料温度低于5℃。次氯酸钙加完后搅拌10min后滴加400mLDMF，保持5℃以下搅拌30min后滴加(S)-4-(苄氧羰基氨基)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2，6-二甲基-1-庚烯-3-酮(37.7g，0.096mol)的DMF(100mL)溶液。加完后升至室温反应3小时。TLC检测原料斑点消失后，加入乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩所得油状物经硅胶柱层析分离后得到白色固体(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基叔丁氧羰酰基甲酸苄酯23.1g，收率62％，纯度为98.3％，同时得到差相异构体(1S)-3-甲基-1-[[(2S)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基叔丁氧羰酰基甲酸苄酯6.6g，纯度为95％，R构型环氧与S构型环氧比例为9.5∶1。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.39-7.22(m，5H)，5.07(d，J＝15.5Hz，1H)，5.03(d，J＝15.2Hz，1H)，4.40(ddd，J＝10.3，8.8，2.9Hz，1H)，3.27(d，J＝5.0，1H)，2.90(d，J＝5.0Hz，1H)，1.71(m，1H)，1.47(s，3H)，1.43(s，9H)，1.21(m，2H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)，0.93(d，.J＝6.7Hz，3H)；ESI/MS：m/z＝406.22(M+H)+. 
实施例15：化合物I的制备 
将(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基叔丁氧羰酰基甲酸苄酯(23.1g，0.057mol)溶到100mL甲醇中，加入10％钯碳催化剂1g，以及8mL三氟乙酸，室温常压加氢。4h后TLC检测原料反应完全，过滤，旋干反应液，加300mL甲苯加热至50度搅拌澄清，室温静置。过滤，用甲苯洗涤，滤饼烘干后得11g白色固体，收率73％，纯度为99.6％。 
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(s，2H)，4.01(dd，J＝12.5，2.1Hz，1H)，3.20(d，J＝8.7Hz，1H)，3.08(d，J＝8.8Hz，1H)，1.80(m，1H)，1.60-1.52(m，1H)，1.46(s，3H)，1.45-1.35(m，1H)，1.40(s，9H)，0.91(d，J＝6.5Hz，3H)，0.89(d，J＝6.7Hz，3H).ESI/MS：m/z＝172.23(M+H)+. 
实施例16：(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2，6-二甲基-1-庚烯-3-酮的制备 
2-丙烯基溴化镁格式试剂的制备：将镁屑(21.3g，887.76mmol)和碘粒(20mg催化量)加到500mL THF中，加热至回流，回流1h后缓慢滴加2-溴丙烯(102.3g溶到300mL THF中)，再滴加10mL左右碘颜色消失，反应引发，2-溴丙烯滴加结束之后回流反应2小时后降温至0-5℃。 
向制备好的格式试剂中滴加(N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸-N′-甲氧基-N′-甲酰胺)的THF溶液(58g溶于200mL THF中，211.4mmol)，保持5℃反应12小时后TLC检测原料斑点消失，加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩所得油状物经硅胶柱层析分离后得到白色蜡状固体(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2，6-二甲基-1-庚烯-3-酮48g，收率84％。 
实施例17：[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的制备。 
向反应瓶中加入208mL水，降温至5℃以下，分批加入次氯酸钙(104g)，控制加料温度低于5℃。次氯酸钙加完后搅拌10min后滴加1.04L N-甲基吡咯烷酮，保持5℃以下搅拌30min后滴加(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2，6-二甲基-1-庚烯-3-酮(52g 193mmol)的N-甲基吡咯烷酮(500mL)溶液。加完后5℃反应2小时。TLC检测原料斑点消失后，加入乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩所得油状物经硅胶柱层析分离后得到白色固体[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯21g，收率40％，同时得到差相异构体[(1S)-3-甲基-1-[[(2S)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯11g，R构型环氧与S构型环氧比例为2∶1。 
实施例18：化合物I的制备 
将[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(21g 77.4mmol)溶到20mLDCM中，室温下滴加200mL三氟乙酸，室温搅拌。2h后TLC检测原料反应完全，旋干反应液，加400mL甲苯，室温析晶。过滤，用甲苯洗涤，滤饼烘干后得15.7g白色固体，收率75％。 
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。 

Claims (10)

1.一种卡非佐米(Carfilzomib)的中间体化合物I的制备方法，其特征在于包含下列步骤：
步骤1.L-亮氨酸在碱性条件下，酰胺化反应活化剂作用下，与本领域常用烷氧羰基类氨基保护试剂反应，制得式V化合物；
步骤2.化合物V在碱性条件下，缩合剂及缩合促进剂作用下与N，O-二甲基羟胺盐酸盐发生Weinreb酰胺化反应，制得化合物IV；
其中所述缩合剂及缩合促进剂为本领域中常用缩合剂及缩合促进剂
步骤3.化合物IV与2-丙烯基溴化镁反应，制得化合物III；
步骤4.化合物III在氧化剂作用下发生环氧化反应，制得化合物II，所述的环氧化的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件；
步骤5.化合物II脱去氨基保护基，制得化合物I，所述的脱保护基的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件；
其中R1及R2为相同或不相同的烷氧羰基，所述烷氧羰基包括叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述烷氧羰基为叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，当R1和R2相同时，通过大大提高缩合促进剂方式，L-亮氨酸上的氨基一步保护成叔氨基，制得氨基双保护化合物V，
当R1和R2不同时，L-亮氨酸上的氨基先通过本领域常规氨基保护条件保护成仲氨基，再通过大大提高缩合促进剂方式保护成叔氨基，制得氨基双保护化合物V。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述碱可以是碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等无机碱，或吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺等有机碱，所述碱和L-亮氨酸的投料比为2～15，所述酰胺化反应活化剂可以是DMAP、HOBT，HOAT等，所述酰胺化反应催化剂和L-亮氨酸的摩尔投料比为0.5～5，所述烷氧羰基类氨基保护试剂和L-亮氨酸的投料比为2～10，所述溶剂为乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯等或上述溶剂的任意组合。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述碱为二异丙基乙基胺，其和L-亮氨酸的投料比为3～5，所述酰胺化反应活化剂是DMAP，其和L-亮氨酸的投料比为1～2，所述烷氧羰基类氨基保护试剂和L-亮氨酸的摩尔投料比为2～3，所述溶剂是乙腈。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述碱可以是碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等无机碱，或吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺等有机碱；所述碱与化合物V的摩尔投料比为1～10；所述缩合剂选自常用酰胺反应缩合剂，如为二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳二亚胺(DIC)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，所述缩合剂与化合物V的摩尔投料比为1～10，所述缩合促进剂为DMAP、HOBT，HOAT等，缩合促进剂与化合物V的摩尔投料比为0.001～1，N，O-二甲基羟胺盐酸盐与化合物V的摩尔投料比为1～10，所述溶剂为乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯等或上述溶剂的任意组合，反应温度为室温至溶剂回流温度。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述碱是三乙胺，其与化合物V的摩尔投料比为2～3；所述缩合剂为EDCI，其与化合物V的摩尔投料比为2～3；所述缩合促进剂为DMAP，其为与化合物V的摩尔投料比为0.1～0.3；所述溶剂是二氯甲烷。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤3中，2-丙烯基溴化镁与化合物IV的摩尔投料比为1～2。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤4中包含以下步骤，将次氯酸钙溶解于水和DMF混合溶剂体系，溶解时控制体系温度低于5℃，之后滴加化合物IV的DMF溶液，反应时间以检测反应完成为止。
10.一种用于制备卡非佐米的中间体化合物II，或III或IV，其结构式分别如下：
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