CN103804469A - 卡非佐米中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种卡非佐米(Carfilzomib)中间体(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯(I)的制备方法，其包括如下步骤：以2-(4-吗啉基)乙酸(V)、4-苯基丁氨酸酯(VI)、L-亮氨酸酯(VIII)和L-苯丙氨酸酯(X)为原料，经过发生酰胺化反应和水解反应生成(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯(I)。与现有技术相比，该制备方法工艺简洁、原料易得、和副反应少，适应工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。
Description
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种卡非佐米中间体的制备方法。
背景技术
卡非佐米(Carfilzomib)是由奥尼克斯(Onyx)制药公司开发的新一代蛋白酶体抑制剂。因该化合物还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“卡非佐米”。卡非佐米注射剂于2012年7月获得美国食品药品管理局(FDA)的上市批准，商品名为Kyprolis。该药选择性地靶向血液肿瘤细胞中的蛋白酶体，可避免因抑制非恶性细胞中组成型蛋白酶体而产生的毒副作用。临床上用于接受至少两种已有疗法(其中之一必须为硼替佐米)无效的复发性或难治性骨髓瘤患者。
卡非佐米是由α-氨基酸通过肽键形成的四肽化合物，肽链的氮端和氧端分别与亚甲基吗啉和(2R)-2-甲基-2-环氧乙烷基相链接。美国专利US2005245435和世界专利WO2005105827、WO2009045497、WO2010108172和WO2011109355等报道了卡非佐米及其类似物的制备方法(路线一)：
已经公开的上述卡非佐米合成路线，尽管氨基酸的保护和脱保护方法、肽键形成所使用的缩合剂及催化剂等有所不同，但均是先通过氨基酸之间的酰胺化缩合制得三肽化合物，然后与氯乙酰氯和吗啉或2-(4-吗啉基)乙酸或2-(4-吗啉基)乙酰氯缩合制得关键中间体(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯(I)。中间体(I)与另一中间体(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基-2-环氧乙烷基]-1-戊酮(II)发生酰胺化缩合，制得卡非佐米。该方法的优点是工艺成熟和质量上乘。且中间体(I)和(II)已形成规范的产品标准，并已实现产业化。其不足之处是反复多次的氨基酸氮端的保护和脱保护，使整个工艺显得繁琐，总收率也不高且纯化难度较大。
中国专利CN103360348A报道了另一种合成方法，通过先合成两个二肽衍生物中间体(III)和(IV)，再酰胺化缩合制得卡非佐米。该方法重点是中间体(III)的合成设计，为含有手性环氧乙烷官能团的中间体提供了一条新的合成途径。但该方法并不能从根本上解决工艺繁琐、收率不高及纯化困难等问题，同时中间体(III)和(IV)属于非典型的中间体，很难获得，限制了它的工业化应用。
对比路线一和路线二，其差别是前者设计为“3+1”肽，涉及的中间体为(I)和(II)，后者是“2+2”肽，涉及中间体(III)和(IV)。
由于路线一为原研的通用路线，中间体(I)也是合成卡非佐米的重要组成部分，所以研发该中间体(I)的新的合成路线及工艺方法，对于简化卡非佐米的生产过程，促进原料药的经济技术发展具有现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种改进的卡非佐米中间体(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯(I)的制备方法，通过先引入吗啉乙酸官能团，避免了氨基酸的氮端保护，也减少了总的保护及脱保护次数，使制备步骤减少。同时，在酰胺化反应中避免使用酰氯化反应，使反应条件更加温和环保。该工艺路线过程简洁，副反应少，安全环保，适合工业化生产。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种卡非佐米中间体(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯(I)的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：以2-(4-吗啉基)乙酸(V)为原料，与4-苯基丁氨酸酯(VI)发生酰胺化反应生成(αS)-[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酸酯(VII)，化合物(VII)经水解得到(αS)-[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酸(VII-1)，化合物(VII-1)与L-亮氨酸酯(VIII)发生酰胺化反应生成(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸酯(IX)，化合物(Ⅸ)经过水解得到(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸(IX-1)，化合物(IX-1)与L-苯丙氨酸酯(X)发生酰胺化反应生成(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯(I)。
此外，本发明还包括如下附属技术方案：
所述原料4-苯基丁氨酸酯(VI)、L-亮氨酸酯(VIII)或L-苯丙氨酸酯(X)中的R基独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、烯丙基、环己基、苯基、1-萘基、2-萘基或苄基，优选甲基。
2-(4-吗啉基)乙酸(V)与4-苯基丁氨酸酯(VI)、(αS)-[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酸(VII-1)与L-亮氨酸酯(VIII)或(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸(IX-1)与L-苯丙氨酸酯(X)之间的酰胺化反应的投料摩尔比为1∶0.5-1.5，优选1∶0.75-1.25。
酰胺化反应所用的缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、N-羟基苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，优选二异丙基碳二亚胺(DIC)、N-羟基苯并三氮唑(HOBt)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。
酰胺化反应的缚酸剂为三乙胺(TEA)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺(DIEA)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，优选N-甲基吗啉(NMM)或二异丙基乙胺(DIEA)。
酰胺化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。
(αS)-[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酸酯(VII)或(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸酯(IX)的酯水解反应催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氨水，优选氢氧化锂。
水解反应的的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、四氢呋喃或乙腈与水的混合溶剂，优选甲醇和水。
水解反应的温度为-15-50℃，优选0-10℃。
有益效果
本发明所涉及的卡非佐米中间体(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯(I)的制备方法，通过先引入亚甲基吗啉官能团，避免了氨基酸的氮端保护，也减少了总的保护及脱保护次数，使制备步骤减少。同时，用新型缩合剂、催化剂和缚酸剂代替酰氯化反应，使酰胺化反应在条件温和、绿色环保的条件下实现。该工艺路线过程简洁，副反应少，安全环保，适合工业化生产。
具体实施方式
下面将通过一个具体的制备过程和方法来阐述如何简单方便地利用上述发明来制得卡非佐米中间体(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯(I)。
实施例一：
于干燥的反应瓶中加入2-(4-吗啉基)乙酸(V)(1.74g，12mmol)、4-苯基丁氨酸甲酯(VI)(1.93g，10mmol)、二异丙基乙胺(DIEA)(6.43g，50mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)30mL，搅拌溶解后冷却至0℃。加入苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.7g，15mmol)，1小时后升至室温并反应12小时，TLC检测反应结束。将反应液倾入盐水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压回收溶剂，得到油状物(αS)-[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酸甲酯(VII)2.7g，收率84.4％。
实施例二：
保持0-5℃条件下，于反应瓶中加入(αS)-[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酸甲酯(VII)(3.2g，10mmol)、氢氧化锂(0.24g，10mmol)、甲醇120mL和水30mL，在该温度下搅拌反应10小时，TLC检测反应结束。1N盐酸调节pH＝3，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥。减压回收二氯甲烷，剩余物用乙酸乙酯和正己烷(1/2)重结晶，得到类白色固体(αS)-[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酸(VII-1)2.65g，收率86.6％。
实施例三：
于干燥的反应瓶中加入(αS)-[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酸(VII-1)(3.06g，10mmol)、L-亮氨酸甲酯(VIII)(1.45g，10mmol)、二异丙基乙胺(DIEA)(6.43g，50mmol)、N-羟基苯并三氮唑(HOBt)(2.7g，20mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)30mL，搅拌溶解后冷却至0℃。加入苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.7g，15mmol)，1小时后升至室温并反应13小时，TLC检测反应结束。将反应液倾入盐水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压回收溶剂，得到油状物(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸甲酯(IX)3.2g，收率73.9％。
实施例四：
保持0-5℃条件下，于反应瓶中加入(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸甲酯(IX)(2.2g，5mmol)、氢氧化锂(0.12g，5mmol)、甲醇60mL和水15mL，在该温度下搅拌反应12小时，TLC检测反应结束。1N盐酸调节pH＝3.5，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥。减压回收二氯甲烷，剩余物用乙酸乙酯和正己烷(1/2)重结晶，得到类白色固体(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸(IX-1)1.75g，收率83.7％。
实施例五：
于干燥的反应瓶中加入(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸(IX-1)(1.05g，2.5mmol)、L-苯丙氨酸甲酯(X)(0.36g，2.5mmol)、二异丙基乙胺(DIEA)(1.29g，10mmol)、N-羟基苯并三氮唑(HOBt)(0.67g，5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)10mL，搅拌溶解后冷却至0℃。加入苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(1.34g，3mmol)，1小时后升至室温并反应15小时，TLC检测反应结束。将反应液倾入盐水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压回收溶剂，残余物用得乙酸乙酯和正己烷(1/2)重结晶得白色固体(αS)一[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸甲酯(IX)1.0g，收率69.0％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种卡非佐米中间体((αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯，I)的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：以2-(4-吗啉基)乙酸(V)为原料，与4-苯基丁氨酸酯(VI)发生酰胺化反应生成化合物(αS)-[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酸酯(VII)，化合物(VII)经水解反应得到化合物(αS)-[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酸(VII-1)，化合物(VII-1)与L-亮氨酸酯(VIII)发生酰胺化反应生成化合物(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸酯(IX)，化合物(IX)经过水解反应得到化合物(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸(IX-1)，化合物(IX-1)与L-苯丙氨酸酯(X)发生酰胺化反应生成(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯(I)。
2.根据权利要求1所述卡非佐米中间体的制备方法，其特征在于：4-苯基丁氨酸酯(VI)、L-亮氨酸酯(VIII)或L-苯丙氨酸酯(X)中的R独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、烯丙基、环己基、苯基、1-萘基、2-萘基或苄基。
3.根据权利要求1所述卡非佐米中间体的制备方法，其特征在于：2-(4-吗啉基)乙酸(V)与4-苯基丁氨酸酯(VI)、(αS)-[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酸(VII-1)与L-亮氨酸酯(VIII)、或(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸(IX-1)与L-苯丙氨酸酯(X)之间的酰胺化反应的投料摩尔比为1∶0.5-1.5，优选1∶0.5-1.5。
4.根据权利要求3所述卡非佐米中间体的制备方法，其特征在于：酰胺化反应所用的缩合剂为二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、N-羟基苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。
5.根据权利要求3所述卡非佐米中间体的制备方法，其特征在于：酰胺化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
6.根据权利要求3所述卡非佐米中间体的制备方法，其特征在于：酰胺化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。
7.根据权利要求1所述卡非佐米中间体的制备方法，其特征在于：(αS)-[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酸酯(VII)或(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸酯(IX)的水解反应催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氨水。
8.根据权利要求7所述卡非佐米中间体的制备方法，其特征在于：水解反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、四氢呋喃或乙腈与水的混合溶剂。
9.根据权利要求7所述卡非佐米中间体的制备方法，其特征在于：水解反应的温度为-15-50℃。
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