CN108148113A - 一种nmda受体调控剂四肽衍生物的固相合成方法 - Google Patents

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房丽晶
潘正银
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Abstract

本发明提供了一种NMDA受体调控剂四肽衍生物的固相合成方法，包括以下步骤：1)通过缩合偶联，并脱除氨基保护基，获得Thr‑固相合成树脂偶联物；2)通过三光气活化氨基酸，进行缩合偶联，得到BenzylPro‑Thr‑固相合成树脂；3)通过三光气活化氨基酸，进行缩合偶联，得到Pro‑BenylPro‑Thr‑固相合成树脂；4)通过缩合偶联，获得保护基‑Thr‑Pro‑BenylPro‑Thr‑固相合成树脂，脱除保护基并裂解固相合成树脂后得到NH2‑Thr‑Pro‑BenylPro‑Thr‑CONH2。本发明采用固化合成方法，并以三光气进行脯氨酸的活化，有效提高了缩合反应效率。

Description

一种NMDA受体调控剂四肽衍生物的固相合成方法
技术领域
本发明涉及生物制药领域，具体涉及一种四肽衍生物的制备方法。
背景技术
US20130035292A1中公开了一类NMDA(N-甲基-D-天氡氨酸)受体调控剂及其应用。NMDA受体是一类离子型谷氨酸受体的一种亚型，是由多亚基构成的异聚体，主要分布在中枢系统中。近年来的证据表明，组成NMDA受体的亚单位有着复杂的生理学和药理学特性，参与神经系统的多种重要生理功能。NMDA受体不仅与认知功能以及疼痛的感知相关，它的异常还会导致埃尔茨海默症、帕金森症、癫痫、脑缺血等多种疾病的发生，这为治疗性药物开发提供了靶点。TPPT四肽作为一类NMDA受体调控剂，能够特异性的结合NMDA受体的甘氨酸结合位点，影响NMDA受体的功能，因此在NMDA受体相关疾病的治疗领域具有潜在的应用价值。
现有技术中NMDA受体调控剂四肽衍生物的合成方法如下：以苏氨酸甲酯为起始原料，首先与Z-BenzylPro-OH在缩合试剂HATU/DIEA的作用下缩合，生成二肽粗品，用硅胶柱层析纯化；再使用Ac2O/TEA保护二肽中苏氨酸侧链上的羟基，用硅胶柱层析纯化；在H2，Pd/C作用脱除Cbz保护基；Z-Pro-OH与SOCl2反应生成酰氯中间体Z-Pro-Cl，再与上述脱除氨基上Cbz保护的二肽反应生成三肽粗产物，用硅胶柱层析纯化；再次在H2，Pd/C作用脱除Cbz保护基；Boc-Thr(Ac)-OH与IBCF在低温下反应生成酰氯中间体Boc-Thr(Ac)-Cl，再与上述脱除氨基上Cbz保护的三肽反应生成四肽，升温至室温反应19小时，将四肽上的保护基脱除；将四肽与MeOH-NH3在封管中室温反应72小时，得到C端酰化的粗产物，使用制备型高效液相色谱仪纯化，得到TPPT四肽衍生物。
同时由于没有商品化的试剂，Boc-Thr(Ac)-OH需要通过三步反应得到：首先，Boc-Thr-OH在碱性条件下与BnBr反应将羧基转化成苄基酯；其次，使用Ac2O/TEA保护苏氨酸侧链上的羟基，用硅胶柱层析纯化；最后，在H2，Pd/C作用脱除苄基保护基。
在现有技术(US20130035292A1)中NMDA受体调控剂四肽衍生物是通过多步液相有机化学反应制备的，其中多个中间体需要经过柱层析分离，合成及纯化工艺复杂，总收率较低，并需要较长的时间，不利于放大生产。
目前NMDA受体调控剂四肽衍生物是通过多步液相方法制备的，与液相方法相比，固相多肽合成法无需繁琐的纯化工艺，更加方便、快捷，但是由于TPPT四肽衍生物序列中包含两个脯氨酸，其氨基和羧基的反应性均较差，因此难以应用常规的固相多肽合成试剂来高效的合成含有此类脯氨酸的酰胺建，因此，如何提高脯氨酸的反应活性，开发一种高效、快速制备TPPT四肽及其类似物的固相合成方法，是本发明要解决的技术问题。为了解决上述问题，本发明提供了上述专利中NMDA受体调控剂衍生物的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种固相多肽合成方法，以廉价易得的氨基酸及缩合试剂为原料，以固相合成树脂为固相载体，高效、快速的合成目标四肽、经济地制备多种该类化合物的类似物。
为了解决上述问题，本发明一个方面提供了一种NMDA受体调控剂四肽衍生物的固相合成方法，其包括以下步骤：
1)通过固相合成树脂的氨基与氨基保护基-AA1-OH进行缩合偶联，脱除氨基保护基，获得NH2-AA1-固相合成树脂偶联物；
2)将NH2-AA1-固相合成树脂与氨基保护基-AA2-OH通过三光气活化进行缩合偶联，并脱除氨基保护基，得到NH-AA2-AA1-固相合成树脂；
3)将NH-AA2-AA1-固相合成树脂与氨基保护基-AA3-OH通过三光气活化进行缩合偶联，并脱除氨基保护基，得到NH-AA3-AA2-AA1-固相合成树脂；
4)将NH-AA3-AA2--AA1-固相合成树脂与氨基保护基-AA4进行缩合偶联，获得氨基保护基-AA4-AA3-AA2-AA1-固相合成树脂，脱除氨基保护基和侧链保护基，并裂解固相合成树脂后得到NH2-AA4-AA3-AA2-AA1-CONH2四肽；
其中，
AA1选自丙氨酸、缬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、亮氨酸或异亮氨酸；
AA2选自脯氨酸或(/2-苄基-2-羧基-吡咯烷，在本发明中也以BenzylPro-OH表示)；
AA3选自脯氨酸；
AA4选自丙氨酸、缬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、亮氨酸或异亮氨酸。
在本发明的具体实施方案中，步骤2)所述的缩合偶联是将氨基保护基-AA2-OH与三光气共同溶解于有机溶剂中，在-5-25℃下，滴加三甲基吡啶，反应完全后，加入碱剂后与NH2-AA1-固相合成树脂混合，并在惰性气氛下至反应完全，获得氨基保护基-AA2-AA1-固相合成树脂；
优选地，所述氨基保护基-AA2-OH与三光气的摩尔比为1:0.33～1:0.5。
在本发明的具体实施方案中，步骤3)所述的缩合偶联是将氨基保护基
-AA3-OH与三光气共同溶解于有机溶剂中，在-5-25℃下，滴加三甲基吡啶，反应完全后，加入碱剂后与NH-AA2-AA1-固相合成树脂混合，并在惰性气氛下至反应完全，获得氨基保护基-AA3-AA2-AA1-固相合成树脂；
优选地，所述氨基保护基-AA3-OH与三光气的摩尔比为1:0.33～1:0.5。
在本发明的具体实施方案中，AA1和AA4独立地选自丝氨酸或苏氨酸；步骤1)和4)中所述的氨基保护基-AA1-OH和氨基保护基-AA4-OH的侧链羟基不保护或以tBu、Trt、TBDMS、Allyl、Bzl进行保护。
在本发明的具体实施方案中，步骤1)中缩合偶联反应为将氨基保护基-AA1-OH和缩合剂溶于有机溶剂中，并加入碱剂，再与固相合成树脂混合，在惰性气氛下至反应完全；
优选地，所述缩合剂选自HATU、HCTU、HOBt、DCC、DIC、EDC、HBTU、HOAt、PyBOP、PyAOP、BOP-Cl，SOCl2，草酰氯中的一种或多种组合；
更优选地，所述氨基保护基-AA1-OH与缩合剂的摩尔比为1:1～1:1.2。
在本发明的具体实施方案中，步骤4)中缩合偶联反应为将氨基保护基-AA4-OH和缩合剂溶于有机溶剂中，并加入碱剂，再与NH2-AA3-AA2-AA1-固相合成树脂混合，在惰性气氛下至反应完全；
优选地，所述缩合剂选自HATU、HOBt、HCTU、DCC、DIC、EDC、HBTU、HOAt、PyBOP、PyAOP、BOP-Cl、SOCl2、草酰氯中的一种或多种组合；
更优选地，所述氨基保护基-AA4-OH与缩合剂的摩尔比为1:1～1:1.2。
在本发明的具体实施方案中，步骤1)～4)中的碱剂独立地选自DIEA、三甲基吡啶、三乙胺中的一种或多种。
在本发明的具体实施方案中，固相合成树脂的裂解剂为TFA、HF、TIS、TES、Phenol、H2O中的一种或多种的组合；
优选地裂解剂为TFA和TIS的组合，更优选地，二者的比例为35:1～45:1。
在本发明的具体实施方案中，还包括将制备得到的NH2-AA3-AA2-AA1-OH四肽进行纯化的步骤，所述纯化步骤选自重结晶、柱层析、高效液相色谱仪纯化中的一种或者多种结合进行纯化；
优选地，纯化步骤为以乙醚在5℃以下进行重结晶，然后以柱层析进行纯化。
本发明所用的固相合成树脂选自末端具有酰胺键的树脂；优选为Rink Amide AM树脂、RAMAGE-AM树脂。
本发明所用的氨基保护基选自Fmoc、Boc、Alloc。
本发明所用的脱除Fmoc氨基保护基的方法为20％哌啶/DMF溶液；脱除Boc、Trt的条件为TFA/TIS(或TES或Phenol)/H2O；脱除Allo保护基的条件为Pd(PPh3)4/PhSiH3/CH2Cl2。
本发明的AA1、AA2、AA3、AA4选自L型或D型氨基酸，优选地，2-苄基-2-羧基-吡咯烷选自(R)-2-苄基-2-羧基-吡咯烷或(S)-2-苄基-2-羧基-吡咯烷。
本发明所述的碱剂指能够提供碱性环境的化合物。
在本发明一个具体的技术方案中，制备方法包括以下步骤：
1)脱除固相合成树脂上的保护基，将Fmoc-Thr(tBu)-OH和HATU溶于有机溶剂中，并加入DIEA，搅拌至反应完全，将该反应液转移到脱除保护基的固相合成树脂中，惰性气体下反应至完全；以20％哌啶/DMF溶液脱除Fmoc保护基，获得NH2-Thr(tBu)-固相合成树脂；
2)将Fmoc-BenylPro-OH和三光气溶于有机溶剂中，在0℃下，向该溶液中滴加三甲基吡啶，反应至完全，加入DIEA，以该反应液与NH2-Thr(tBu)-固相合成树脂在惰性气体下反应至完全；以20％哌啶/DMF溶液脱除Fmoc保护基，获得NH2-Thr(tBu)-固相合成树脂；
3)将Fmoc-Pro-OH和三光气溶于有机溶剂中，在0℃下，向该溶液中加入三甲基吡啶，反应至完全，加入DIEA，将该反应液与NH2-Thr(tBu)-固相合成树脂在惰性气体下反应至完全；20％哌啶/DMF溶液脱除Fmoc保护基，获得NH2-Pro-Thr(tBu)-固相合成树脂；
4)将Fmoc-Thr(tBu)-OH和HATU溶于有机溶剂中，向该溶液中加入DIEA反应至完全，将该反应液与NH2-Pro-Thr(tBu)-固相合成树脂在惰性气体条件下反应至完全；以20％哌啶/DMF溶液脱除Fmoc保护基，以TFA/TIS/H2O(95:2.5:2.5)混合溶液脱除树脂和tBu保护基。
有益效果
本发明的使用BTC为脯氨酸的活化试剂，有效的提高了缩合反应的效率，实现了NMDA受体调控剂四肽衍生物的高效固相合成，反应的重复性高、副反应少、收率稳定。
附图说明
图1：TPPT的合成路线；
图2：TPPT四肽的HRMS图。
具体实施方式
以下所述的实施例详细说明了本发明，但是本发明不仅限于以下实施例。
实施例1制备NMDA受体调控剂四肽衍生物NH2-Thr-Pro-BenylPro-Thr-CONH2
制备Fmoc-Thr-树脂偶联物
于一个100mL的固相反应器中加入Rink Amide AM树脂(0.56mmol/g，7.5g,4.2mmol)及CH2Cl2(40ml)，溶胀树脂30min。抽除CH2Cl2，备用。
用20％哌啶/DMF溶液(40ml)脱除树脂的Fmoc保护基，10min后，用DMF(4x 40mL)洗涤树脂，再用无水DMF(2X 40mL)洗涤树脂，备用。同时将Fmoc-Thr(tBu)-OH(3.0eq)和HATU(3.0eq)溶于无水DMF(40ml)，向该溶液中加入DIEA(4.0eq)，加完反应5min，将该反应液转移到脱除Fmoc的树脂中，N2鼓泡混匀，缩合反应0.5-1h(用茚三酮试剂检测至反应完全)，抽除反应液，用DMF(4x 40mL)洗涤树脂。
制备Fmoc-BenzylPro-Thr-树脂偶联物
用20％哌啶/DMF溶液(40ml)脱除Fmoc保护基，10min后，用DMF(4x 40mL)洗涤树脂，再用无水THF(2x 40mL)洗涤树脂。同时将氨基酸Fmoc-BenzylPro-OH(3.0eq)和三光气(BTC，1.0eq)溶于无水THF(40ml)，在0℃下，向该溶液中缓慢滴加三甲基吡啶(collidine，10eq)，反应立即产生大量白色沉淀，反应5min后，加入DIEA(15eq)，将该反应液转移到上述树脂中，N2鼓泡混匀，缩合反应0.5-1h(用四氯苯醌试剂检测至反应完全)，抽除反应液，用DMF(4x 40mL)洗涤树脂。
制备Fmoc-Pro-BenylPro-Thr-树脂偶联物
用20％哌啶/DMF溶液(40ml)脱除Fmoc保护基，10min后，用DMF(4x 40mL)洗涤树脂，再用无水THF(2x 40mL)洗涤树脂备用。将氨基酸Fmoc-Pro-OH(3.0eq)和三光气(BTC，1.0eq)溶于无水THF(40ml)，在0℃下，向该溶液中缓慢滴加三甲基吡啶(collidine，10eq)，反应立即产生大量白色沉淀，反应5min后，加入DIEA(15eq)，将该反应液转移到上述树脂中，N2鼓泡混匀，缩合反应0.5-1h(用四氯苯醌试剂检测至反应完全)，抽除反应液，用DMF(4x 40mL)洗涤树脂。
制备Fmoc-Thr-Pro-BenylPro-Thr-树脂偶联物
用20％哌啶/DMF溶液(40ml)脱除Fmoc保护基，10min后，用DMF(4x 40mL)洗涤树脂，再用无水DMF(2x 40mL)洗涤树脂备用。将Fmoc-Thr(tBu)-OH(3.0eq)和HATU(3.0eq)溶于无水DMF(40ml)，向该溶液中加入DIEA(4.0eq)，加完反应5min，将该反应液转移到脱除Fmoc的树脂中，N2鼓泡混匀，缩合反应2h(用茚三酮试剂检测至反应完全)，抽除反应液，用DMF(4x 40mL)洗涤树脂。
制备NH2-Thr-Pro-BenylPro-Thr-CONH2四肽衍生物
用20％哌啶/DMF溶液(40ml)脱除Fmoc保护基，10min后，用DMF(4x 40mL)洗涤树脂，再用CH2Cl2(2x 40mL)洗涤树脂，用N2吹干。
将树脂取出，加入TFA/TIS/H2O(95:2.5:2.5)混合溶液(50mL)，室温震摇反应2h，将树脂滤除，向粗产物中加入8倍体积的冷乙醚(0℃)，离心收集白色固体，加入少量H2O溶解固体产物，用制备型HPLC纯化，收集产物，冷冻干燥，得到产物TPPT四肽(1.1g,52％)。
HRMS(ESI)m/z:calcd for C25H38N5O6
[M+H]+504.2817,found 504.2812.
本发明中的缩写具有如下定义：
BTC:三光气；EDC：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；DCC：N,N'-二环己基碳酰亚胺；DIC：N,N'-二异丙基碳二亚胺；HATU：O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；HBTU：苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；HCTU：6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯；HOAt：1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑；HOBt：1-羟基苯并三唑；BOP：苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐；BOP-Cl：双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯；PyBOP：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；PyAOP：(3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐；TFA：三氟乙酸；TIS:三异丙基硅烷；Fmoc：9-芴甲氧羰基；Boc：叔丁氧羰基；Cbz(Z)：苄氧羰基；Trt：三苯甲基；Alloc：烯丙氧羰基。

Claims (10)

1.一种NMDA受体调控剂四肽衍生物的固相合成制备方法，其包括以下步骤：
1)通过固相合成树脂的氨基与氨基保护基-AA1-OH进行缩合偶联，脱除氨基保护基，获得NH2-AA1-固相合成树脂偶联物；
2)将NH2-AA1-固相合成树脂与氨基保护基-AA2-OH通过三光气活化进行缩合偶联，并脱除氨基保护基，得到NH-AA2-AA1-固相合成树脂；
3)将NH-AA2-AA1-固相合成树脂与氨基保护基-AA3-OH通过三光气活化进行缩合偶联，并脱除氨基保护基，得到NH-AA3-AA2-AA1-固相合成树脂；
4)将NH-AA3-AA2-AA1-固相合成树脂与氨基保护基-AA4进行缩合偶联，获得氨基保护基-AA4-AA3-AA2-AA1-固相合成树脂，脱除氨基保护基和侧链保护基，并裂解固相合成树脂后得到NH2-AA4-AA3-AA2-AA1-CONH2四肽；
其中，
AA1选自丙氨酸、缬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、亮氨酸或异亮氨酸；
AA2选自脯氨酸或2-苄基-2-羧基-吡咯烷；
AA3选自脯氨酸；
AA4选自丙氨酸、缬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、亮氨酸或异亮氨酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，步骤2)所述的缩合偶联是将氨基保护基-AA2-OH与三光气共同溶解于有机溶剂中，滴加三甲基吡啶，反应完全后，加入碱剂后与NH2-AA1-固相合成树脂混合，并在惰性气氛下至反应完全，获得氨基保护基-AA2-AA1-固相合成树脂。
3.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，步骤3)所述的缩合偶联是将氨基保护基-AA3-OH与三光气共同溶解于有机溶剂中，滴加三甲基吡啶，反应完全后，加入碱剂后与NH-AA2-AA1-固相合成树脂混合，并在惰性气氛下至反应完全，获得氨基保护基-AA3-AA2-AA1-固相合成树脂。
4.根据权利要求1所述的制备方法，AA1和AA4独立地选自丝氨酸或苏氨酸；步骤1)和4)中所述的氨基保护基-AA1-OH和氨基保护基-AA4-OH的侧链羟基不保护或以tBu、Trt、TBDMS、Allyl、Bzl进行保护。
5.根据权利要求1所述的制备方法，步骤1)中缩合偶联反应为将氨基保护基-AA1-OH和缩合剂溶于有机溶剂中，并加入碱剂，再与固相合成树脂混合，在惰性气氛下至反应完全。
6.根据权利要求1所述的制备方法，步骤4)中缩合偶联反应为将氨基保护基-AA4-OH和缩合剂溶于有机溶剂中，并加入碱剂，再与NH-AA3-AA2-AA1-固相合成树脂混合，在惰性气氛下至反应完全。
7.根据权利要求1所述的制备方法，氨基保护基选自Fmoc、Boc、Trt、Alloc。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，脱除Fmoc氨基保护基的条件为20％哌啶/DMF溶液；脱除Boc、Trt的条件为TFA/TIS(或TES或Phenol)/H2O；脱除Alloc保护基的条件为Pd(PPh3)4/PhSiH3/CH2Cl2。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，AA1、AA2、AA3、AA4选自L型或D型氨基酸或氨基酸衍生物。
10.根据权利要求1所述的制备方法，固相合成树脂的裂解剂为TFA、HF、TIS、TES、Phenol、H2O中的一种或多种的组合。
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