CN106316887A - 一种制备异丙烯酮化合物的方法 - Google Patents
一种制备异丙烯酮化合物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种制备异丙烯酮化合物的方法,包括1)将式IV化合物与乙基膦酸酯溶于有机溶剂中,加入乙基膦酸酯活化剂,反应完全后,用淬灭剂终止反应,制得化合物V;2)将式V化合物与甲醛在溶剂中,在碱的存在下发生缩合反应,制得异丙烯酮化合物。该方法简便、高效、成本低廉,适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种氨取代烷基磷酸酯化合物及其制备方法。
背景技术
2012年7月20日,美国食品与药品管理局(FDA)批准了卡非佐米(Carfilzomib)注射用冻干粉针剂上市,商品名为Kyprolis。该产品是Onyx Pharmaceuticals Inc制药公司开发的蛋白酶抑制剂,用于治疗多发性骨髓瘤患者。
WO2005105827公开了一种卡非佐米的制备方法,其中, (2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐(Ia)是一个关键中间体。
此外,Nat Med. 15(7):781-7和US2007293465A1公开了另一种选择性的免疫蛋白酶体抑制剂ONX-0914 (PR-957)。J Med Chem. 52(9):3028-38公开一种口服生物相容性的抑制剂Oprozomib (ONX-0912),能抑制20S proteasome(20S蛋白酶体)β5/LMP7的CT-L活性。上述这些蛋白酶体抑制剂的制备,都需要一个共同的关键中间体式Ib化合物。
对于式1a和1b这类环氧化合物的制备,依据WO2009045497,US20050256324,WO2014003203,Chem.-Eur. J. 18(22),6750-6753,US2007293465A1公开的方法,主要采用如下反应式,即是通过式II的异丙烯基酮制备式III的环氧异丙基酮,然后脱保护得到式I化合物,
CN103360348A公开了式II的异丙烯基酮的制备方法,是将2-溴丙烯制备成格氏试剂再与氨基酸的Weinreb酰胺反应制得(反应式见下)。然而2-溴丙烯的活性较低,制备成格氏试剂时,反应相对困难,需要加热,且所需格氏试剂大大过量。WO201418807也公开了一种式II的异丙烯基酮的制备方法,是将2-溴丙烯在锂试剂的存在下与氨基酸的Weinreb酰胺反应制得(反应式如下)。但使用锂试剂时,需要用高度易燃的超强碱叔丁基锂,在超低温环境下反应。另外,2-溴丙烯及其格氏试剂价格昂贵,使得式II所示的异丙烯基酮的工业化制备困难,成本较高。
可见式II的异丙烯酮化合物,是合成卡非佐米类蛋白酶抑制剂的重要中间体,由于现有技术制备式II所示的异丙烯基酮的方法存许多不足之处,因此,需要开发一种原料廉价、简便、高效的新合成路线,以利于式II所示的异丙烯基酮的工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备式II所示的异丙烯基酮化合物(本文以下简称“式II化合物” )的方法,该方法简便、高效、成本低廉,适用于工业化生产。
本发明的制备式II所示的异丙烯基酮的方法,其总的反应式如下表示:
其中R1为氨基保护基,包括叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基等。
R2包括芳基、烷基,优选的,芳基为苯基,烷基为异丙基。
G包括烷基酯、N,O-二甲基酰胺,优选为甲酯、乙酯、苄酯或N,O-二甲基酰胺。
R3、R4为相同或不同的烷基,优选为甲基、乙基、丙基或异丙基等。
为实现本发明的目的,提供如下实施方案。
在一实施方案中,本发明的制备式II化合物的方法,包括将式V化合物与甲醛在溶剂中,在碱的存在下发生缩合反应,制得化合物II,
其中,式V和式II中,R1为氨基保护基,选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基和三甲基硅乙氧羰基;
R2为芳基或烷基,优选的,芳基为苯基,烷基为异丙基,R3、R4为相同或不相同的烷基,优选为优选为甲基、乙基、丙基或异丙基等。
在上述实施方案中,本发明的方法,所述乙基膦酸酯活化试剂选自二异丙基氨基锂(LDA)、正丁基锂和六甲基二硅基氨基锂,优选二异丙基氨基锂(LDA);所述有机溶剂包括乙醚或四氢呋喃;,所述淬灭剂选自盐酸水溶液、醋酸、柠檬酸水溶液、硫酸水溶液和磷酸水溶液,优选盐酸水溶液;所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、 氢氧化锂、氢氧化钡、或吡啶、三乙胺和二异丙基乙基胺,优选碳酸钾,所述碱与化合物V的摩尔投料比为为15,优选为11.5。
在上述实施方案中,本发明的方法,进一步包括式V化合物的制备,包括将式IV化合物与乙基膦酸酯溶于有机溶剂中,加入乙基膦酸酯活化剂,反应完全后,用淬灭剂终止反应,制得化合物V。
其中,式IV中R1,R2的定义同于权利要求1中的R1,R2,
G为烷基酯或N,O-二甲基酰胺,优选为甲酯、乙酯、苄酯或N,O-二甲基酰胺。
上述式V化合物的制备,其中,所述溶剂选自四氢呋喃,乙腈,丙酮,1,4-二氧六环,N-甲基吡咯烷酮,N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜,优选N,N-二甲基甲酰胺;反应温度为-20℃至70℃,优选0℃至室温。
在一具体实施方案中,本发明的制备式II化合物的方法,包括以下步骤:
1)包括将式IV化合物与乙基膦酸酯溶于有机溶剂中,加入乙基膦酸酯活化剂,反应完全后,用淬灭剂终止反应,制得化合物V,
其中,式IV中R1,R2的定义同于权利要求1中的R1,R2,
G为烷基酯或N,O-二甲基酰胺,优选为甲酯、乙酯、苄酯或N,O-二甲基酰胺;
2) 将式V化合物与甲醛在溶剂中,在碱的存在下发生缩合反应,制得化合物II,
其中,式V和式II中,R1为氨基保护基,选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基和三甲基硅乙氧羰基,
R2为芳基或烷基,R3、R4为相同或不相同的烷基,优选为甲基、乙基、丙基或异丙基等。
在上述具体实施方案中,本发明的方法,步骤1)中,所述乙基膦酸酯活化试剂选自二异丙基氨基锂(LDA)、正丁基锂和六甲基二硅基氨基锂,优选二异丙基氨基锂(LDA);所述有机溶剂包括乙醚或四氢呋喃;所述淬灭剂选自盐酸水溶液、醋酸、柠檬酸水溶液、硫酸水溶液和磷酸水溶液,优选盐酸水溶液;所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、 氢氧化锂、氢氧化钡、或吡啶、三乙胺和二异丙基乙基胺,优选碳酸钾,所述碱与化合物V的摩尔投料比为为15,优选为1-1.5; 步骤2)中,所述溶剂选自四氢呋喃,乙腈,丙酮,1,4-二氧六环,N-甲基吡咯烷酮,N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜,优选N,N-二甲基甲酰胺;反应温度为-20℃至70℃,优选0℃至室温;
本发明的另一方面,提供了一种制备式II化合物的中间体,即式V化合物。一种式V化合物,
其中,式V中R1为氨基保护基,选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)和三甲基硅乙氧羰基,
R2为芳基或烷基,优选的,芳基为苯基,烷基为异丙基,
R3、R4为相同或不相同的烷基,优选的R3、R4各自独立的选自甲基、乙基、丙基和异丙基。
本发明的制备式II化合物的方法,具体实施方案如下:该方法主要包含以下步骤:
1)将烷基膦酸二酯和化合物IV混合在溶剂中,控制温度在-80到30℃之间,滴入乙基膦酸酯活化试剂, 反应时间以监测反应时间为止,反应完后,将反应液倒入过量的淬灭剂中,将pH调至偏酸性,防止消旋,制得氨基酸膦酸酯衍生物,
其中,R1、R2、R3、R4、G定义与上述具体实施方案中的定义相同,
所述活化试剂选自二异丙基氨基锂(LDA)、正丁基锂和六甲基二硅基氨基锂等,优选二异丙基氨基锂(LDA),所述溶剂包括乙醚或四氢呋喃,优选四氢呋喃,所述烷基膦酸二酯优选为乙基膦酸二乙酯,
反应温度当G为烷基酯时,优选-80至-60℃;当G为N,O-二甲基酰胺时,优选-10至0℃,所述淬灭剂选自盐酸水溶液、醋酸、柠檬酸水溶液、硫酸水溶液和磷酸水溶液等,优选盐酸水溶液;
2)将式V化合物溶于有机溶剂中,加入甲醛和碱,反应时间以监测反应时间为止,制得式II化合物(即异丙烯基酮),
其中,所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、吡啶、三乙胺和二异丙基乙基胺,优选碳酸钾,所述碱与化合物V的摩尔投料比为为15,优选为1-1.5,所述溶剂选自四氢呋喃,乙腈,丙酮,1,4-二氧六环,N-甲基吡咯烷酮,N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜等,其中优选N,N-二甲基甲酰胺,所述甲醛包括甲醛水溶液或甲醛气体,优选甲醛水溶液,反应温度为-20℃至70℃,优选0℃至室温。
本发明的方法的优点主要在于:
1)采用廉价的乙基膦酸二乙酯、二异丙基氨基锂(LDA)、甲醛、碳酸钾等试剂,替代了贵重试剂2-溴丙烯及其格氏试剂的使用,大大降低了制备路线的成本。
2)反应过程中α-氨基几乎不发生消旋,可得到高手性纯度的异丙烯基酮。
3)整条路线反应条件温和,操作简单,反应总收率可达50%以上,纯度可达90%以上。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步的说明,但不以此限制本发明的范围。
实施例1 异丙烯酮4的制备
(1)将N-Boc-L-亮氨酸(100g,432mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(46.4g,476mmol)、TBTU(180.2g,562mmol)加入到1000ml圆底烧瓶中,加入500 ml二氯甲烷,搅拌均匀,呈混悬态。将其冰浴冷却至内温为4℃,再滴入DIPEA(226.5ml,1.3mol),控制内温小于15℃。滴毕,室温15℃下搅拌10小时。
后处理:将反应液用水500ml*2洗两次,5%NaHCO3 500ml*4洗四次,1%磷酸500ml*2洗两次,5%NaCl 500ml洗一次,二氯甲烷经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩、真空干燥后得黄色油状物(化合物2)124.0g。
(2)将乙基膦酸二乙酯(97.6g,588mmol)称入2000ml三颈瓶中,无水四氢呋喃溶解化合物2(124g,452mmol)后加入到三颈瓶中,再将300ml无水四氢呋喃加入三颈瓶中搅拌溶清,然后氮气保护,冰盐浴冷却至内温为-10℃,再将2N LDA (700ml,1.4mol)分四次经恒压滴液漏斗滴入,控制内温小于0℃,约2小时滴毕,然后继续搅拌15分钟,TLC监测原料基本消耗完全。
后处理:将冰水2000ml倒入5000ml烧杯中,加入浓盐酸400ml搅拌均匀,将反应液倒入酸水中,放热升至26℃,调pH约4-3,直接分液,收集四氢呋喃层;水层再用乙酸乙酯700ml*2提取两次,第二次TLC监测乙酸乙酯层已无目标产物,合并有机层,用300ml 5%Na2CO3与400ml 5%NaCl混合液洗一次,700ml5%NaCl洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压干燥,得桔黄色油状物157.5g(化合物3),两种构型(3A:3B)比为1:0.7。
中间体3A:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 5.69 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 4.48 – 4.35 (m, 1H), 4.20 – 3.98 (m, 4H), 3.61 – 3.46 (m, 1H), 1.85 (s,
1H), 1.73 – 1.59 (m, 2H), 1.42 (s,
9H), 1.38 – 1.25 (m, 9H), 0.96 – 0.86 (m, 6H); 13C
NMR (151 MHz, CDCl3) δ 206.91, 155.55, 79.42, 62.90 (d, J =
6 Hz), 62.71 (d, J = 6 Hz), 58.82, 42.47 (d, J = 126 Hz), 38.85, 28.22, 28.22,
28.22, 24.85, 23.32, 21.50, 16.34 (d, J = 6 Hz), 16.31 (d, J = 6 Hz), 11.08 (d,
J = 7 Hz).
中间体3B:1H NMR (600 MHz, CDCl3)
δ 4.87 (d, J = 7.3
Hz, 1H), 4.48 – 4.35 (m, 1H), 4.20 – 3.98 (m, 4H), 3.61 – 3.46 (m, 1H), 1.85 (s,
1H), 1.73 – 1.59 (m, 2H), 1.39 (s,
9H), 1.38 – 1.25 (m, 9H), 0.96 – 0.86 (m, 6H); 13C
NMR (151 MHz, CDCl3) δ 205.79, 155.49, 79.89, 62.68 (d, J =
6 Hz), 62.39 (d, J = 6 Hz), 57.51, 43.86 (d, J = 130 Hz), 41.28, 28.30, 28.30,
28.30, 24.73, 23.31, 21.50, 16.31 (d, J = 6 Hz), 16.24 (d, J = 6 Hz), 11.76 (d,
J = 6 Hz).
(3)将化合物3(157.5g,415mmol)搅拌溶于500ml DMF中,冰浴冷却至内温为4℃,加入碳酸钾 (60.6g,436mmol),搅拌均匀,再加入37%甲醛水溶液(95ml,1.25mol),微放热,搅拌1.5小时,再移去冰浴自然升温搅拌1.8小时,TLC监测搅拌完全。
后处理:将反应液用2500ml水稀释,用石油醚1000ml*4提取四次,每次石油醚层用无水硫酸钠干燥后,经装有硅胶的布什漏斗过滤,滤液直接浓缩,得浅黄色油状物,真空干燥后得产品56g,HPLC纯度94%,对映异构体杂质0.06%。冰柜中放置过夜,固化,分离出固体,得到化合物4。以上三步总收率:51%。
实施例2
(1)将N-Cbz-L-苯丙氨酸(3g ,10mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.08g ,11mmol)、TBTU(3.86g ,12mmol)称入100ml圆底烧瓶中,加入15 ml二氯甲烷,搅拌均匀,呈混悬态。将其冰浴冷却至内温为4℃,在滴入DIPEA(5.25ml ,5.25mmol),控制内温小于15℃。滴毕,室温15℃下搅拌10小时。
后处理:将反应液用水30ml*2洗两次,1%Na2CO3 30ml*4洗四次,1%磷酸30ml*2洗两次,5%NaCl30ml洗一次,二氯甲烷经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩、真空干燥后得黄色油状物3.4g(化合物6)。
化合物6:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.35 – 7.10 (m, 10H), 5.44 (d, J
= 5.2 Hz, 1H), 5.10 – 4.95 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 13.0, 5.1
Hz, 1H), 2.91 (dd, 1H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 171.88, 155.75, 136.35,
136.25, 129.38, 129.38, 128.42, 128.42, 128.36, 128.36, 128.01, 127.91, 127.91,
126.84, 66.74, 61.51, 52.07, 38.67, 32.05.
(2)将乙基膦酸二乙酯(631mg,3.8mmol)、化合物6(1g,2.92mmol)称入反应试管中,加入10ml无水四氢呋喃搅拌溶解,然后氮气保护,冰盐浴冷却至内温为-10℃,再将2N LDA (4.53ml,9.05mmol)滴入,控制内温小于0℃。约1小时滴毕,然后继续搅拌30分钟,TLC监测原料基本消耗完全。
后处理:将反应液倒入50ml 10%HCl中搅拌,再用乙酸乙酯30ml*2提取两次,合并乙酸乙酯层,用50ml 饱和NaHCO3与20ml 5%NaCl混合液洗一次,50ml5%NaCl洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压干燥,得桔黄色油状物1.3g(化合物7),两种构型(7A:7B)比为1:0.9。
化合物7A和7B混合物(1:0.9):1H NMR (600 MHz, CDCl3)
δ 7.41 – 7.07 (m, 18H), 6.12 (d, J
= 8.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.02 (s, 2H),
4.84 (dd, J = 15.0, 7.2 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 12.9, 8.2 Hz, 1H),
4.17 – 3.92 (m, 8H), 3.58 (ddd, J
= 22.5, 13.3, 6.5 Hz, 1H), 3.33 (ddd, J = 26.9, 14.1, 7.2 Hz, 1H), 3.27
(dd, J = 14.7, 4.6 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 13.9, 6.2 Hz, 1H), 3.02
(dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.8, 9.6 Hz, 1H), 1.39
– 1.08 (m, 17H).
化合物7A:13C NMR (151
MHz, CDCl3) δ 205.00, 155.70, 136.87, 136.41, 129.30, 129.30, 128.53, 128.53, 128.41,
128.41, 128.16, 128.00, 128.00, 126.73, 66.67, 62.80 (d, J = 6 Hz), 62.47 (d, J
= 6 Hz), 61.65, 43.76 (d, J = 123 Hz), 38.57, 16.32 (d, J = 6 Hz), 16.24 (d, J
= 6 Hz), 10.52 (d, J = 6 Hz).
化合物7B: 13C NMR
(151 MHz, CDCl3) δ 204.37, 155.90, 136.48, 136.10, 129.25, 129.25, 128.51, 128.51, 128.46,
128.46, 128.03, 127.86, 127.86, 126.88, 67.01, 63.02 (d, J = 6 Hz), 62.80 (d, J
= 6 Hz), 60.52, 44.19 (d, J = 127 Hz), 35.75, 16.32(d, J = 6 Hz), 16.22 (d, J =
6 Hz), 11.36 (d, J = 6 Hz).
(3)将(710mg,1.59mmol)化合物7搅拌溶于4ml DMF中,冰浴冷却至内温为4℃,加入碳酸钾 (450mg,3.17mmol),搅拌均匀,再加入37%甲醛水溶液(1ml,7.93mmol),搅拌1小时,再移去冰浴自然升温搅拌1小时。TLC监测搅拌完全。
后处理:将反应液用60ml水稀释,用石油醚30ml*4提取四次,每次石油醚层用无水硫酸钠干燥后,经装有硅胶的漏斗过滤,滤液直接浓缩,得浅黄色油状物,真空干燥后得产品270mg(即化合物8)。以上三步总收率:55%。
实施例3
(1)将N-Boc-L-亮氨酸甲酯(10g,40.76mmol)、乙基膦酸二乙酯(33.9g,204mmol)称入500ml三颈瓶中,倒入100ml无水四氢呋喃搅拌溶解,然后氮气保护,用丙酮-液氮浴冷至内温小于-70℃,再将2N LDA (102ml,204mmol)经恒压滴液漏斗滴入,控制内温小于-70℃。滴毕继续搅拌15分钟,TLC监测原料基本消耗完全。
后处理:将反应液倒入10%盐酸水溶液中淬灭,再加水稀释,用乙酸乙酯200ml*3提取3次,合并乙酸乙酯层,用饱和碳酸氢钠水溶液400ml洗一次,再用饱和氯化钠水溶液300ml洗一次,有机层无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到黄色油状物18.1g(化合物3)。
(2)将化合物3(18.1g,44.8mmol)搅拌溶于100ml DMF中,冰浴冷却至内温为4℃,加入碳酸钾 (18g,130mmol),搅拌均匀,再加入37%甲醛水溶液(18ml,245mmol),微放热,搅拌2小时,再移去冰浴自然升温搅拌1小时。TLC监测搅拌完全。
后处理:将反应液用600ml水稀释,用石油醚200ml*4提取四次,每次石油醚层用无水硫酸钠干燥后,经装有硅胶的布什漏斗过滤,滤液直接浓缩,得浅黄色油状物,真空干燥后得产品10.1g(即化合物4),HPLC纯度98.5%,对映异构体杂质0.2%。以上两步总收率:97%。
以上所述仅是本发明的优选实施方案,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰也应为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种制备式II化合物的方法,包括将式V化合物与甲醛在溶剂中,在碱性条件下发生缩合反应,制得化合物II,
其中,式V和式II中,R1为氨基保护基,选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基和三甲基硅乙氧羰基;
R2为芳基或烷基,R3、R4为相同或不相同的烷基。
2.如权利要求1所述的方法,进一步包括式V化合物的制备,包括将式IV化合物与乙基膦酸酯溶于有机溶剂中,加入乙基膦酸酯活化剂,反应完全后,用淬灭剂终止反应,制得化合物V,
其中,式IV中R1,R2的定义同于权利要求1中的R1,R2,
G为烷基酯或N,O-二甲基酰胺,优选为甲酯、乙酯、苄酯或N,O-二甲基酰胺。
3.如权利要求1所述的方法,所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、
氢氧化锂、氢氧化钡、或吡啶、三乙胺和二异丙基乙基胺,优选碳酸钾。
4.如权利要求1所述的方法,所述溶剂选自四氢呋喃,乙腈,丙酮,1,4-二氧六环,N-甲基吡咯烷酮,N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜,优选N,N-二甲基甲酰胺。
5.如权利要求1所述的方法,反应温度为-20℃至70℃,优选0℃至室温。
6.如权利要求2所述的方法,所述乙基膦酸酯活化试剂选自二异丙基氨基锂(LDA)、正丁基锂和六甲基二硅基氨基锂,优选二异丙基氨基锂(LDA)。
7.如权利要求2所述的方法,所述有机溶剂包括乙醚或四氢呋喃。
8.如权利要求2所述的方法,所述淬灭剂选自盐酸水溶液、醋酸、柠檬酸水溶液、硫酸水溶液和磷酸水溶液,优选盐酸水溶液。
9.如权利要求1所述的方法,R2为苯基或异丙基,R3、R4各自独立的选自甲基、乙基、丙基和异丙基。
10.一种式V化合物,
其中,式V中R1为氨基保护基,选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基和三甲基硅乙氧羰基;
R2为芳基或烷基,优选为苯基或异丙基;
R3、R4为相同或不相同的烷基,优选为甲基、乙基、丙基和异丙基。
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