CN104086592B - 一种磷霉素氨丁三醇的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种磷霉素氨丁三醇的制备方法，包含如下步骤：(1)制备对甲苯磺酸氨丁三醇盐：对甲苯磺酸一水合物在无水醇溶液A中与氨丁三醇反应，然后分离干燥得到不含结晶水的对甲苯磺酸氨丁三醇盐；(2)制备磷霉素氨丁三醇粗品：对甲苯磺酸氨丁三醇盐在无水醇溶液B中与左磷右胺盐一水合物反应得到磷霉素氨丁三醇粗品；(3)精制磷霉素氨丁三醇：磷霉素氨丁三醇粗品在无水醇溶液C中精制得磷霉素氨丁三醇。采用本发明生产方法得到的磷霉素氨丁三醇产品纯度较高，具有单一晶形，产品的稳定性大大提高。

Description

一种磷霉素氨丁三醇的制备方法

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种磷霉素氨丁三醇的制备方法。

背景技术

磷霉素氨丁三醇(Fosfomycin Trometamol)，化学名称为(1R，2S)-(1，2-环氧丙烷基)磷酸·2-氨基-2-羟甲基-1，3丙二醇盐(1：1)。目前，行业内的磷霉素氨丁三醇盐主要有以下几种制备方法：

1、通过在磷霉素双氨丁三醇(化学名称(1R，2S)-(1，2-环氧丙烷基)磷酸·2-氨基-2-羟甲基-1，3丙二醇盐(1：2))制备磷霉素氨丁三醇。专利ES577527，EP27579中公开了左磷右胺一水合物(化学名称为：(R)-alpha-甲基苄胺(2R-cis)-(3-甲基环氧乙基)膦酸(1:1)一水合物)在乙醇中与双分子的氨丁三醇制备磷霉素双氨丁三醇，磷霉素双氨丁三醇在乙醇溶液中与对甲苯磺酸一水合物反应获得磷霉素氨丁三醇。专利DE 4023775也公开了甲磺酸与磷霉素双氨丁三醇在甲醇/乙醇中反应制备磷霉素氨丁三醇。专利CN201110231189报道了磷霉素双氨丁三醇先溶解在甲醇中，然后用pH调节剂(硫酸，三氯乙酸)调节pH值为6.2，过滤，母液中加入不良溶解溶剂乙酸甲酯/乙酯沉淀出过滤出磷霉素氨丁三醇。此类方法需要消耗两分子的氨丁三醇，而且要先制备磷霉素双氨丁三醇，步骤较长，增加生产成本。

2、通过磷霉素的无机盐或磷霉素酸来制备磷霉素氨丁三醇。专利CN200310105208报道了磷霉素钠与H型阳离子交换树脂在甲醇溶液低温柱内进行离子交换反应，得到磷霉素酸后，加入适量的氨丁三醇或者磷霉素双氨丁三醇中和得到磷霉素氨丁三醇。CN91106300报道了以左磷右胺一水合物为原料，在甲醇中低温与H型阳离子树脂进行离子交换，得到磷霉素酸，在此酸中加入合适的氨丁三醇中和反应得到磷霉素氨丁三醇。专利EP1762573报道了甲醇溶液中磷霉素二钠盐，草酸和氨丁三醇反应，降温过滤掉草酸钠，浓缩加入乙醇/丙酮混合液过滤得到磷霉素氨丁三醇。CN101928300报道了左磷右胺一水合物为原料在水中先制备磷霉素二钠盐，加入氨丁三醇的无机酸盐(硫酸，盐酸，磷 酸，硝酸)水溶液，然后浓缩获得混盐，溶解在甲醇中，过滤掉无机酸钠，再加入不良溶解溶剂沉淀出磷霉素氨丁三醇。专利CN90106290报道了以磷霉素钙为原料，加入氨丁三醇与草酸，一步反应制得磷霉素氨丁三醇。此类方法要先制备出磷霉素无机盐再通过不同的方法制备磷霉素氨丁三醇，步骤较长。离子交换树脂需要在低温，中间体磷霉素酸不稳定，易水解；钙盐法由于磷霉素钙在水和有机溶剂中溶解度差，反应不完全。

3、其他方法。专利CN102807586报道了在有机溶剂中左磷右胺一水合物与氰酸酯，硫氰酸酯，烯酮及其二聚体和氨丁三醇反应一步法得到磷霉素氨丁三醇。此方法使用了气味难闻且毒性大的试剂，不太适合工厂操作人员的劳动保护。CN102659842报道了通过顺丙烯磷酸在手性配体的催化下直接不对称氧化，得到光学纯的游离磷霉素酸，然后加入等当量的氨丁三醇获得磷霉素氨丁三醇。此方法使用了昂贵的手性试剂，成本较高。

同时，磷霉素氨丁三醇中的环氧环非常不稳定，容易与水、胺和羟基发生反应而开环，形成对应的杂质。从欧洲药典(EP)7.0磷霉素氨丁三醇的标准可以看到在最终产品需要控制以下A、B、C、D4种有关物质，其中A和B≤0.3％,C和D≤0.1％，其他单个未知杂质≤0.1％，总杂质≤0.5％。

由于行业内常用的制备磷霉素氨丁三醇的方法均存在不同程度的弊端，对于该产品的生产企业而言，需要一种操作简单、高产率的制备高纯度磷霉素氨丁三醇的工艺。

发明内容

本发明的目的是针对上述行业内现有技术水平，提供一种操作简单，高得率，高纯度，适合工业化大生产的磷霉素氨丁三醇的合成方法。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。

一种磷霉素氨丁三醇的制备方法，包含如下步骤：(1)制备对甲苯磺酸氨丁三醇盐：对甲苯磺酸一水合物在无水醇溶液A中与氨丁三醇反应，然后分离 干燥得到不含结晶水的对甲苯磺酸氨丁三醇盐；(2)制备磷霉素氨丁三醇粗品：对甲苯磺酸氨丁三醇盐在无水醇溶液B中与左磷右胺盐一水合物反应得到磷霉素氨丁三醇粗品；(3)精制磷霉素氨丁三醇：磷霉素氨丁三醇粗品在无水醇溶液C中精制得磷霉素氨丁三醇。

上述制备方法中，包含如下步骤：(1)制备对甲苯磺酸氨丁三醇盐：将对甲苯磺酸一水合物与氨丁三醇溶解于无水醇溶液A中，加热至25～80℃，搅拌至澄清透明，以5-10℃/h的速率降温至-10～10℃，然后保温反应0.5～1.5h，离心分离得到固形物，并用无水醇溶液A洗涤固形物，得到对甲苯磺酸氨丁三醇盐湿品，将对甲苯磺酸氨丁三醇盐湿品在60～80℃条件下真空干燥，得到不含结晶水的对甲苯磺酸氨丁三醇盐；(2)制备磷霉素氨丁三醇粗品：将对甲苯磺酸氨丁三醇盐溶解于无水醇溶液B中，加热至40～70℃搅拌，得到澄清溶液，加入左磷右胺盐一水合物，搅拌均匀，以5～10℃/h的速率降温至0℃，保温搅拌反应1h，离心过滤得到固形物，并用无水醇溶液B洗涤固形物，得到磷霉素氨丁三醇粗品；(3)精制磷霉素氨丁三醇：将磷霉素氨丁三醇粗品用无水醇溶液C溶解，过滤并降温至35～50℃，添加磷霉素氨丁三醇晶种，保温0.5-2h，然后以1℃/6分钟的速率降温至-10～0℃，搅拌1h，离心分离得到固形物，用无水醇溶液C洗涤固形物，真空干燥4-6h，得磷霉素氨丁三醇。

上述制备方法中，所述步骤(3)中磷霉素氨丁三醇晶种质量为磷霉素氨丁三醇粗品质量0.05-0.15％。

上述制备方法中，所述无水醇溶液A为含碳原子数为1～5的醇，优选乙醇；所述无水醇溶液A质量为对甲苯磺酸一水合物质量的1～10倍，优选3-8倍。

上述制备方法中，所述步骤(1)中对甲苯磺酸一水合物与氨丁三醇的摩尔比为1.0:1.0～1.0:1.3；所述步骤(2)中对甲苯磺酸氨丁三醇盐与左磷右胺盐一水合物的摩尔比为1.0:1.0～1.0:1.3。

上述制备方法中，所述步骤(2)中无水醇溶液B为含碳原子数为1～5的单一或混合醇，优选乙醇；无水醇溶液B质量为对甲苯磺酸氨丁三醇盐质量的5～15倍，优选6-13倍。

上述制备方法中，所述步骤(3)中无水醇溶液C为碳原子数1～5的醇，优选甲醇；无水醇溶液C质量为磷霉素氨丁三醇粗品质量的1～4倍。

通过上述方法制得的磷霉素氨丁三醇的X粉末衍射主要特征峰为8.32，12.36，15.33，16.27，17.23，18.60，19.45，20.09，20.32，23.73，24.65，25.10，25.14；磷霉素氨丁三醇经示差扫描量热分析，热重分析，如附图5,6、7所示，以确定产品的晶形。

本发明所述的具体合成路线如下：

与现有技术相比，本发明至少具有以下有益的技术效果：

1、本发明生产方法得到的产品纯度较高，相关物质检出限低于欧洲药典的标准，根据欧洲药典7.0的分析方法有关物质A，B小于0.1％，C，D没有检出。室温密封保存12个月相关物质A，B小于0.2％，C，D没有检出；2、本发明方法得到的产品得率高达50％以上(产品得率＝磷霉素氨丁三醇/(对甲苯磺酸一水合物质量+氨丁三醇质量))；3、本发明得到产品具有单一晶形，产品的稳定性大大提高。

附图说明

图1磷霉素氨丁三醇结构式；

图2对甲苯磺酸氨丁三醇盐结构式；

图3磷霉素双氨丁三醇结构式；

图4左磷右胺一水合物结构式；

图5本发明制得磷霉素氨丁三醇产品的X粉末衍射图；

图6本发明制得磷霉素氨丁三醇产品的热重分析图；

图7本发明制得磷霉素氨丁三醇产品的示差扫描量热分析图。

具体实施方式

为详细说明本发明的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合具体实施方式详予说明。

实施例1

(1)制备对甲苯磺酸氨丁三醇盐：将对甲苯磺酸一水合物与氨丁三醇溶解于无水乙醇中，对甲苯磺酸一水合物与氨丁三醇的摩尔比为1.0:1.0，无水乙醇质量为对甲苯磺酸一水合物质量的5倍；加热至70℃，搅拌至澄清透明，以10℃/h的速率降温至-10℃，然后保温反应1h，离心分离得到固形物，并用无水乙醇洗涤过滤产品，得到对甲苯磺酸氨丁三醇盐湿品，将对甲苯磺酸氨丁三醇盐湿品在70℃条件下真空干燥，得到不含结晶水的对甲苯磺酸氨丁三醇盐；

(2)制备磷霉素氨丁三醇粗品：将对甲苯磺酸氨丁三醇盐溶解于无水乙醇中，无水乙醇质量为对甲苯磺酸氨丁三醇盐质量的9倍；加热至62.5±2.5℃搅拌，得到澄清溶液，加入左磷右胺盐一水合物，对甲苯磺酸氨丁三醇盐与左磷右胺盐一水合物的摩尔比为1.0:1.0；搅拌均匀，以5℃/h的速率降温至0℃，保温搅拌反应1h，离心过滤得到固形物，并用无水乙醇洗涤固形物，得到磷霉素氨丁三醇粗品；

(3)精制磷霉素氨丁三醇：将磷霉素氨丁三醇粗品用无水甲醇溶解，无水甲醇质量为磷霉素氨丁三醇粗品质量的2倍，过滤并降温至50℃，添加磷霉素氨丁三醇晶种，晶种质量为磷霉素氨丁三醇粗品质量0.05％，保温2h，然后以1℃ /6分钟的速率降温至-10℃，搅拌1h，离心分离得到固形物，用-10℃的无水甲醇洗涤固形物，真空干燥4h，得磷霉素氨丁三醇，产品得率50.78％。

上述产品根据欧洲药典7.0的分析方法测定：产品中有关物质A，B小于0.1％，C，D没有检出。室温密封保存12个月关物质A，B小于0.2％，C，D没有检出，其他单个未知杂质≤0.1％，总杂质≤0.3％。

实施例2

(1)制备对甲苯磺酸氨丁三醇盐：将对甲苯磺酸一水合物与氨丁三醇溶解于无水乙醇中，对甲苯磺酸一水合物与氨丁三醇的摩尔比为1.0:1.1，无水乙醇质量为对甲苯磺酸一水合物质量的8倍。加热至80℃，搅拌至澄清透明，以8℃/h的速率降温至0℃，然后保温反应1.5h，离心分离得到固形物，并用无水乙醇洗涤过滤产品，得到对甲苯磺酸氨丁三醇盐湿品，将对甲苯磺酸氨丁三醇盐湿品在80℃条件下真空干燥，得到不含结晶水的对甲苯磺酸氨丁三醇盐；

(2)制备磷霉素氨丁三醇粗品：将对甲苯磺酸氨丁三醇盐溶解于无水乙醇中，无水乙醇质量为对甲苯磺酸氨丁三醇盐质量的13倍；加热至42.5±2.5℃搅拌，得到澄清溶液，加入左磷右胺盐一水合物，对甲苯磺酸氨丁三醇盐与左磷右胺盐一水合物的摩尔比为1.0:1.2；搅拌均匀，以10℃/h的速率降温至0℃，保温搅拌反应1h，离心过滤得到固形物，并用无水乙醇洗涤固形物，得到磷霉素氨丁三醇粗品；

(3)精制磷霉素氨丁三醇：将磷霉素氨丁三醇粗品用无水甲醇溶解，无水甲醇质量为磷霉素氨丁三醇粗品质量的3倍，过滤并降温至35℃，添加磷霉素氨丁三醇晶种，晶种质量为磷霉素氨丁三醇粗品质量0.1％，保温1h，然后以1℃/6分钟的速率降温至0℃，搅拌1h，离心分离得到固形物，用0℃的无水甲醇洗涤固形物，真空干燥5h，得磷霉素氨丁三醇，产品得率57.68％。

上述产品根据欧洲药典7.0的分析方法测定：产品中有关物质A，B小于0.1％，C，D没有检出。室温密封保存12个月有关物质A，B小于0.2％，C，D没 有检出，其他单个未知杂质≤0.1％，总杂质≤0.3％。

实施例3

(1)制备对甲苯磺酸氨丁三醇盐：将对甲苯磺酸一水合物与氨丁三醇溶解于无水乙醇中，对甲苯磺酸一水合物与氨丁三醇的摩尔比为1.0:1.3，无水乙醇质量为对甲苯磺酸一水合物质量的3倍。加热至60℃，搅拌至澄清透明，以5℃/h的速率降温至10℃，然后保温反应1h，离心分离得到固形物，并用无水乙醇洗涤过滤产品，得到对甲苯磺酸氨丁三醇盐湿品，将对甲苯磺酸氨丁三醇盐湿品在60℃条件下真空干燥，得到不含结晶水的对甲苯磺酸氨丁三醇盐；

(2)制备磷霉素氨丁三醇粗品：将对甲苯磺酸氨丁三醇盐溶解于无水乙醇中，无水乙醇质量为对甲苯磺酸氨丁三醇盐质量的6倍；加热至67.5±2.5℃搅拌，得到澄清溶液，加入左磷右胺盐一水合物，对甲苯磺酸氨丁三醇盐与左磷右胺盐一水合物的摩尔比为1.0:1.3；搅拌均匀，以8℃/h的速率降温至0℃，保温搅拌反应1h，离心过滤得到固形物，并用无水乙醇洗涤固形物，得到磷霉素氨丁三醇粗品；

(3)精制磷霉素氨丁三醇：将磷霉素氨丁三醇粗品用无水甲醇溶解，无水甲醇质量为磷霉素氨丁三醇粗品质量的4倍，过滤并降温至45℃，添加磷霉素氨丁三醇晶种，晶种质量为磷霉素氨丁三醇粗品质量0.15％，保温1.5h，然后以1℃/6分钟的速率降温至-8℃，搅拌1h，离心分离得到固形物，用-10℃的无水甲醇洗涤固形物，真空干燥5h，得磷霉素氨丁三醇，产品得率54.06％。

上述产品根据欧洲药典7.0的分析方法测定：产品中有关物质A，B小于0.1％，C，D没有检出。室温密封保存12个月有关物质A，B小于0.2％，C，D没有检出，其他单个未知杂质≤0.1％，总杂质≤0.3％。

实施例4

(1)制备对甲苯磺酸氨丁三醇盐：将对甲苯磺酸一水合物与氨丁三醇溶解于无水乙醇中，对甲苯磺酸一水合物与氨丁三醇的摩尔比为1.0:1.2，无水乙醇质量为对甲苯磺酸一水合物质量的10倍。加热至25℃，搅拌至澄清透明，以5℃ /h的速率降温至0℃，然后保温反应0.5h，离心分离得到固形物，并用无水乙醇洗涤过滤产品，得到对甲苯磺酸氨丁三醇盐湿品，将对甲苯磺酸氨丁三醇盐湿品在75℃条件下真空干燥，得到不含结晶水的对甲苯磺酸氨丁三醇盐；

(2)制备磷霉素氨丁三醇粗品：将对甲苯磺酸氨丁三醇盐溶解于无水乙醇中，无水乙醇质量为对甲苯磺酸氨丁三醇盐质量的5倍；加热至52.5±2.5℃搅拌，得到澄清溶液，加入左磷右胺盐一水合物，对甲苯磺酸氨丁三醇盐与左磷右胺盐一水合物的摩尔比为1.0:1.3；搅拌均匀，以7℃/h的速率降温至0℃，保温搅拌反应1h，离心过滤得到固形物，并用无水乙醇洗涤固形物，得到磷霉素氨丁三醇粗品；

(3)精制磷霉素氨丁三醇：将磷霉素氨丁三醇粗品用无水甲醇溶解，无水甲醇质量为磷霉素氨丁三醇粗品质量的1倍，过滤并降温至48℃，添加磷霉素氨丁三醇晶种，晶种质量为磷霉素氨丁三醇粗品质量0.08％，保温0.5h，然后以1℃/6分钟的速率降温至-8℃，搅拌1h，离心分离得到固形物，用-8℃的无水甲醇洗涤固形物，真空干燥5h，得磷霉素氨丁三醇，产品得率55.61％。

上述产品根据欧洲药典7.0的分析方法测定：产品中有关物质A，B小于0.1％，C，D没有检出。室温密封保存12个月有关物质A，B小于0.2％，C，D没有检出，其他单个未知杂质≤0.1％，总杂质≤0.3％。

实施例5

本实施例与实施例1的区别仅在于：

步骤(1)制备对甲苯磺酸氨丁三醇盐中，无水乙醇溶液A为无水丙醇，

步骤(2)制备磷霉素氨丁三醇粗品中，无水乙醇溶液B为无水丙醇与乙醇体积比1：1的混合溶剂。

最终产品得率58.79％；上述产品根据欧洲药典7.0的分析方法测定：产品中有关物质A，B小于0.1％，C，D没有检出。室温密封保存12个月有关物质A，B小于0.2％，C，D没有检出，其他单个未知杂质≤0.1％，总杂质≤0.3％。

实施例6

本实施例与实施例2的区别仅在于：

步骤(1)制备对甲苯磺酸氨丁三醇盐中，无水乙醇溶液A为无水戊醇，

步骤(2)制备磷霉素氨丁三醇粗品中，无水乙醇溶液B为无水丁醇与乙醇体积比1：1的混合溶剂。

最终产品得率52.46％；上述产品根据欧洲药典7.0的分析方法测定：产品中有关物质A，B小于0.1％，C，D没有检出。室温密封保存12个月有关物质A，B小于0.2％，C，D没有检出，其他单个未知杂质≤0.1％，总杂质≤0.3％。

实施例7

本实施例与实施例3的区别仅在于：

步骤(1)制备对甲苯磺酸氨丁三醇盐中，无水乙醇溶液A为无水丁醇，

步骤(2)制备磷霉素氨丁三醇粗品中，无水乙醇溶液B为无水戊醇。 

步骤(3)精制磷霉素氨丁三醇中，无水乙醇溶液C为无水丙醇。 

最终产品得率51.49％；上述产品根据欧洲药典7.0的分析方法测定：产品中有关物质A，B小于0.1％，C，D没有检出。室温密封保存12个月有关物质A，B小于0.2％，C，D没有检出。

实施例8

上述实施例所得产品磷霉素氨丁三醇，经XPRD谱图分析(X粉末衍射图,如图5所示)，主要特征峰为8.32，12.36，15.33，16.27，17.23，18.60，19.45，20.09，20.32，23.73，24.65，25.10，25.14；磷霉素氨丁三醇经示差扫描量热分析，热重分析，如图6、7所示，以确定产品的晶形。

以上所述仅为本发明较优的实施例，并非因此限制本发明的保护范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (3)

1.一种磷霉素氨丁三醇的制备方法，其特征在于：包含如下步骤：

(1)制备对甲苯磺酸氨丁三醇盐：将对甲苯磺酸一水合物与氨丁三醇溶解于无水醇溶液A中，加热至25～80℃，搅拌至澄清透明，以5～10℃/h的速率降温至-10～10℃，然后保温反应0.5～1.5h，离心分离得到固形物，并用无水醇溶液A洗涤固形物，得到对甲苯磺酸氨丁三醇盐湿品，将对甲苯磺酸氨丁三醇盐湿品在60～80℃条件下真空干燥，得到不含结晶水的对甲苯磺酸氨丁三醇盐；

(2)制备磷霉素氨丁三醇粗品：将对甲苯磺酸氨丁三醇盐溶解于无水醇溶液B中，加热至40～70℃搅拌，得到澄清溶液，加入左磷右胺盐一水合物，搅拌均匀，以5～10℃/h的速率降温至0℃，保温搅拌反应1h，离心过滤得到固形物，并用无水醇溶液B洗涤固形物，得到磷霉素氨丁三醇粗品；

(3)精制磷霉素氨丁三醇：将磷霉素氨丁三醇粗品用无水醇溶液C溶解，过滤并降温至35～50℃，添加磷霉素氨丁三醇晶种，保温0.5～2h，然后以1℃/6分钟的速率降温至-10～0℃，搅拌1h，离心分离得到固形物，用无水醇溶液C洗涤固形物，真空干燥4～6h，得磷霉素氨丁三醇；

所述步骤(1)中无水醇溶液A为乙醇；所述无水醇溶液A质量为对甲苯磺酸一水合物质量的3～8倍；

所述步骤(2)中无水醇溶液B为乙醇；无水醇溶液B质量为对甲苯磺酸氨丁三醇盐质量的6～13倍；

所述步骤(3)中无水醇溶液C为甲醇；无水醇溶液C质量为磷霉素氨丁三醇粗品质量的1～4倍。

2.根据权利要求 1所述的一种磷霉素氨丁三醇的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中磷霉素氨丁三醇晶种质量为磷霉素氨丁三醇粗品质量0.05-0.15％。

3.根据权利要求1至2中任意一项所述的一种磷霉素氨丁三醇的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中对甲苯磺酸一水合物与氨丁三醇的摩尔比为1.0:1.0～1.0:1.3；所述步骤(2)中对甲苯磺酸氨丁三醇盐与左磷右胺盐一水合物的摩尔比为1.0:1.0～1.0:1.3。