CN101407465A - 一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法 - Google Patents

一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101407465A
CN101407465A CN 200710094139 CN200710094139A CN101407465A CN 101407465 A CN101407465 A CN 101407465A CN 200710094139 CN200710094139 CN 200710094139 CN 200710094139 A CN200710094139 A CN 200710094139A CN 101407465 A CN101407465 A CN 101407465A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethamine
naphthalene
water
aspartic acid
configuration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN 200710094139
Other languages
English (en)
Other versions
CN101407465B (zh
Inventor
杨武星
马建义
周雄山
张宗华
马汝建
陈曙辉
李革
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuxi Apptec Co Ltd
Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd
Original Assignee
Wuxi Apptec Co Ltd
Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuxi Apptec Co Ltd, Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd filed Critical Wuxi Apptec Co Ltd
Priority to CN 200710094139 priority Critical patent/CN101407465B/zh
Publication of CN101407465A publication Critical patent/CN101407465A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101407465B publication Critical patent/CN101407465B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明涉及一种具有光学活性的1－(1－萘)乙胺的制备方法。主要解决现有工艺起始原料昂贵及合成工艺的长，收率低和成本过高等问题；本发明以手性天冬氨酸作手性拆分剂，以水，或水与二氧六环的溶液作溶剂，在加热情况下消旋体1－(1－萘)乙胺与手性天冬氨酸作用，形成对映体盐。然后，根据其对映体盐溶解度的不同进行拆分，分离并制备了两种构型(S构型)和(R构型)的1－(1－萘)乙胺，一次拆分手性e.e.值可达98％以上，收率达30％以上。主要用于制备具有光学活性的S构型1－(1－萘)乙胺和R构型1－(1－萘)乙胺药物中间体及小分子创新药物研发的模板化合物。

Description

一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法
技术领域：
本发明涉及制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，特别涉及一种通过拆分消旋的1-(1-萘)乙胺获得光学纯(S)-1-(1-萘)乙胺及(R)-1-(1-萘)乙胺的方法。
背景技术：
手性(S)-1-(1-萘)乙胺及(R)-1-(1-萘)乙胺是一种较为有用的药物中间体。其制备方法一般有以下几种：酶拆分(Indian J.Chem.Sect.B 2005，44，1312-1316；J.Org.Chem.1997，62，3488-3495)；化学拆分：用手性α-羟基萘乙酸(US6342636；Tetrahedron：asymmetry，1998，9，2219-2212)或保护的手性甘油醇衍生物拆分(Tetrahedron：asymmetry，1996，7，1117-1122；Tetrahedron：asymmetry，2002，13，2277-2282)。通过相应的醛经不对称合成得到(WO2004/110976；J.Org.Chem.1992，57，1237-1241).
在已有报道中，不对称合成法，成本较贵，有时还很难得到光学纯度较高的产品，酶拆分不易操作，目前所有报道的化学拆分剂价格昂贵，不易大规模使用。
发明内容：
本发明的目的是提供一种成本低且简单易行的拆分获得光学纯的(S)-1-(1-萘)乙胺及(R)-1-(1-萘)乙胺的方法。主要解决不对称合成法存在的成本较贵不易规模生产的技术问题。
本发明的技术方案：对1-(1-萘)乙胺进行手性拆分：以手性的天冬氨酸为手性拆分剂(诱导剂)，以水，或二氧六环和水作溶剂，在加热情况下将消旋体的1-(1-萘)乙胺获与手性的天冬氨酸作用，形成对映体盐。然后，根据其对映体盐溶解度的不同进行拆分，分离并制备两种构型(S构型)和(R构型)。反应式如下：
上述工艺中，二氧六环和水的体积比为1∶10～10∶1，最佳体积比为2∶3，加热温度控制在使反应液澄清。手性的天冬氨酸与消旋体的1-(1-萘)乙胺的反应当量比为1∶1。
在本拆分工艺过程中，以消旋1-(1-萘)乙胺作为原料，以L-天冬氨酸或D-天冬氨酸作为拆分剂，水或水和二氧六环的混合物作为溶剂，根据其盐溶解度的不同进行拆分。拆分时，先将手性天冬氨酸和消旋1-(1-萘)乙胺在加热下溶解于水和二氧六环的混合液，冷却，析结晶，过滤得到某一手性异构体的对映体晶体盐。然后，经碱化，提取，浓缩即得目标化合物。将前面过滤所得的母液碱化，提取，浓缩后得到富含另一种构型的游离胺。然后，按照上述操作方法，加入另一种构型的天冬氨酸，可得另一种构型的目标产物。如此反复拆分，即可达到高产率的效果。
本工艺中，碱化所用碱性物质为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等；拆分温度控制在使反应液澄清。
本发明的有益效果是：本发明所述反应工艺选择合理，开发了一种直接拆分1-(1-萘)乙胺消旋体的方法，拆分方法简单，效果良好，一次拆分手性e.e.值可达98％以上，收率达30％以上。为手性化合物的分离与制备提供了可借鉴的省时、经济、高效的制备方法。
具体实施方式：
实施例1
1、(S)-1-(1-萘)乙胺的制备
方法A：
1-(1-萘)乙胺(5g，2.9mmol)和L-天冬氨酸(3.9g，2.9mmol)加入到二氧六环(10ml)和水(100ml)的混合溶液中，加热至反应液澄清，冷却过夜，过滤，得到(S)-1-(1-萘)乙胺的天冬氨酸盐。用二氧六环(1ml)和水(10ml)重结晶，得到的固体加入到水(50ml)中，用K2CO3调pH至9～10，用二氯甲烷(60ml，30ml，20ml)提取三次，二氯甲烷层合并，用水(30ml)，饱和盐水(30ml)各洗涤一次，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至干得到淡黄色油状物(0.6g，收率：24％)
方法B：
1-(1-萘)乙胺(5g，2.9mmol)和L-天冬氨酸(3.9g，2.9mmol)加入到二氧六环(100ml)和水(10ml)的混合溶液中，加热至反应液澄清，冷却过夜，过滤，得到(S)-1-(1-萘)乙胺的天冬氨酸盐。用二氧六环(10ml)和水(1ml)重结晶，得到的固体加入到水(50ml)中，用K2CO3调pH至9～10，用二氯甲烷(60ml，30ml，20ml)提取三次，二氯甲烷层合并，用水(30ml)，饱和盐水(30ml)各洗涤一次，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至干得到淡黄色油状物(1.2g，ee％：85％，收率：24％)。
方法C：
1-(1-萘)乙胺(5g，2.9mmol)和L-天冬氨酸(3.9g，2.9mmol)加入到水(20ml)的混合溶液中，加热至反应液澄清，冷却过夜，过滤，没有得到(S)-1-(1-萘)乙胺的天冬氨酸盐。
方法D：
1-(1-萘)乙胺(500g，2.9mol)和L-天冬氨酸(389g，2.9mol)加入到二氧六环(1000ml)和水(1500ml)的混合溶液中，加热至反应液澄清，冷却过夜，过滤，得到(S)-1-(1-萘)乙胺的天冬氨酸盐。用二氧六环(500ml)和水(750ml)重结晶，得到的固体加入到水(500ml)中，用K2CO3调pH至9～10，用二氯甲烷(600ml，300ml，200ml)提取三次，二氯甲烷层合并，用水(300ml)，饱和盐水(300ml)各洗涤一次，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至干得到淡黄色油状物(95g，收率：38％)。
实施例2
1、(R)-1-(1-萘)乙胺的制备
1-(1-萘)乙胺(500g，2.9mol)和D-天冬氨酸(389g，2.9mol)加入到二氧六环(1000ml)和水(1500ml)的混合溶液中，加热至反应液澄清，冷却过夜，过滤，得到(R)-1-(1-萘)乙胺的天冬氨酸盐。用二氧六环(500ml)和水(750ml)重结晶，得到的固体加入到水(500ml)中，用K2CO3调pH至9～10，用二氯甲烷(600ml，300ml，200ml)提取三次，二氯甲烷层合并，用水(300ml)，饱和盐水(300ml)各洗涤一次，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至干得到淡黄色油状物(100g，收率：40％)。
实施例3
L，D-天冬氨酸交叉拆分
将实施例1或2中得到的母液用K2CO3碱化后，用二氯甲烷(1000ml，500ml，300ml)提取三次，用水(500ml)，饱和盐水(500ml)各洗涤一次，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至干得到淡黄色油状物。再加入二氧六环(1000ml)和水(1500ml)的混合溶液，D-天冬氨酸或L-天冬氨酸(276g)被加入，加热至反应液澄清，冷却过夜，过滤，得到(R)-1-(1-萘)乙胺的天冬氨酸盐或(S)-1-(1-萘)乙胺的天冬氨酸盐。用二氧六环(500ml)和水(750ml)重结晶，得到的固体加入到水(1000ml)中，用K2CO3调pH至9～10，用二氯甲烷(1000ml，500ml，300ml)提取三次，二氯甲烷层合并，用水(500ml)，饱和盐水(500ml)各洗一次，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至干得到淡黄色油状物(113～120g)。

Claims (9)

1、一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特征是：以手性天冬氨酸作手性拆分剂，以水，或水与二氧六环的溶液作溶剂，在加热情况下将消旋体1-(1-萘)乙胺与手性天冬氨酸作用，形成对映体盐，然后，根据其对映体盐溶解度的不同进行拆分，分离并获得光学纯1-(1-萘)乙胺，光学纯1-(1-萘)乙胺有两种构型，即S构型1-(1-萘)乙胺和R构型1-(1-萘)乙胺。
2、根据权利要求1所述的一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特征是：手性天冬氨酸与消旋体1-(1-萘)乙胺反应当量比为1∶1。
3、根据权利要求1所述的一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特征是：所述的S构型1-(1-萘)乙胺制备特征反应式如下：
Figure A2007100941390002C1
上述工艺中，以1-(1-萘)乙胺的消旋体为原料，采用拆分试剂为L-天冬氨酸，溶剂为二氧六环和水的混合溶剂，体积混合比例为1∶10～10∶1；获得的对映体盐需进行碱化，碱化所用碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种；反应加热温度控制在使反应液澄清。
4、根据权利要求3所述的一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特征是：二氧六环和水的体积比为2∶3。
5、根据权利要求1所述的一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特征是：所述的R构型1-(1-萘)乙胺制备特征反应式如下：
上述工艺中，以1-(1-萘)乙胺的消旋体为原料，采用拆分试剂为D-天冬氨酸，溶剂为二氧六环和水的混合溶剂，体积混合比例为1∶10～10∶1；获得的对映体盐需进行碱化，碱化所用碱性物质为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾中的一种；反应加热温度控制在使反应液澄清。
6、根据权利要求5所述的一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特征是：二氧六环和水的体积比为2∶3。
7、根据权利要求1所述的一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特征是：先以L-天冬氨酸作手性拆分剂，和消旋1-(1-萘)乙胺在加热下溶解于水和二氧六环的混合液，加热温度控制在使反应液澄清即可，然后冷却，析结晶，过滤得到对映体盐，对映体盐的拆分具体为：经碱性物质碱化，提取干燥浓缩得S构型的1-(1-萘)乙胺，将前面过滤所得的母液碱化，提取干燥浓缩后得到富含R构型的游离胺，然后，按照上述操作方法，加入另一种构型的D-天冬氨酸，拆分得R构型1-(1-萘)乙胺，如此反复拆分。
8、根据权利要求7所述的一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特征是：二氧六环和水的体积比为2∶3，L-天冬氨酸或D-天冬氨酸与消旋体1-(1-萘)乙胺反应当量比为1∶1。
9、根据权利要求7所述的-种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特征是：所述的碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种。
CN 200710094139 2007-10-12 2007-10-12 一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法 Active CN101407465B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200710094139 CN101407465B (zh) 2007-10-12 2007-10-12 一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200710094139 CN101407465B (zh) 2007-10-12 2007-10-12 一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101407465A true CN101407465A (zh) 2009-04-15
CN101407465B CN101407465B (zh) 2013-06-05

Family

ID=40570706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 200710094139 Active CN101407465B (zh) 2007-10-12 2007-10-12 一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101407465B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103420845A (zh) * 2013-08-21 2013-12-04 中国药科大学 一种制备西那卡塞中间体r-(+)-1-(1-萘基)乙胺的方法
CN104829459A (zh) * 2015-05-06 2015-08-12 河北凯力昂生物科技有限公司 一种拆分法制备(r)-(+)-1-萘乙胺的方法
CN105294449A (zh) * 2014-06-16 2016-02-03 连云港手性化学有限公司 一种(r)-(+)-1-(1-萘基)乙胺及(s)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的制备方法
CN108409589A (zh) * 2018-03-26 2018-08-17 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种带手性的β-氨基酸酯的制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017033134A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Lupin Limited Enzymatic process for the for preparation of (r)-1-(1-naphthyl) ethylamine, an intermediate of cinacalcet hydrochloride

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6342636B1 (en) * 1997-11-06 2002-01-29 Yamakawa Chemical Industry Co., Ltd. Process for preparing optically active amines and optically active carboxylic acids, and intermediates for preparation
GB0313661D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Avecia Ltd Process

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103420845A (zh) * 2013-08-21 2013-12-04 中国药科大学 一种制备西那卡塞中间体r-(+)-1-(1-萘基)乙胺的方法
CN103420845B (zh) * 2013-08-21 2015-09-02 中国药科大学 一种制备西那卡塞中间体r-(+)-1-(1-萘基)乙胺的方法
CN105294449A (zh) * 2014-06-16 2016-02-03 连云港手性化学有限公司 一种(r)-(+)-1-(1-萘基)乙胺及(s)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的制备方法
CN105294449B (zh) * 2014-06-16 2017-02-08 连云港手性化学有限公司 一种(r)‑(+)‑1‑(1‑萘基)乙胺及(s)‑(‑)‑1‑(1‑萘基)乙胺的制备方法
CN104829459A (zh) * 2015-05-06 2015-08-12 河北凯力昂生物科技有限公司 一种拆分法制备(r)-(+)-1-萘乙胺的方法
CN108409589A (zh) * 2018-03-26 2018-08-17 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种带手性的β-氨基酸酯的制备方法
CN108409589B (zh) * 2018-03-26 2021-05-11 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种带手性的β-氨基酸酯的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN101407465B (zh) 2013-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101407465B (zh) 一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法
CN106188134B (zh) 一种l‑草铵膦或其盐的分离及精制方法
CN103012472B (zh) 一种磷酸肌酸钠的结晶制备方法
CN105732605A (zh) 一种艾沙康唑中间体的制备方法
CN102241555A (zh) 一种拆分制备光活氨基酸的方法
CN106631853A (zh) 一种从猫豆中提取左旋多巴的方法
CN110467580B (zh) 雷西纳德轴手性对映体的拆分方法
CN109096129B (zh) 一种左旋肉碱酒石酸盐的制备方法
CN104478746A (zh) 一种dl-赖氨酸的制备方法
CN104086592B (zh) 一种磷霉素氨丁三醇的制备方法
CN106518962A (zh) 一种从酵母细胞中制备还原型谷胱甘肽的方法
CN103113408B (zh) 一种制备磷霉素左磷右胺盐的新方法
CN101514163B (zh) 光学纯西布曲明及其衍生盐的制备工艺
CN106349144A (zh) 一种(s)‑奥拉西坦中间体的制备方法
CN100569765C (zh) 西酞普兰中间体晶体碱
CN110642765A (zh) 一种d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成方法
CN114163411A (zh) 一种对映体纯二氢杨梅素制备方法
US20120022288A1 (en) Process for the production of carnitine from beta-lactones
CN103772224B (zh) D-苏氨酸的制备方法
CN107686439A (zh) 一种alk抑制剂的关键中间体的制备方法
CN102070505B (zh) 阿托伐他汀钙化合物及其新制法
CN106316873A (zh) 一种左旋肉碱的新型制备方法
CN101037411B (zh) 一种四氢异喹啉外消旋体的拆分方法
CN101735070A (zh) 一种r-(+)-1-(1-萘)乙胺的拆分方法
CN104177271A (zh) 一种氯化乙酰左卡尼汀的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant