CN101407465A - 一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有光学活性的1－(1－萘)乙胺的制备方法。主要解决现有工艺起始原料昂贵及合成工艺的长，收率低和成本过高等问题；本发明以手性天冬氨酸作手性拆分剂，以水，或水与二氧六环的溶液作溶剂，在加热情况下消旋体1－(1－萘)乙胺与手性天冬氨酸作用，形成对映体盐。然后，根据其对映体盐溶解度的不同进行拆分，分离并制备了两种构型(S构型)和(R构型)的1－(1－萘)乙胺，一次拆分手性e.e.值可达98％以上，收率达30％以上。主要用于制备具有光学活性的S构型1－(1－萘)乙胺和R构型1－(1－萘)乙胺药物中间体及小分子创新药物研发的模板化合物。
Description
技术领域：
本发明涉及制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，特别涉及一种通过拆分消旋的1-(1-萘)乙胺获得光学纯(S)-1-(1-萘)乙胺及(R)-1-(1-萘)乙胺的方法。
背景技术：
手性(S)-1-(1-萘)乙胺及(R)-1-(1-萘)乙胺是一种较为有用的药物中间体。其制备方法一般有以下几种：酶拆分(Indian J.Chem.Sect.B 2005，44，1312-1316；J.Org.Chem.1997，62，3488-3495)；化学拆分：用手性α-羟基萘乙酸(US6342636；Tetrahedron：asymmetry，1998，9，2219-2212)或保护的手性甘油醇衍生物拆分(Tetrahedron：asymmetry，1996，7，1117-1122；Tetrahedron：asymmetry，2002，13，2277-2282)。通过相应的醛经不对称合成得到(WO2004/110976；J.Org.Chem.1992，57，1237-1241).
在已有报道中，不对称合成法，成本较贵，有时还很难得到光学纯度较高的产品，酶拆分不易操作，目前所有报道的化学拆分剂价格昂贵，不易大规模使用。
发明内容：
本发明的目的是提供一种成本低且简单易行的拆分获得光学纯的(S)-1-(1-萘)乙胺及(R)-1-(1-萘)乙胺的方法。主要解决不对称合成法存在的成本较贵不易规模生产的技术问题。
本发明的技术方案：对1-(1-萘)乙胺进行手性拆分：以手性的天冬氨酸为手性拆分剂(诱导剂)，以水，或二氧六环和水作溶剂，在加热情况下将消旋体的1-(1-萘)乙胺获与手性的天冬氨酸作用，形成对映体盐。然后，根据其对映体盐溶解度的不同进行拆分，分离并制备两种构型(S构型)和(R构型)。反应式如下：
上述工艺中，二氧六环和水的体积比为1∶10～10∶1，最佳体积比为2∶3，加热温度控制在使反应液澄清。手性的天冬氨酸与消旋体的1-(1-萘)乙胺的反应当量比为1∶1。
在本拆分工艺过程中，以消旋1-(1-萘)乙胺作为原料，以L-天冬氨酸或D-天冬氨酸作为拆分剂，水或水和二氧六环的混合物作为溶剂，根据其盐溶解度的不同进行拆分。拆分时，先将手性天冬氨酸和消旋1-(1-萘)乙胺在加热下溶解于水和二氧六环的混合液，冷却，析结晶，过滤得到某一手性异构体的对映体晶体盐。然后，经碱化，提取，浓缩即得目标化合物。将前面过滤所得的母液碱化，提取，浓缩后得到富含另一种构型的游离胺。然后，按照上述操作方法，加入另一种构型的天冬氨酸，可得另一种构型的目标产物。如此反复拆分，即可达到高产率的效果。
本工艺中，碱化所用碱性物质为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等；拆分温度控制在使反应液澄清。
本发明的有益效果是：本发明所述反应工艺选择合理，开发了一种直接拆分1-(1-萘)乙胺消旋体的方法，拆分方法简单，效果良好，一次拆分手性e.e.值可达98％以上，收率达30％以上。为手性化合物的分离与制备提供了可借鉴的省时、经济、高效的制备方法。
具体实施方式：
实施例1
1、(S)-1-(1-萘)乙胺的制备
方法A：
1-(1-萘)乙胺(5g，2.9mmol)和L-天冬氨酸(3.9g，2.9mmol)加入到二氧六环(10ml)和水(100ml)的混合溶液中，加热至反应液澄清，冷却过夜，过滤，得到(S)-1-(1-萘)乙胺的天冬氨酸盐。用二氧六环(1ml)和水(10ml)重结晶，得到的固体加入到水(50ml)中，用K2CO3调pH至9～10，用二氯甲烷(60ml，30ml，20ml)提取三次，二氯甲烷层合并，用水(30ml)，饱和盐水(30ml)各洗涤一次，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至干得到淡黄色油状物(0.6g，收率：24％)
方法B：
1-(1-萘)乙胺(5g，2.9mmol)和L-天冬氨酸(3.9g，2.9mmol)加入到二氧六环(100ml)和水(10ml)的混合溶液中，加热至反应液澄清，冷却过夜，过滤，得到(S)-1-(1-萘)乙胺的天冬氨酸盐。用二氧六环(10ml)和水(1ml)重结晶，得到的固体加入到水(50ml)中，用K2CO3调pH至9～10，用二氯甲烷(60ml，30ml，20ml)提取三次，二氯甲烷层合并，用水(30ml)，饱和盐水(30ml)各洗涤一次，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至干得到淡黄色油状物(1.2g，ee％：85％，收率：24％)。
方法C：
1-(1-萘)乙胺(5g，2.9mmol)和L-天冬氨酸(3.9g，2.9mmol)加入到水(20ml)的混合溶液中，加热至反应液澄清，冷却过夜，过滤，没有得到(S)-1-(1-萘)乙胺的天冬氨酸盐。
方法D：
1-(1-萘)乙胺(500g，2.9mol)和L-天冬氨酸(389g，2.9mol)加入到二氧六环(1000ml)和水(1500ml)的混合溶液中，加热至反应液澄清，冷却过夜，过滤，得到(S)-1-(1-萘)乙胺的天冬氨酸盐。用二氧六环(500ml)和水(750ml)重结晶，得到的固体加入到水(500ml)中，用K2CO3调pH至9～10，用二氯甲烷(600ml，300ml，200ml)提取三次，二氯甲烷层合并，用水(300ml)，饱和盐水(300ml)各洗涤一次，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至干得到淡黄色油状物(95g，收率：38％)。
实施例2
1、(R)-1-(1-萘)乙胺的制备
1-(1-萘)乙胺(500g，2.9mol)和D-天冬氨酸(389g，2.9mol)加入到二氧六环(1000ml)和水(1500ml)的混合溶液中，加热至反应液澄清，冷却过夜，过滤，得到(R)-1-(1-萘)乙胺的天冬氨酸盐。用二氧六环(500ml)和水(750ml)重结晶，得到的固体加入到水(500ml)中，用K2CO3调pH至9～10，用二氯甲烷(600ml，300ml，200ml)提取三次，二氯甲烷层合并，用水(300ml)，饱和盐水(300ml)各洗涤一次，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至干得到淡黄色油状物(100g，收率：40％)。
实施例3
L，D-天冬氨酸交叉拆分
将实施例1或2中得到的母液用K2CO3碱化后，用二氯甲烷(1000ml，500ml，300ml)提取三次，用水(500ml)，饱和盐水(500ml)各洗涤一次，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至干得到淡黄色油状物。再加入二氧六环(1000ml)和水(1500ml)的混合溶液，D-天冬氨酸或L-天冬氨酸(276g)被加入，加热至反应液澄清，冷却过夜，过滤，得到(R)-1-(1-萘)乙胺的天冬氨酸盐或(S)-1-(1-萘)乙胺的天冬氨酸盐。用二氧六环(500ml)和水(750ml)重结晶，得到的固体加入到水(1000ml)中，用K2CO3调pH至9～10，用二氯甲烷(1000ml，500ml，300ml)提取三次，二氯甲烷层合并，用水(500ml)，饱和盐水(500ml)各洗一次，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至干得到淡黄色油状物(113～120g)。
Claims (9)
1、一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特征是：以手性天冬氨酸作手性拆分剂，以水，或水与二氧六环的溶液作溶剂，在加热情况下将消旋体1-(1-萘)乙胺与手性天冬氨酸作用，形成对映体盐，然后，根据其对映体盐溶解度的不同进行拆分，分离并获得光学纯1-(1-萘)乙胺，光学纯1-(1-萘)乙胺有两种构型，即S构型1-(1-萘)乙胺和R构型1-(1-萘)乙胺。
2、根据权利要求1所述的一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特征是：手性天冬氨酸与消旋体1-(1-萘)乙胺反应当量比为1∶1。
3、根据权利要求1所述的一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特征是：所述的S构型1-(1-萘)乙胺制备特征反应式如下：
上述工艺中，以1-(1-萘)乙胺的消旋体为原料，采用拆分试剂为L-天冬氨酸，溶剂为二氧六环和水的混合溶剂，体积混合比例为1∶10～10∶1；获得的对映体盐需进行碱化，碱化所用碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种；反应加热温度控制在使反应液澄清。
4、根据权利要求3所述的一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特征是：二氧六环和水的体积比为2∶3。
5、根据权利要求1所述的一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特征是：所述的R构型1-(1-萘)乙胺制备特征反应式如下：
上述工艺中，以1-(1-萘)乙胺的消旋体为原料，采用拆分试剂为D-天冬氨酸，溶剂为二氧六环和水的混合溶剂，体积混合比例为1∶10～10∶1；获得的对映体盐需进行碱化，碱化所用碱性物质为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾中的一种；反应加热温度控制在使反应液澄清。
6、根据权利要求5所述的一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特征是：二氧六环和水的体积比为2∶3。
7、根据权利要求1所述的一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特征是：先以L-天冬氨酸作手性拆分剂，和消旋1-(1-萘)乙胺在加热下溶解于水和二氧六环的混合液，加热温度控制在使反应液澄清即可，然后冷却，析结晶，过滤得到对映体盐，对映体盐的拆分具体为：经碱性物质碱化，提取干燥浓缩得S构型的1-(1-萘)乙胺，将前面过滤所得的母液碱化，提取干燥浓缩后得到富含R构型的游离胺，然后，按照上述操作方法，加入另一种构型的D-天冬氨酸，拆分得R构型1-(1-萘)乙胺，如此反复拆分。
8、根据权利要求7所述的一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特征是：二氧六环和水的体积比为2∶3，L-天冬氨酸或D-天冬氨酸与消旋体1-(1-萘)乙胺反应当量比为1∶1。
9、根据权利要求7所述的-种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特征是：所述的碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种。
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