CN103420845B - 一种制备西那卡塞中间体r-(+)-1-(1-萘基)乙胺的方法 - Google Patents

一种制备西那卡塞中间体r-(+)-1-(1-萘基)乙胺的方法 Download PDF

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本发明涉及药物合成领域。具体涉及西那卡塞中间体R-(+)-1-(1-萘基)乙胺的制备方法。其特征是选用廉价易得的D-酒石酸代替D-(+)-萘普生作为拆分剂，所得产品的e.e.高达99.9%,具有成本低廉、环境友好等优点。

Description

一种制备西那卡塞中间体R-(+)-1-(1-萘基)乙胺的方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域。具体涉及西那卡塞中间体R-(+)-1-(1-萘基)乙胺的制备方法。
背景技术
光学活性的1-(1-萘基)乙胺是外消旋酸的拆分剂，同时是重要的医药中间体。(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺（I）在拆分消旋邻苯二甲酸单薄荷酯以制备L-薄荷醇方面效果显著。相应的(S)-1-(1-萘基)乙胺是拆分氨基酸乙酰化衍生物的高效拆分剂。同时(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺是合成治疗甲状腺功能亢进的第二代拟钙剂西那卡塞(cinacalcet)的重要中间体。(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺(Ⅰ)结构式如下:
WO2008058235公开了(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺的制备方法如下：
上述方法存在以下缺点：
（1）后处理操作繁琐。
（2）未分离出中间体，不利于质量控制。
（3）拆分剂D-(+)-萘普生价格贵，导致生产成本高。
（4）二类溶剂甲苯和二氯甲烷用量大，不利于环境保护。
发明内容
本发明的目的是寻找一种成本低廉、后处理方便、环境友好便于工业化生产的制备(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺方法。
本发明的制备方法如下：
将1-(1-萘基)乙胺（IV）与酒石酸在甲醇-水混合溶剂中成盐，得到R-(+)-1-(1-萘基)乙胺酒石酸盐，再用碱溶液调节pH9～12，乙酸乙酯萃取，浓缩得到R-(+)-1-(1-萘基)乙胺。
其中由IV制备I时，选用廉价的D-酒石酸作为拆分剂，IV与D-酒石酸的投料摩尔比为可以用1:1左右即可。成盐溶剂为甲醇:水的混合溶剂。该混合溶剂优选甲醇:水的体积比=1:0.5～1.5。每1g外消旋体IV优选用15～50ml混合溶剂。第一步反应得到的R-(+)-1-(1-萘基)乙胺酒石酸盐后优选用甲醇-水混合溶剂重结晶。甲醇-水混合溶剂中甲醇和水体积比优选为1:0.5～1.5。
所得V加入碱溶液调节pH9～12，所述碱溶液优选氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或碳酸钾溶液。更优选的碱溶液为5～30%氢氧化钠水溶液，为重量百分比。碱化后的混合溶液用乙酸乙酯萃取，浓缩得产品I，e.e.值达99.9%。
可以用起始原料II制备得到IV:
以1-乙酰基萘（II）为起始原料，经Leuckart反应制得III，再经酸水解，碱中和得外消旋体IV。IV用D-酒石酸作为拆分剂，甲醇和水的混合溶剂作为拆分溶剂和重结晶溶剂，得到(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺的D-酒石酸盐（V），氢氧化钠游离得到(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺（I），光学纯度达99.9%。
其中由II制备III时，II和甲酸铵的投料摩尔比为1:4～8，无溶剂，反应温度为145℃～165℃，采用分水器分出反应产生的水，反应毕，用二氯甲烷溶解，水洗，有机层浓缩得类白色固体III粗品，加入石油醚:乙酸乙酯=5:1的混合溶剂混悬搅拌，抽滤，干燥得白色粉末状固体，为化合物III的精制品。
其中由III制备IV时，III和浓盐酸的投料比为1:5～7(g/ml)，回流反应1～3h，析出白色固体后，抽滤，乙酸乙酯洗涤得IV的盐酸盐，加入氢氧化钠溶液调节pH～11,乙酸乙酯萃取，浓缩得到浅黄色油状物，即外消旋体IV。
本发明的制备方法与专利WO2008058235相比：选用廉价易得的D-酒石酸代替D-(+)-萘普生作为拆分剂，成本更低廉；革除了二类溶剂甲苯和大量二氯甲烷的使用，改用低毒的甲醇、水和乙酸乙酯，更符合绿色化学的要求；产品e.e.高达99.9%(专利WO2008058235为99.3%)；总收率37.8%，高于文献收率（专利WO2008058235为35%）。
具体实施方式
实施例1
N-(1-萘乙基)甲酰胺（III）的合成
于500ml三颈瓶中加入1-萘乙酮（50g,0.29mol），甲酸铵（148g,2.35mol），缓慢加热回流，保持内温145～165℃回流分水反应8h，TLC监测反应完全后，冷却至室温，加入300ml二氯甲烷溶解，倒入300ml水中，二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩滤液，得类白色固体，石油醚：乙酸乙酯=1:1溶解成白色悬浊液，抽滤，石油醚：乙酸乙酯=1:1洗涤，得白色粉末状固体，干燥得产品III44.95g，收率76.7%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(1H,s,ArH),8.10(1H,d,J=8.1Hz,ArH),7.87(1H,d,J=7.8Hz,ArH),7.81(1H,d,J=7.9Hz,ArH),7.45-7.60(3H,m,ArH),6.02(1H,q,J=6.9Hz,CH),5.79(1H,s,CHO),2.05(1H,d,J=5.9Hz,NH),1.72(3H,d,J=6.7Hz,CH3)
1-(1-萘基)乙胺盐酸盐（IV）的合成
于500ml茄形瓶中加入III（44.9g,0.225mol），浓盐酸250ml，搅拌溶解，加热回流，溶液由浑浊逐渐变澄清，回流反应2h，冷却至室温，析出大量白色固体，抽滤，乙酸乙酯洗涤得亮白色固体，真空干燥得粗品（IV的盐酸盐）36.12g。将该粗品用NaOH溶液调节pH～11，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩滤液得浅黄色透明油状物IV32.74g，收率85.1%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(1H,d,J=8.3Hz,ArH),7.95-7.85(1H,m,ArH),7.78(1H,d,J=8.2Hz,ArH),7.69(1H,d,J=7.1Hz,ArH),7.60-7.45(3H,m,ArH),4.99(1H,q,J=6.5Hz,CH),1.77(2H,s,NH2),1.59(3H,d,J=6.6Hz,CH3).
(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺（I）的合成
于500ml茄形瓶中加入IV（10g,58.40mmol），加入25ml甲醇搅拌溶解，缓慢加入D-酒石酸（8.76g,58.40mmol），加毕有白色晶体析出，加入甲醇:水=1:1的混合溶剂250ml，加热搅拌溶解。溶液变澄清后冷却至室温（25℃）析晶，搅拌2h，抽滤，乙酸乙酯洗涤得白色固体，干燥得V8.5g，用混合溶剂（甲醇：水=1:1）重结晶一次得V5.7g，加入10%氢氧化钠溶液调节pH10，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得到浅黄色油状物I2.9g，拆分后e.e=99.9%，拆分收率58%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(1H,d,J=8.3Hz,ArH),7.95-7.85(1H,m,ArH),7.78(1H,d,J=8.2Hz,ArH),7.69(1H,d,J=7.1Hz,ArH),7.60-7.45(3H,m,ArH),4.99(1H,q,J=6.5Hz,CH),1.77(2H,s,NH2),1.59(3H,d,J=6.6Hz,CH3).

Claims (1)

1.一种R-(+)-1-(1-萘基)乙胺(I)的制备方法，包括：
1-(1-萘基)乙胺10g加入25ml甲醇搅拌溶解，缓慢加入D-酒石酸8.76g，加毕有白色晶体析出，加入甲醇:水＝1:1的混合溶剂250ml，加热搅拌溶解，溶液变澄清后冷却至室温析晶，搅拌2h，抽滤，乙酸乙酯洗涤得白色固体，干燥得V 8.5g，用混合溶剂甲醇：水＝1:1重结晶一次得V 5.7g，加入10％氢氧化钠溶液调节pH10，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得到浅黄色油状物I。
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