CN104045568A - 一种合成(r)-1–(萘-1-基)乙胺的新工艺 - Google Patents

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徐亮
李彦雄
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Abstract

本发明涉及一种合成(R)-1-(萘-1-基)乙胺(Ⅰ)的新工艺。其特征包括以1-萘乙酮为起始原料，经不对称氢化还原为(S)-1-(萘-1-基)乙醇(II)后，经成(S)-1-(萘-1-基)乙基磺酸酯衍生物(III)、叠氮化(IV)、氢化还原后得到高ee值的(R)-1-(萘-1-基)乙胺(Ⅰ)。该工艺具有原料易得、成本低廉等的优点。

Description

一种合成(R)-1–(萘-1-基)乙胺的新工艺
技术领域
本发明属于医药化工中间体合成领域，主要涉及一种合成(R)-1-(萘-1-基)乙胺的新工艺。
背景技术
盐酸西那卡塞(商品名Sensipar)是由美国NPS Pharmaceuticals公司研发的拟钙剂，经FDA于2004年3月8日批准上市，其主要适应症为：1)治疗进行透析的慢性肾病(CKD)患者的继发性甲状旁腺功能亢进症；2)治疗甲状旁腺癌患者的高钙血症。其作用机制为激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素(PTH)的分泌；调节甲状旁腺钙受体的行为，通过增强受体对血流中钙水平的敏感性，降低甲状旁腺激素、钙、磷和钙-磷复合物的水平。
盐酸西那卡塞的活性成分西那卡塞(Cinacalcet)，化学名为N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺。Drugs2002,27(9),831-836公开了制备盐酸西那卡塞的方法，合成路线主要如下：
国际专利WO2008/058235A2公开了用(R)-1-(萘-1-基)乙胺作为关键中间体的三种合成路线，如下所示：
在WO2008/058235A2中公布了(R)-1-(萘-1-基)乙胺的制备方法，其合成路线如下：
在此类的工艺中，(R)-1-(萘-1-基)乙胺需要使用(D)+萘普生来进行拆分，将导致西那卡塞的合成成本价格偏高。
此外，Synthesis(2008),(14),2283-2287也公布的以酶催化合成(R)-1-(萘-1-基)乙胺，但存在难于工业化的问题。
J.Org.Chem.,2013,78(11),5314–5327也公开了一种(R)-1-(萘-1-基)乙胺的合成方法，其合成路线如下：
在此种方法中，需要先制备(Z)-1–(萘-1-基)乙酮肟，并且使用的催化剂量需要高达15％，使用的还原剂为四氢呋喃-硼烷溶液，成本较高，不利于工业化。
虽然关于(R)-1-(萘-1-基)乙胺的合成方法的报道有很多，但都具有一定的局限性，如产率低、难于实现工业化或使用的试剂价格比较高昂等。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低廉、产品质量良好的新的合成(R)-1–(萘-1-基)乙胺的方法。
本发明为解决上述问题采用的技术方案为：
一种合成(R)-1-(萘-1-基)乙胺(Ⅰ)的工艺，包括以下合成路线及路线所包含的4个步骤：
(1)用溶剂B溶解无水1-萘乙酮并通氩气鼓泡除气后，加入与无水1-萘乙酮的摩尔比为1/100～1/100000的催化剂A，优选(S,S)-DIOPRuCl2(S)-Me-BIMAH，加入与无水1-萘乙酮的摩尔比为20/1～30/1的碱C，充入8～30bar氢气，在0～50℃下搅拌8-16h；过滤，旋除溶剂后得米白色固体(S)-1-(萘-1-基)乙醇(II)；
(2)将得到的(S)-1-(萘-1-基)乙醇(II)，用溶剂D溶解后，加入与II的摩尔比为5/1～1/1的缚酸剂E，0～5℃下滴加与II的摩尔比为10/1～1/1磺酰氯衍生物F-溶剂D溶液，滴完之后室温搅拌1～8h；以饱和氯化铵溶液淬灭后，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干得棕色油状物(S)-1-(萘-1-基)乙基磺酸酯衍生物(III)；
(3)参考Tetrahedron(1991),47(9),1603-1610中将磺酸酯经SN2取代反应后转化成构型翻转的叠氮化物的方法，将得到的(S)-1–(萘-1-基)乙基磺酸酯衍生物(III)溶于无水溶剂G中，加入与III的摩尔比为2/1～5/1的叠氮化物H，在30～60℃下搅拌8～16h，加水稀释后，以乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得棕色油状物(R)-1-(1-叠氮基乙基)萘(IV)；
(4)将(R)-1-(1-叠氮基乙基)萘(IV)以甲醇溶解后，加入IV的质量的1％～80％的催化剂I氢化，室温搅拌16～40h；过滤去除催化剂，旋除溶剂，快速过三氧化二铝柱得黄色油状物(R)-1-(萘-1-基)乙胺(Ⅰ)。
在一种实施方式中，步骤(1)所述的催化剂A是由DIOP、BINAP、Josiphos等磷配体与中山奕安泰医药科技有限公司生产的BIMAH配体及二氯苯基钌(II)二聚体参考Adv.Synth.Catal.2011,353,495–500的方法制备而来的催化剂，优选(S,S)-DiopRuCl2(S)-Me-BIMAH。
在一种实施方式中，步骤(1)所述的溶剂B是苯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、叔丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、乙腈中的任意一种或多种的混合物，优选甲苯和叔丁醇的混合溶剂；
在一种实施方式中，步骤(1)所述的碱C为叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯、碳酸钾、乙醇钠、氨基钠中的任意一种或多种的混合物，优选叔丁醇钾。
在一种实施方式中，步骤(1)所述的氢气压为8～30bar，优选30bar。
在一种实施方式中，步骤(2)所述的溶剂D为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿中的任意一种或多种的混合物，优选二氯甲烷。
在一种实施方式中，步骤(2)所述的缚酸剂E为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸镁、氢氧化钾、氢氧化钠中的任意一种或多种的混合物，优选三乙胺。
在一种实施方式中，步骤(2)所述的磺酰氯衍生物F为甲基磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯中的任意一种或多种的混合物，优选甲基磺酰氯。
在一种实施方式中，步骤(2)所述的(S)-1-(萘-1-基)乙醇(II)与磺酰氯衍生物F的投料比为1/1～1/10，优选1/1.5。
在一种实施方式中，步骤(3)所述的无水溶剂G为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、氮甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的任意一种或多种的混合物，优选二甲基亚砜。
在一种实施方式中，步骤(3)所述的叠氮化物H为叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化钾、叠氮磷酸二苯酯中的任意一种或多种的混合物，优选叠氮化钠。
在一种实施方式中，步骤(4)所述的催化剂I为含钯催化剂或含镍催化剂，其为20％Pd/C、10％Pd/C、5％Pd/C、10％Pd(OH)2/C、20％Pd(OH)2/C、雷尼镍中的任意一种或多种的混合物，优选10％Pd/C。
本发明提供的方法具有的显著优点：
1、与传统的拆分工艺方法相比，避免了拆分步骤，避免浪费，成本更低。
2、工艺路线操作简单，工艺容易实现工业化。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。但本发明的保护范围不能认为仅局限于下述具体实施方式。在不脱离本发明基本构思的前提下，所属领域的技术人员据此作出的简单推演或同等替换方案，均属于本发明的保护范围。
实施例1
(1)在250mL干燥的史莱克瓶中，1.70g(10mmol)的无水1-萘乙酮以30mL无水甲苯溶解，通氩气鼓泡15min后，转移至100mL的氢化管中，加入10mg的(S,S)-Diop-RuCl2-(S)-Me-BIMAH催化剂和70mg(0.6mmol)的叔丁醇钾，通入30bar的氢气，在25℃下搅拌16h。过滤，旋除溶剂，得浅黄色油状物(S)-1-(萘-1-基)乙醇，久置后为固体，转化率为99.2％，ee值为98％，无需纯化，直接进行下一步反应。
(2)将1.72g(10mmol)的(S)-1-(萘-1-基)乙醇以20mL的二氯甲烷溶解后转移至100mL的三口烧瓶中，加入4.0mL(30mmol)的三乙胺，0℃下滴加1.16mL溶解于10mL二氯甲烷的甲基磺酰氯溶液，滴加完毕后转升温至25℃搅拌4h。加入100mL的饱和氯化铵溶液淬灭，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得浅黄色油状物2.41g，收率96.4％。
(3)将步骤(2)中得到的1.25g(5.0mmol)的(S)-1–(萘-1-基)乙基甲基磺酸酯以15mL的无水二甲基亚砜溶解后，加入0.65g(10mmol)的叠氮化钠，于60℃下搅拌12h。加入150mL的纯净水后，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得0.89g浅黄色油状物，收率90.4％。
(4)在50mL的氢化管中，将步骤(3)得到的0.8g浅黄色油状物以20mL的甲醇溶解后，加入80mg的10％Pd/C，充入1bar的氢气，25℃搅拌24h。过滤，旋除溶剂得浅黄色油状物，快速过碱性三氧化二铝柱得0.62g黄色油状物，收率89％，ee值为94％。
实施例2
(1)在250mL干燥的史莱克瓶中，1.70g(10mmol)的无水1-萘乙酮以30mL无水甲苯溶解，通氩气鼓泡15min后，转移至100mL的氢化管中，加入11mg的(S,S)-Diop-RuCl2-(S)-i-Pr-BIMAH催化剂和70mg(0.6mmol)的叔丁醇钾，通入30bar的氢气，在25℃下搅拌16h。过滤，旋除溶剂，得浅黄色油状物(S)-1-(萘-1-基)乙醇，久置后为固体，转化率为98.2％，ee值为95％，无需纯化，直接进行下一步反应。
(2)将1.72g(10mmol)的(S)-1-(萘-1-基)乙醇以20mL的四氢呋喃溶解后转移至100mL的三口烧瓶中，加入2.4mL(30mmol)的吡啶，0℃下滴加1.16mL溶解于10mL四氢呋喃的甲基磺酰氯溶液，滴加完毕后转升温至25℃搅拌4h。加入100mL的饱和氯化铵溶液淬灭，静置分层，水层以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得浅黄色油状物2.35g，收率94％。
(3)将步骤(2)中得到的1.25g(5.0mmol)的(S)-1–(萘-1-基)乙基甲基磺酸酯以15mL的无水N,N-二甲基甲酰胺溶解后，加入0.49g(10mmol)的叠氮化锂，于60℃下搅拌12h。加入150mL的纯净水后，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得0.82g浅黄色油状物，收率83.3％。
(4)在50mL的氢化管中，将步骤(3)得到的0.8g浅黄色油状物以20mL的甲醇溶解后，加入80mg的10％Pd(OH)2/C，充入1bar的氢气，25℃搅拌24h。过滤，旋除溶剂得浅黄色油状物，快速过碱性三氧化二铝柱得0.0.59g黄色油状物，收率84.7％，ee值为92％。
实施例3
(1)在250mL干燥的史莱克瓶中，1.70g(10mmol)的无水1-萘乙酮以30mL无水邻二甲苯溶解，通氩气鼓泡15min后，转移至100mL的氢化管中，加入10mg的(S,S)-Diop-RuCl2-(S)-i-Bu-BIMAH催化剂和70mg(0.6mmol)的叔丁醇钠，通入30bar的氢气，在25℃下搅拌16h。过滤，旋除溶剂，得浅黄色油状物(S)-1-(萘-1-基)乙醇，久置后为固体，转化率为97.3％，ee值为94％，无需纯化，直接进行下一步反应。
(2)将1.72g(10mmol)的(S)-1-(萘-1-基)乙醇以20mL的二氯甲烷溶解后转移至100mL的三口烧瓶中，加入1.68g(30mmol)的氢氧化钾，0℃下滴加1.16mL溶解于10mL二氯甲烷的甲基磺酰氯溶液，滴加完毕后转升温至25℃搅拌4h。加入100mL的饱和氯化铵溶液淬灭，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得浅黄色油状物2.21g，收率88.4％。
(3)将步骤(2)中得到的1.25g(5.0mmol)的(S)-1–(萘-1-基)乙基甲基磺酸酯以15mL的无水四氢呋喃溶解后，加入0.81g(10mmol)的叠氮化钾，于60℃下搅拌12h。加入150mL的纯净水后，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得0.85g浅黄色油状物，收率86.3％。
(4)在50mL的氢化管中，将步骤(3)得到的0.8g浅黄色油状物以20mL的甲醇溶解后，加入70mg的20％，充入1bar的氢气，25℃搅拌24h。过滤，旋除溶剂得浅黄色油状物，快速过碱性三氧化二铝柱得0.56g黄色油状物，收率80.4％，ee值为93％。
实施例4
(1)在250mL干燥的史莱克瓶中，1.70g(10mmol)的无水1-萘乙酮以30mL无水叔丁醇溶解，通氩气鼓泡15min后，转移至100mL的氢化管中，加入10mg的(S,S)-Diop-RuCl2-(S)-Me-BIMAH催化剂和70mg(0.6mmol)的叔丁醇钾，通入30bar的氢气，在25℃下搅拌16h。过滤，旋除溶剂，得浅黄色油状物(S)-1-(萘-1-基)乙醇，久置后为固体，转化率为99.6％，ee值为96％，无需纯化，直接进行下一步反应。
(2)将1.72g(10mmol)的(S)-1-(萘-1-基)乙醇以20mL的氯仿溶解后转移至100mL的三口烧瓶中，加入9.8g(30mmol)的碳酸铯，0℃下滴加1.16mL溶解于10mL氯仿的甲基磺酰氯溶液，滴加完毕后转升温至25℃搅拌4h。加入100mL的饱和氯化铵溶液淬灭，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得浅黄色油状物2.15g，收率86％。
(3)将步骤(2)中得到的1.25g(5.0mmol)的(S)-1–(萘-1-基)乙基甲基磺酸酯以15mL的无水二甲基亚砜溶解后，加入0.65g(10mmol)的叠氮化钠，于60℃下搅拌12h。加入150mL的纯净水后，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得0.89g浅黄色油状物，收率90.4％。
(4)在50mL的氢化管中，将步骤(3)得到的0.8g浅黄色油状物以20mL的甲醇溶解后，加入60mg的雷尼镍，充入1bar的氢气，25℃搅拌24h。过滤，旋除溶剂得浅黄色油状物，快速过碱性三氧化二铝柱得0.65g黄色油状物，收率93.3％，ee值为94％。

Claims (10)

1.一种合成(R)-1-(萘-1-基)乙胺(Ⅰ)的工艺，其特征在于，所述的工艺包括以下合成路线及路线所包含的4个步骤：
(1)用溶剂B溶解无水1-萘乙酮并通氩气鼓泡除气后，加入与无水1-萘乙酮的摩尔比为1/100～1/100000的催化剂A，加入与无水1-萘乙酮的摩尔比为20/1～30/1的碱C，充入8～30bar氢气，在0～50℃下搅拌8-16h；过滤，旋除溶剂后得米白色固体(S)-1-(萘-1-基)乙醇(II)；(2)将得到的(S)-1-(萘-1-基)乙醇(II)，用溶剂D溶解后，加入与II的摩尔比为5/1～1/1的缚酸剂E，0～5℃下滴加与II的摩尔比为10/1～1/1磺酰氯衍生物F-溶剂D溶液，滴完之后室温搅拌1～8h；以饱和氯化铵溶液淬灭后，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干得棕色油状物(S)-1-(萘-1-基)乙基磺酸酯衍生物(III)；
(3)将得到的(S)-1–(萘-1-基)乙基磺酸酯衍生物(III)溶于无水溶剂G中，加入与III的摩尔比为2/1～5/1的叠氮化物H，在30～60℃下搅拌8～16h，加水稀释后，以乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得棕色油状物(R)-1-(1-叠氮基乙基)萘(IV)；
(4)将(R)-1-(1-叠氮基乙基)萘(IV)以甲醇溶解后，加入IV的质量的1％～80％的催化剂I氢化，室温搅拌16～40h；过滤去除催化剂，旋除溶剂，快速过三氧化二铝柱得黄色油状物(R)-1-(萘-1-基)乙胺(Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于所述催化剂A为膦配体与中山奕安泰医药科技有限公司生产的BIMAH配体及二氯苯基钌(II)二聚体制备而来的催化剂。
3.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于所述的溶剂B是苯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、正己烷、环己烷、叔丁醇、乙醇、甲醇、乙腈中的任意一种或多种的混合物。
4.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于所述碱C为叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯、碳酸钾、乙醇钠、氨基钠中的任意一种或多种的混合物。
5.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于所述的溶剂D为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿中的任意一种或多种的混合物。
6.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于所述的缚酸剂E为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸镁、氢氧化钾、氢氧化钠中的任意一种或多种的混合物。
7.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于所述的磺酰氯衍生物F为甲基磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯中的任意一种或多种的混合物。
8.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于所述的无水溶剂G为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃中的任意一种或多种的混合物。
9.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于所述的叠氮化物H为叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化钾、叠氮磷酸二苯酯中的任意一种或多种的混合物。
10.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于所述催化剂I为含钯催化剂或含镍催化剂，其为20％Pd/C、10％Pd/C、5％Pd/C、10％Pd(OH)2/C、20％Pd(OH)2/C、雷尼镍中的任意一种或多种的混合物。
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