CN103596917B - 环戊酮化合物的制造方法、及中间体化合物 - Google Patents

环戊酮化合物的制造方法、及中间体化合物 Download PDF

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Abstract

为提供环戊酮化合物的一种新颖制造方法，本发明是式(I)所示环戊酮化合物的制造方法，该方法包括：使式(III)所示的化合物或由该化合物所获得的中间体化合物与催化剂或卤化剂进行反应，从而将Y所示的基取代为氢原子的步骤；对式(III)所示的化合物或由该化合物所获得的中间体化合物进行还原，从而将Z1及Z2所示的基团或原子取代为氢原子的步骤。

Description

环戊酮化合物的制造方法、及中间体化合物
技术领域
本发明涉及一种环戊酮化合物的制造方法、及中间体化合物。更详细而言，本发明涉及一种5-((经取代或无取代的)苄基)-2，2-二甲基环戊酮的制造方法、及其中间体化合物。
背景技术
叶菌唑(Metconazole)是在世界多国销售、使用的农业用杀菌剂。关于叶菌唑、及其类似物制造中间体即5-((经取代或未经取代的)苄基)-2，2-二甲基环戊酮的制造方法，例如已知有专利文献1～7中记载的方法等。
[现有技术文献]
专利文献1：日本国专利申请公开“特开平01-093574号公报”
专利文献2：日本国专利申请公开“特开平05-065243号公报”
专利文献3：WO01／012580
专利文献4：日本国专利申请公开“特开平07-082219号公报”
专利文献5：日本国专利申请公开“特表2004-501894号公报”
专利文献6：日本国专利申请公开“特开平08-245517号公报”
专利文献7：日本国专利申请公开“特开平09-278707号公报”
发明内容
[本发明所要解决的问题]
专利文献1或2中记载的制造方法包含以下反应：使用卤代烷及氢化钠，进行1-((经取代或未经取代的)苄基)-2-氧代环戊烷甲酸甲酯的烷基化。另外，专利文献3中记载的制造方法包含以下：使用卤代烷及氢化钠，进行3-甲基-1-((经取代或未经取代的)苄基)-2-氧代环戊烷甲酸甲酯的烷基化。另外，专利文献4中记载的制造方法包含以下反应：使用卤代烷及氢化钠，进行2-氧代环戊烷甲酸甲酯的烷基化。另外，专利文献5中记载的制造方法包含以下反应：使用氯化4-氯苄基(4-chlorobenzyl chloride)及氢化钠，进行5-氰基-2，2-二甲基环戊酮的苄基化。如上所述，专利文献1～5中记载的制造方法均是使用有氢化钠的方法。
氢化钠在反应过程中会发热而产生氢气，所以如果不慎重地控制反应，就有造成事故的危险性。另外，在试剂的保管及操作时，也可能有试剂与空气中的水分发生反应的情况，甚至有着火的忧患。因此，为了确保制造上的安全性，避免操作的危险性，业界正期待沿发出不使用氢化钠的更安全的、5-((经取代或未经取代的)苄基)-2，2-二甲基环戊酮的制造方法。
在专利文献6中，记载了一种在分子筛的存在下，使溴甲烷以及经研缽粉碎了的氢氧化钠与1-(4-氯苄基)-3-甲基-2-氧代甲酸甲酯在进行反应，从而制造1-(4-氯苄基)-3，3-二甲基-2-氧代甲酸甲酯的方法。
专利文献6中记载的方法须将氢氧化钠粉碎来使用，且须在反应后去除固体分子筛等，所以未必适合在工业上使用。此外，溴甲烷是臭氧层破坏物质，且是蒙特利尔议定书(Montreal Protocol on Substances that Depletethe Ozone Layer)所限制使用的物质。因此，业界期待尽可能不使用溴甲烷。
专利文献7中记载的制造方法虽然不使用氢化钠及溴甲烷等，但使用昂贵的BF3，在工业上谈不上具有优异性，业界期待进一步开发制造方法。
本发明是鉴于所述问题而完成的，其目的在于提供一种5-((经取代或未经取代的)苄基)-2，2-二甲基环戊酮的新颖制造方法，该制造方法价格低廉且安全性较高。另外，本发明的目的在于提供一种能用在该制造方法中的新颖的中间体化合物。
为了解决所述问题，本发明的环戊酮化合物的制造方法是式(I)
(式(I)中，X为卤素原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或苯基，n为0～5的整数，n若为2以上，则多个X也可以彼此不同。)
所示的环戊酮化合物的制造方法，
其包括：
步骤A，使式(III)
(式(III)中，X及n与式(I)中的X及n相同；Y为烷氧基羰基或氰基；Z1为卤素原子或经取代的磺酰氧基；Z2为氢原子、卤素原子或经取代的磺酰氧基。)
所示的化合物、或由该化合物所获得的中间体化合物，与催化剂或卤化剂进行反应，从而将Y所示的基团取代为氢原子；
步骤B，对所述式(III)所示的化合物、或由该化合物所获得的中间体化合物进行还原，从而将除氢原子以外的Z2所示基团或原子、以及Z1取代为氢原子。
为了解决所述问题，本发明的中间体化合物为式(II)
(式(II)中，X为卤素原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或苯基，n为0～5的整数，n若为2以上，则多个X也可以彼此不同；Z1为卤素原子或经取代的磺酰氧基；Z2为氢原子、卤素原子或经取代的磺酰氧基。)
所示的中间体化合物。
为了解决所述问题，本发明的中间体化合物为式(III)
(式(III)中，X为卤素原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或苯基，n为0～5的整数，n若为2以上，则多个X也可以彼此不同；Y为烷氧基羰基或氰基；Z1为卤素原子或经取代的磺酰氧基；Z2为氢原子、卤素原子或经取代的磺酰氧基。)
所示的中间体化合物。
为了解决所述问题，本发明的中间体化合物为式(V)
(式(V)中，X为卤素原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或苯基，n为0～5的整数，n若为2以上，则多个X也可以彼此不同；Y为烷氧基羰基或氰基。)
所示的中间体化合物。
[发明的效果]
根据本发明的环戊酮化合物的制造方法及中间体化合物，能够在不使用氢化钠、溴甲烷及BF3的情况下，制造农业用杀菌剂叶菌唑的重要中间物即5-((经取代或未经取代的)苄基)-2，2-二甲基环戊酮。
附图说明
图1是本发明的环戊酮化合物制造方法的具体实施方式的整体流程图，(A)及(B)分别表示不同的实施方式。
具体实施方式
以下，对本发明的环戊酮化合物的制造方法、及中间体化合物进行说明。
[5-((经取代或未经取代的)苄基)-2，2-二甲基环戊酮的制造方法]
本发明的环戊酮化合物的制造方法是式(I)
(式(I)中，X为卤素原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或苯基，n为0～5的整数，n若为2以上，则多个X也可以彼此不同。)
所示5-(经取代或未经取代的)苄基-2，2-二甲基环戊酮的制造方法，
其包括：
使式(III)
(式(III)中，X及n与式(I)中的X及n相同；Z1为卤素原子或经取代的磺酰氧基；Z2为氢原子、卤素原子或经取代的磺酰氧基；Y为烷氧基羰基或氰基。)所示的化合物、或由该化合物所获得的中间体化合物，与催化剂进行反应，从而将Y所示的基团取代为氢原子的步骤(步骤A)；使所述式(III)所示的化合物、或由该化合物所获得的中间体化合物发生还原，从而将除氢原子以外的Z2所示基团或原子、以及Z1取代为氢原子的步骤(步骤B)。
另外，在式(III)所示的化合物中，若Y为烷氧基羰基，则也可在步骤A中使用卤化剂来代替催化剂，以将Y所示的基团取代为氢原子。
图1表示本发明的环戊酮化合物的制造方法的具体实施方式。此外，在图中，步骤A1-1及A1-2是后述步骤A1的一种方案，步骤A2-1及A2-2是后述步骤A2的一种方案，步骤B1-1及B1-2是后述步骤B1的一种方案，步骤B2-1及B2-2是后述步骤B2的一种方案。另外，在图中，式(IIa)所示的化合物及式(IIb)所示的化合物均为后述式(II)所示的化合物的一种形态。
此外，在本说明书中，也将“碳数p～q”记作”Cp～Cq”。例如，若碳数为1～4，则记作C1～C4。
上述的通式中，X为卤素原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或苯基。其中，X优选是卤素原子、卤代烷基或苯基。
关于卤素原子，可以列举氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。其中，优选氟原子、氯原子及溴原子，尤其优选氯原子。
关于烷基，可以列举C1～C4的烷基，例如可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基及正丁基等，但并不限于是这些例子。其中优选甲基。
关于烷氧基，可以列举C1～C4的烷氧基，例如可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基及叔丁氧基等，但并不限于是这些例子。其中更优选甲氧基。
关于卤代烷基，可以列举C1～C4的卤代烷基，例如可以列举一氯甲基、三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、1，1，2，2，2-五氟乙基及溴甲基等，但并不限于是这些例子。其中，优选三氟甲基、二氟甲基。
关于卤代烷氧基，可以列举C1～C4的卤代烷氧基，例如可以列举三氟甲氧基、二氟甲氧基、1，1，2，2，2-五氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基等，但并不限于是这些例子。其中优选三氟甲氧基。
n表示0～5的整数，优选为0～3，更优选为1～2。n若为2以上，那么多个X可以彼此相同也可以彼此不同。
Y表示烷氧基羰基或氰基。烷氧基羰基中的烷基优选为C1～C4的烷基，例如可以列举甲基、乙基、异丙基、正丙基及正丁基等，但并不限于是这些例子。其中，更优选甲基及乙基。
Z1表示卤素原子或经取代的磺酰氧基，Z2表示氢原子、卤素原子或经取代的磺酰氧基。
Z1及Z2为卤素原子时，可以列举：氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。其中，更优选氯原子、溴原子及碘原子。
Z1及Z2为经取代的磺酰氧基时，可以列举烷基磺酰氧基、苯基磺酰氧基。烷基磺酰氧基中的烷基的氢原子，也可以进一步被卤素原子所取代。同样地，苯基磺酰氧基中的苯基的氢原子，也可以进一步被卤素原子、C1～C4的烷基或硝基所取代。
关于经取代或未经取代的烷基磺酰氧基，例如可以列举甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基等，但并不限于是这些例子。
关于经取代或未经取代的苯基磺酰氧基，例如可以列举苯基磺酰氧基、4-甲基苯基磺酰氧基(对甲苯磺酰氧基)、4-氯苯基磺酰氧基、邻硝基苯基磺酰氧基等，但并不限于是这些例子。
Z1及Z2为经取代的磺酰氧基时，更优选甲基磺酰氧基、4-甲基苯基磺酰氧基。
在将Y所示的基团取代为氢原子的步骤(步骤A)中，使式(III)所示化合物或由该化合物所获得的中间体化合物与催化剂进行反应时的该中间体化合物具体是指式(IV)
(式(IV)中，X、n及Y与式(III)中的X、n及Y相同。)
所示的化合物。式(IV)所示的化合物，是通过在后述步骤B中对式(III)所示化合物进行还原而获得的化合物。
另外，式(IV)所示的化合物中，若Y为烷氧基羰基，那么也可在步骤A中使用卤化剂来代替催化剂，以将Y所示的基团取代为氢原子。
通过使式(III)所示的化合物或式(IV)所示的化合物与催化剂进行反应，来就Y所示的基团进行水解及脱羧(decarboxylation)，从而将Y所示的基团取代为氢原子。
步骤A中所使用的催化剂优选是酸催化剂，作为酸催化剂，例如可以使用：氯化氢、溴化氢及碘化氢等氢卤酸及硫酸等无机酸；甲酸、乙酸、丁酸、甲磺酸、三氟乙酸及对甲苯磺酸等有机酸；以及这些酸的混合物。其中，更优选使用氢卤酸、硫酸、甲磺酸及对甲苯磺酸等。若需要在所述步骤A中，使式(IV)所示化合物与催化剂进行反应来将Y所示基团取代为氢原子，那么催化剂除了可以是所述酸催化剂，还可以是碱催化剂。
关于步骤A中的溶剂，可列举乙酸等有机酸及水等，也可以适当地使用这些溶剂的混合物。
反应温度及反应时间可以根据所要用的溶剂及酸催化剂的种类等来适当设定。反应温度例如为0℃～回流点温度，优选为室温～回流点温度。另外，反应时间例如为0.5小时～数天，优选为1小时～24小时。
另外，如上所述，式(III)或式(IV)所示的化合物中，若Y为烷氧基羰基，则也可以在步骤A中使用卤化剂来代替催化剂，以将Y所示的基团取代为氢原子。
作为卤化剂，优选卤化氢及卤盐。卤化氢例如可以列举：氯化氢、溴化氢及碘化氢等。另外，卤盐例如可以列举：氯化锂、溴化锂、碘化锂、氯化钾、溴化钾、碘化钾及碘化钠等碱金属卤盐等。利用这些卤化剂来对Y所示烷氧基羰基施以脱烷基化及脱羧处理，从而将Y所示的基取代为氢原子。
在使用卤化剂的情况下，步骤A中的溶剂只要对反应为惰性，则并无限制。例如可以较好地使用以下溶剂：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯酮等酰胺类；二甲氧基乙烷、四氢呋喃及二噁烷等醚类；以及这些溶剂与其他溶剂的混合物。
另外，卤化剂的用量，是式(III)或式(IV)所示化合物的例如0.1倍～50倍的摩尔量，优选是0.2倍～20倍的摩尔量。
反应温度及反应时间可以根据所要用的溶剂及卤化剂的种类等来适当设定。反应温度例如为0℃～250℃，优选为室温～200℃。另外，反应时间例如为0.5小时～数天，优选为1小时～3天。
另一方面，在将除氢原子以外的Z2所示基团或原子、以及Z1取代为氢原子的步骤(步骤B)中，对式(III)所示化合物或由该化合物所获得的中间体化合物进行还原时的该中间体化合物具体是指式(II)
(式(II)中，X、n、Z1及Z2与式(III)中的X、n、Z1及Z2相同。)
所示的化合物。式(II)所示的化合物，是通过在所述步骤A中使式(III)所示的化合物与催化剂或卤化剂进行反应而获得的化合物。
通过将式(III)所示的化合物或式(II)所示的化合物还原，而将Z1所示的基或原子、及并非为氢原子的情况下的Z2所示的基或原子取代为氢原子。
将式(III)所示的化合物或式(II)所示的化合物还原的方法可以列举在对于反应为惰性的溶剂中与还原剂进行反应的方法。
还原剂可以列举：锌、铁、铝、锡及雷氏镍(Raney nickel)等金属，以及三丁基锡、三苯基锡、膦酸及膦酸盐等自由基还原剂。其中，可较好地使用锌等金属。
还原剂的用量，是式(III)所示化合物或由该化合物所获得的中间体化合物的例如0.5倍～1000倍的摩尔量，优选为0.8倍～100倍的摩尔量。
步骤B中的溶剂只要对于反应为惰性则并无限制，例如可以列举：二乙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃及二噁烷等醚类；甲醇、乙醇及异丙醇等醇类；苯、甲苯及二甲苯等芳香族烃类；石油醚、己烷及甲基环己烷等脂肪族烃类；以及N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺及N-甲基-2-吡咯酮等酰胺类等。其他溶剂也可以使用水、乙腈、乙酸乙酯、乙酸、吡啶、及二甲基亚砜等。这些溶剂也可以混合2种以上来使用。本实施方式的制造方法中的反应可以在溶剂、或溶剂混合物中有利地进行。
另外，作为溶剂，也可列举由不会彼此形成均匀层的溶剂所组成的溶剂组合物。此时，有时也可较好地向反应系统中添加相转移催化剂(phase transfer catalyst)，例如惯用的四级铵盐或冠醚。
若使用锌作为还原剂，那么可以较好地使用：乙酸；乙酸与水的混合溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺及N-甲基-2-吡咯酮等酰胺类；二甲氧基乙烷、四氢呋喃及二噁烷等醚类；以及这些溶剂与其他溶剂的混合物等。
反应温度及反应时间可以根据所使用的溶剂及还原剂的种类等来适当设定。反应温度例如为0℃～250℃，优选为室温～150℃。另外，反应时间例如为0.5小时～5天，优选为1小时～2天。
步骤A与步骤B的顺序并无特别限制，可以在步骤A的反应后进行步骤B的反应，也可以在步骤B的反应后进行步骤A的反应。
此处，若是在步骤A的反应后进行步骤B的反应，则步骤A是使所述式(III)所示的化合物与酸催化剂或卤化剂进行反应来获得所述式(II)所示中间体化合物的步骤，而步骤B是通过对所述式(II)所示的中间体化合物进行还原来获得所述式(I)所示化合物的步骤。
即，若是在步骤A的反应后进行步骤B的反应，那么本发明的制造方法也可以说成是包括以下步骤的环戊酮化合物制造方法：步骤A1，通过使式(III)所示的化合物与酸催化剂或卤化剂进行反应，来将化合物中Y所示的取代基取代为氢原子，从而获得式(II)所示的中间体化合物；步骤B1，通过对步骤A1中获得的式(II)所示中间体化合物进行还原，来将该中间体化合物中的Z1、以及除氢原子以外的Z2所示基团或原子取代为氢原子，从而获得式(I)所示的化合物。该方案的反应流程(反应流程1)如下。
另一方面，若是在步骤B的反应后进行步骤A的反应，则步骤B是通过对所述式(III)所示的化合物进行还原来获得所述式(IV)所示中间体化合物的步骤，而步骤A是使所述式(IV)所示的中间体化合物与催化剂或卤化剂进行反应来获得所述式(I)所示化合物的步骤。
即，若是在步骤B的反应后进行步骤A的反应，那么本发明的制造方法也可以说成是包括以下步骤的环戊酮化合物制造方法：步骤B2，通过对式(III)所示的化合物进行还原，来将该化合物中的Z1、以及除氢原子以外的Z2所示基团或原子取代为氢原子，从而获得式(IV)所示的中间体化合物；步骤A2，通过使步骤B2中获得的式(IV)所示中间体化合物与催化剂或卤化剂进行反应，来将该化合物中Y所示的取代基取代为氢原子，从而获得式(I)所示的化合物。该方案的反应流程(反应流程2)如下。
此外，并不限定将步骤A及步骤B明确分开来进行反应，也可以在一个反应体系内同时进行步骤A的反应与步骤B的反应。例如后述实施例1的制造例3所示，通过将步骤A的溶剂与步骤B的溶剂设定为相同的溶剂，并既将酸催化剂或卤化剂，又将还原剂添加至反应体系，由此能够同时进行步骤A的反应与步骤B的反应。由此，可以缩减步骤数。在后述实施例1的制造例3的反应体系中，同时存在酸催化剂和还原剂。而在实施例4的制造例11的反应体系中，同时存在卤化剂和还原剂。
(中间体化合物的制造方法1)
在本发明的环戊酮化合物的制造方法的一实施方式中，所述式(III)中的Z2为经取代的磺酰氧基或卤素原子。
当所述式(III)所示的化合物中的Z2为经取代的磺酰氧基或卤素原子时，便是式(IIIa)
(式(IIIa)中，X为卤素原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或苯基，n为0～5的整数，n若为2以上，那么多个X可以彼此不同；Y为烷氧基羰基或氰基；Z1及Z3为经取代的磺酰氧基或卤素原子。)所示的化合物。如下述反应流程(反应流程3)所示，式(IIIa)所示的化合物能够通过步骤C及步骤D来获得。
步骤C为：使式(VI)(式中，X为卤素原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或苯基，n为0～5的整数，n若为2以上，那么多个X可以彼此相同也可以彼此不同；Y为烷氧基羰基或氰基。)所示的化合物与甲醛或甲醛衍生物进行反应，从而获得式(V)(式中，X、n及Y与式(VI)中的X、n及Y相同。)所示化合物的步骤。
步骤D为：使式(V)所示的化合物与磺酰氯或卤化剂进行反应，从而获得式(IIIa)所示化合物的步骤。
此处，Z3代表的卤素原子或经取代的磺酰氧基的定义，与式(III)中Z2代表的卤素原子或经取代的磺酰氧基的定义相同。优选Z3代表的卤素原子或经取代的磺酰氧基，与式(III)中Z2代表的卤素原子或经取代的磺酰氧基相同。
另外，式(V)及(VI)中的X、n及Y与所述式(III)中的X、n及Y含义相同。同样地，式(IIIa)中的Z1与所述式(III)中的Z1含义相同。
因此，作为本发明的环戊酮化合物的制造方法的另一实施方式，其也可以是包括以下步骤的制造方法：通过使所述式(VI)所示的化合物与甲醛或甲醛衍生物进行反应，来获得所述式(V)所示化合物的步骤；通过使所述式(V)所示的化合物与磺酰氯或卤化剂进行反应，来获得Z2为经取代的磺酰氧基或卤素原子时的、所述式(III)所示化合物的步骤。
在步骤C中，通过使式(VI)所示的化合物与甲醛或甲醛衍生物(以下称为甲醛等)在碱的存在下进行反应，来对式(VI)所示的化合物进行羟甲基化，从而获得式(V)所示的化合物。
此处，甲醛衍生物可以列举：多聚甲醛(paraformaldehyde)、1，3，5-三噁烷及甲醛缩二烷醇等。其中，可以较好第使用福尔马林等甲醛水溶液。
甲醛等的量，是式(VI)所示化合物的例如为1倍～10倍的摩尔量，优选是1.8倍～5倍的摩尔量。
关于碱，可以列举以下无机盐等：碳酸钠及碳酸钾等碱金属碳酸盐；氢氧化钠及氢氧化钾等碱金属氢氧化物；以及碳酸氢钠等碳酸氢盐。另外，也可以使用三乙胺等有机碱，但并不限于是这些例子。其中，可较好地使用碳酸钾等碱金属碳酸盐、碳酸氢钠等碳酸氢盐、及三乙胺等。
碱的用量，是式(VI)所示化合物的例如0.1倍～10倍的摩尔量，优选是0.2倍～3倍的摩尔量。
溶剂没有特别限定，例如可以列举：二乙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃及二噁烷之类的醚类；甲醇、乙醇及异丙醇等醇类；苯、甲苯及二甲苯等芳香族烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、及N-甲基-2-吡咯酮等酰胺类等。关于除此以外的溶剂，也可以使用水、乙腈、乙酸乙酯、及二甲基亚砜等。这些溶剂也可以混合2种以上来使用。另外，若是使用三乙胺等有机碱，有时也可根据条件而不添加溶剂来进行反应。
另外，溶剂还例如包括由不会彼此形成均匀层的溶剂所组成的溶剂组合物。此时，也可适当地向反应系统中添加相转移催化剂，例如惯用的四级铵盐或冠醚。
反应温度例如为0℃～150℃，优选为室温～80℃。反应时间例如为0.1小时～数天，优选为0.2小时～2天。
此外，所述式(VI)所示的化合物可通过公知的方法来制造。
在步骤D中，通过使式(V)所示的化合物与(i)卤化亚硫酰等卤化剂进行反应，或者与(ii)磺酰氯进行反应，能够将羟基换成卤素原子或经取代的磺酰氧基，从而获得式(IIIa)所示的化合物。
卤化剂可以列举卤化亚硫酰、卤化磷、及卤化氢等。可较好地采用卤化亚硫酰，其中可以使用亚硫酰碘、亚硫酰溴、及亚硫酰氯等。优选使用亚硫酰氯。此处，若是使用亚硫酰氯，那么为了促进反应，更优选添加二甲基甲酰胺等。
磺酰氯可以列举：甲基磺酰氯、丙基磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、苯基磺酰氯、4-氯苯基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、及邻硝基苯基磺酰氯等。其中，能较好地使用对甲苯磺酰氯、及甲基磺酰氯等。
卤化亚硫酰或磺酰氯的用量，是式(V)所示化合物的例如0.5倍～10倍的摩尔量，优选是0.8倍～3倍的摩尔量。
此处，在制造具有经取代的磺酰氧基的化合物时，有时即使不添加碱也会发生反应，但为了去除所产生的氯化氢，优选添加碱。此时碱的用量，是化合物(V)的例如0倍～10倍的摩尔量(0除外)，优选是0.5倍～5倍的摩尔量。
所使用的碱没有特别限定，作为佳选例，可以列举三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、及N-甲基咪唑等有机碱类。
本反应，即使没有溶剂也有时能够进行，但大多是在溶剂中进行的。此时的溶剂，只要不会参与反应则没有特别限定，可以列举：苯、甲苯及二甲苯等芳香族烃类；二乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷及二噁烷等醚类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯酮等酰胺类；以及这些溶剂与其他溶剂的混合物。其中，可较好地使用甲苯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、及这些溶剂的混合物等。
反应温度及反应时间可以根据所使用的溶剂、供反应的磺酰氯或卤化亚硫酰、及碱等的种类来适当设定。若是使用磺酰氯进行反应，那么反应温度例如为-50℃～150℃，优选为0℃～100℃。另一方面，若是使用卤化亚硫酰进行反应，那么反应温度例如为0℃～200℃，优选为室温～120℃。另外，若是使用磺酰氯进行反应，那么反应时间例如为0.1小时～2天，优选为0.2小时～12小时。另一方面，若是使用亚硫酰卤进行反应，那么反应时间例如为0.1小时～2天，优选为0.2小时～12小时。
(中间体化合物的制造方法2)
在本发明的环戊酮化合物的制造方法的一实施方式中，所述式(III)中的Z2为氢原子。
当所述式(III)所示的化合物中的Z2为氢原子时，便是式(IIIb)
(式(IIIb)中，X为卤素原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或苯基，n为0～5的整数，n若为2以上，那么多个X可以彼此相同也可以彼此不同；Y为烷氧基羰基或氰基；Z1为经取代的磺酰氧基或卤素原子。)
所示的化合物。如下述反应流程(反应流程4)所示，式(IIIb)所示的化合物能够通过步骤E及步骤F来获得。
步骤E为：使式(VIII)(式中，X为卤素原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或苯基，n为0～5的整数，n若为2以上，那么多个X可以彼此相同也可以彼此不同；Y为烷氧基羰基或氰基。)所示的化合物与甲醛或甲醛衍生物进行反应，从而获得式(VII)(式中，X、n及Y与式(VIII)中的X、n及Y相同)所示的化合物。
步骤F为：使式(VII)所示的化合物与磺酰氯或卤化剂进行反应，从而获得式(IIIb)(式中，Z1与所述式(III)中的Z1含义相同。)所示的化合物。
因此，作为本发明的环戊酮化合物的制造方法的另一实施方式，其也可以是包括以下步骤的制造方法：通过使所述式(VIII)所示的化合物与甲醛或甲醛衍生物进行反应，来获得所述式(VII)所示的化合物的步骤；通过使所述式(VII)所示的化合物与磺酰氯或卤化剂进行反应，来获得Z2为氢原子时的、所述式(III)所示的化合物的步骤。
关于步骤E的反应条件，除了用式(VIII)所示的化合物代替式(VI)所示的化合物来作为起始原料以外，其他条件均与步骤C的反应条件相同。另外，步骤E的反应中所能使用的化合物，也与步骤C的反应中所能使用的化合物相同。
此外，式(VIII)所示的化合物可以通过公知的方法(例如所述专利文献1中记载的方法)来制造。
同样，关于步骤F的反应条件，除了用式(VII)所示的化合物代替式(V)所示的化合物来作为起始原料以外，其他条件均与步骤D的反应条件相同。另外，步骤F的反应中所能使用的化合物，也与步骤D的反应中所能使用的化合物相同。
另外，通过在溶剂中利用卤化盐等，对Z1为经取代的磺酰氧基且Z2为经取代的磺酰氧基或氢原子时的式(III)所示化合物、即式(IIIc)所示的化合物进行取代，便还能制造Z1为卤素原子且Z2为卤素原子或氢原子时的式(III)所示化合物、即式(IIId)所示的化合物(参照下述反应流程5)。
(式(IIIc)及式(IIId)中，X、Y、n与式(III)中的X、Y、n相同，Z1a为经取代的磺酰氧基，Z2a为经取代的磺酰氧基或氢原子，Z1b为卤素原子，Z2b为卤素原子或氢原子。)
同样地，通过在溶剂中利用卤化盐等，对Z1为经取代的磺酰氧基且Z2为经取代的磺酰氧基或氢原子时的式(II)所示化合物、即式(IIc)所示的化合物进行取代，便还能获得Z1为卤素原子且Z2为卤素原子或氢原子时的式(II)所示化合物、即式(IId)所示的化合物(参照下述反应流程6)。
(式(IIc)及式(IId)中，X、n与式(II)中的X、n相同，Z1a为经取代的磺酰氧基，Z2a为经取代的磺酰氧基或氢原子，Z1b为卤素原子，Z2b为卤素原子或氢原子。)
通常是在溶剂中将式(IIIc)或式(IIc)所示的化合物与氟化钾、氟化铯、氯化锂、氯化钾、溴化锂、溴化镁及碘化钠等卤盐进行混合，来进行反应的。
卤盐的用量，是式(IIIc)或式(IIc)所示化合物的例如0.1倍～100倍的摩尔量，优选是0.8倍～20倍的摩尔量。另外，反应温度例如为0℃～250℃，优选为室温～200℃。反应时间例如为0.1小时～数天，优选为0.2小时～2天。
溶剂只要不会对反应造成影响，则没有特别限定，可较好地使用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、及N-甲基-2-吡咯酮等酰胺类。
此外，在本发明的制造方法中，只要没有特别指出，那么在以不参与反应为条件的情况下可使用以下溶剂：苯、甲苯及二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿及二氯乙烷等卤代烃类；石油醚、己烷及甲基环己烷等脂肪族烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、及N-甲基-2-吡咯酮等酰胺类；二乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷及二噁烷等醚类；甲醇及乙醇等醇类；水；二硫化碳；乙腈；乙酸乙酯；吡啶；以及二甲基亚砜等。
这些溶剂也可以混合2种以上来使用。本发明的制造方法中的反应，能在溶剂或溶剂混合物中有利地进行。
另外，关于其他溶剂，可以列举有不会彼此形成均匀层的溶剂所组成的溶剂组合物。此时，有时也可适当地向反应系统中添加相转移催化剂，例如惯用的四级铵盐或冠醚。
以上，根据本发明的环戊酮化合物的制造方法，能够在不使用氢化钠、溴甲烷及BF3的情况下，制造农业用杀菌剂叶菌唑的重要中间体即5-((经取代或未经取代的)苄基)-2，2-二甲基环戊酮。即，通过使用本发明的环戊酮化合物的制造方法，能够比以往的制造方法廉价且安全地制造5-((经取代或未经取代的)苄基)-2，2-二甲基环戊酮。因此，能提供5-((经取代或未经取代的)苄基)-2，2-二甲基环戊酮及叶菌唑的一种实用性工业制法。
(中间体化合物)
所述式(II)所示的中间体化合物(图1中，式(IIa)所示的中间体化合物及式(IIb)所示的中间体化合物)、所述式(III)所示的中间体化合物(所述式(IIIa)所示的中间体化合物及所述式(IIIb)所示的中间体化合物)、以及所述式(V)所示的中间体化合物，均是能良好地用在所述环戊酮化合物的制造方法中的化合物。即，这些中间体化合物也包含在本申请发明的范围内。
以下，举出实施例来对本发明的实施方式进行更详细的说明。当然，本发明并不受限于以下的实施例，其细节方案毫无疑问可以为各种形态。此外，本发明并不受限于上述的实施方式，而是能在权利要求所示的范围内进行各种变更，将各实施方式中揭示的技术方案进行适当组合而获得的实施方式也包含在本发明的技术范围内。另外，本说明书中记载的文献，均以参考的形式引用在本说明书中。
[实施例]
(实施例1)
[制造例1：1-(4-氯苄基)-3-羟甲基-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯(化合物VII-1)的合成]
向1-(4-氯苄基)-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯(化合物VIII-1)(4.00mmol)中加入37％甲醛水溶液(0.90ml)及碳酸钾(2.00mmol)，在室温下搅拌了4小时。反应结束后，向反应液中加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取。利用饱和食盐水清洗了有机层后，以无水硫酸钠进行了干燥。馏去溶剂，使用硅胶色谱柱对残渣进行了纯化，从而获得了化合物VII-1的2种异构物(异构物VII-1a、VII-1b)。这里，化合物VIII-1是依据专利文献1中记载的方法来合成的。
异构物VII-1a
产率：18％
异构物VII-1b
产率：76％
[制造例2：1-(4-氯苄基)-3-氯甲基-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯(化合物III-1)的合成]
将化合物VII-1(9.65mmol)溶解在甲苯(10ml)中，添加氯化亚硫酰(23.0mmol)及二甲基甲酰胺(0.05ml)，在90℃下反应了9小时。将反应液浓缩而获得了粗目标物，然后使用硅胶色谱柱进行了纯化，从而获得了化合物III-1的2种异构物(异构物III-1a、III-1b)。这里获得的产物，是2种非对映异构物(diastereoisomer)的混合物。
分析结果如下所述。
产率：84％
异构物III-1a
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
0.78(3H，s)，1.51-1.61(1H，m)，1.75-1.90(1H，m)，2.15-2.27(1H，m)，2.36-2.48(1H，m)，3.15(2H，s)，3.42(1H，d，J=11.0Hz)，3.61(1H，d，J=11.0Hz)，3.72(3H，s)，7.00-7.06(2H，m)，7.20-7.26(2H，m)。
异构物III-1b
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
1.18(3H，s)，1.75-1.90(1H，m)，1.90-2.01(1H，m)，2.01-2.10(1H，m)，2.36-2.48(1H，m)，2.97(1H，d，J=14.0Hz)，3.23(1H，d，J=14.0Hz)，3.29(1H，d，J=11.0Hz)，3.33(1H，d，J=11.0Hz)，3.73(3H，s)，7.06-7.11(2H，m)，7.20-7.26(2H，m)。
[制造例3：5-(4-氯苄基)-2，2-二甲基环戊酮(化合物I-1)的合成1]
将化合物III-1(0.61mmol)溶解在47％氢溴酸水溶液1ml及乙酸1ml中，加入锌(6.1mmol)，在110℃下反应了12小时。接着，向反应液中进一步加入乙酸1ml、47％氢溴酸水溶液1ml、锌(3.06mmol)，并进一步搅拌了11小时。反应结束后，向反应液中加入水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和碳酸氢钠水溶液、及饱和食盐水清洗了有机层后，以无水硫酸钠进行干燥。馏去了溶剂后，利用硅胶色谱柱进行了纯化，从而获得了化合物I-1。
产率：52％
以上获得的化合物I-1的性状及1H-NMR光谱数据与所述专利文献1中记载的数据一致。
(实施例2)
[制造例4：5-(4-氯苄基)-2-氯甲基-2-甲基环戊酮(化合物II-1)的合成]
向化合物III-1(42.5mmol)中加入对甲苯磺酸一水合物(47.3mmol)及水(212mmol)，在110℃下搅拌了14小时。向反应液中加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取。利用饱和食盐水清洗了有机层后，以无水硫酸钠进行了干燥。馏去了溶剂后，使用硅胶色谱柱进行了纯化，从而获得了化合物II-1的2种异构物的混合物。
产率：90％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
0.93(1.8H，s)，1.14(1.2H，s)，1.42-1.75(2H，m)，1.90-2.34(2H，m)，2.35-2.48(0.6H，m)，2.50-2.70(1.4H，m)，2.90-3.10(0.4H，m)，3.10(0.6H，dd，J=14.0Hz)，3.33(0.4H，d，J=10.9Hz)，3.41(0.6H，d，J=10.8Hz)，3.47(0.4H，d，J=10.9Hz)，3.67(0.6H，d，J=10.8Hz)，7.00-7.13(2H，m)，7.22-7.30(2H，m)。
[制造例5：5-(4-氯苄基)-2，2-二甲基环戊酮(化合物I-1)的合成2]
将化合物II-1(1.48mmol)溶解在乙酸(4ml)中，向其中加入2N盐酸水溶液(1.5ml)、水(2.5ml)及锌(29.5mmol)，以回流的方式反应了5小时后，加入2N盐酸水溶液(1.5ml)，进一步以回流的方式反应了12小时。反应结束后，向反应液中加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、及饱和食盐水清洗了有机层后，以无水硫酸钠进行了干燥。馏去了溶剂后，利用硅胶色谱柱进行了纯化，从而获得了化合物I-1。
产率：48％
(实施例3)
[制造例6：1-(4-氯苄基)-3，3-双(羟甲基)-2-氧代环戊烷甲酸甲酯(化合物V-1)的合成]
向1-(4-氯苄基)-2-氧代环戊烷甲酸甲酯(化合物VI-1)(1.0mmol)中加入四氢呋喃(0.72ml)、37％甲醛水溶液(0.242ml)及碳酸钾(0.50mmol)，在室温下反应了5小时。向反应液中加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取。用饱和食盐水清洗了有机层后，以无水硫酸钠进行了干燥。馏去了溶剂后，使用硅胶色谱柱进行了纯化，从而获得了化合物V-1。
产率：94％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
1.72-1.80(1H，m)，1.91-2.01(3H，m)，2.15-2.19(1H，m)，2.40-2.45(1H，m)，3.10(1H，d，J=13.8Hz)，3.17(1H，d，J=13.8Hz)，3.36(1H，dd，J=11.0，7.3Hz)，3.43(1H，dd，J=11.0，4.2Hz)，3.69-3.75(2H，m)，3.73(3H，s)，7.05(2H，d，J=8.4Hz)，7.24(2H，d，J=8.4Hz).
[制造例7：1-(4-氯苄基)-3，3-双(氯甲基)-2-氧代环戊烷甲酸甲酯(化合物III-2)的合成]
向化合物V-1(6.4mmol)中加入甲苯(20ml)、氯化亚硫酰(16.5mmol)及二甲基甲酰胺(0.05ml)，在100℃下反应了4小时。将反应液浓缩而获得粗目标物，然后使用硅胶色谱柱进行了纯化，从而获得了化合物III-2。
产率：54％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
1.82-2.07(2H，m)，2.14-2.28(1H，m)，2.37-2.53(1H，m)，3.08(1H，d，J=13.9Hz)，3.21(1H，d，J=13.9Hz)，3.34(1H，d，J=11.4Hz)，3.38(1H，d，J=11.4Hz)，3.61(1H，d，J=11.4Hz)，3.64(1H，d，J=11.4Hz)，7.20-7.10(2H，m)，7.22-7.28(2H，m)。
[制造例8：5-(4-氯苄基)-2，2-双(氯甲基)环戊酮(化合物II-2)的合成]
向化合物III-2(19.1mmol)中加入浓盐酸(30ml)及乙酸(30ml)，在100℃下搅拌了18小时。向反应液中加入水，利用甲苯进行了萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、及饱和食盐水清洗了有机层后，以无水硫酸钠进行了干燥。馏去了溶剂后，使用硅胶色谱柱进行了纯化，从而获得了化合物II-2。
产率：80％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
1.50-1.68(1H，m)，2.02-2.22(3H，m)，2.48-2.60(1H，m)，2.64(1H，dd，J=13.8，8.6Hz)，3.08(1H，dd，J=13.8，4.3Hz)，3.41(2H，s)，3.61(1H，d，J=11.0Hz)，3.66(1H，d，J=11.0Hz)，7.05-7.13(2H，m)，7.22-7.30(2H，m)。
[制造例9：5-(4-氯苄基)-2，2-二甲基环戊酮(化合物I-1)的合成3]
将化合物II-2(0.55mmol)溶解在水(2ml)及乙酸(2ml)中，向该溶液中加入锌(5.5mmol)及乙酰氯(1.12mmol)，在110℃下反应了14小时。接着，向反应液中加入锌(5.5mmol)及乙酰氯(1.12mmol)，进一步搅拌了9小时。反应结束后，向反应液中加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、及饱和食盐水清洗了有机层后，以无水硫酸钠进行了干燥。馏去了溶剂后，利用硅胶色谱柱进行了纯化，从而获得了化合物I-1。
产率：49％
(实施例4)
[制造例10：1-(4-氯苄基)-3-甲基磺酰氧甲基-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯(化合物III-5)的合成]
将制造例1中获得的化合物VII-1(3.22mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，加入三乙胺(4.83mmol)及甲基磺酰氯(4.19mmol)，在室温下搅拌了1.5小时。反应结束后，加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取。用碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水清洗了有机层后，以无水硫酸钠进行了干燥。馏去溶剂，通过硅胶色谱柱层析法纯化了残渣，从而获得了化合物III-5的2种异构物的混合物。
产率：91％
异构物III-5a
1H-NMR(CDCl3)δ=
0.72(3H，s)，1.55-1.65(1H，m)，1.82-1.90(1H，m)，2.17-2.26(1H，m)，2.38-2.45(1H，m)，2.95(3H，s)，3.15(2H，s)，3.73(3H，s)，4.01(1H，d，9.7Hz)，4.18(1H，d，J=9.7Hz)，7.03(2H，d，J=8.5Hz)，7.23(2H，d，J=8.5Hz)。
异构物III-5b
1H-NMR(CDCl3)δ=
1.13(3H，s)，1.80-1.91(1H，m)，1.93-2.09(2H，m)，2.38-2.48(1H，m)，2.91(1H，d，J=13.9Hz)，2.92(3H，s)，3.24(1H，d，J=13.9Hz)，3.74(3H，s)，3.98(2H，s)，7.09(2H，d，J=8.5Hz)，7.23(2H，d，J=8.5Hz)。
[制造例11：1-(4-氯苄基)-3，3-二甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯(化合物IV-1)的合成]
将化合物III-5(5.14mmol)、碘化钠(5.14mmol)、及锌(51.4mmol)在4ml的DMF中进行混合后，加入4N氯化氢DMF溶液(1.3ml)，升温至105℃并搅拌了12小时。接着，加入碘化钠(5.14mmol)及4N氯化氢DMF溶液(0.7ml)，进一步反应了11小时。接着，加入锌(25.7mmol)及4N氯化氢DMF溶液(0.7ml)，进一步反应了15小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯，并过滤，然后进行了分取。利用饱和食盐水清洗了有机层后，以无水硫酸钠进行了干燥。馏去了溶剂后，利用硅胶色谱柱进行了纯化，从而获得了化合物IV-1及化合物I-1。
化合物IV-1
产率：51％
化合物I-1
产率：17％
本制造例中获得的化合物IV-1及化合物I-1的性状及1H-NMR光谱数据，与所述专利文献1中记载的数据一致。
(实施例5)
[制造例12：5-(4-氯苄基)-2，2-二甲基环戊酮(化合物I-1)的合成4]
将化合物II-1(3.69mmol)、碘化钠(4.07mmol)、及锌(36.7mmol)在3ml的DMF中进行混合后，加入4N氯化氢DMF溶液(1.0ml)，升温至105℃并搅拌了11小时。接着，加入4N氯化氢DMF溶液(1.0ml)，进一步反应了10小时。接着，加入锌(18.4mmol)及4N氯化氢DMF溶液(1.0ml)，进一步反应了20小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯，并过滤，然后进行了分取。用饱和食盐水清洗了有机层后，以无水硫酸钠进行了干燥。馏去了溶剂后，利用硅胶色谱柱进行了纯化，从而获得了化合物I-1。
产率：86％
本制造例中获得的化合物I-1的性状及1H-NMR光谱数据与专利文献1中记载的数据一致。
此外，式(II)所示的化合物也可通过下述参考制造例中所示的方法来进行制造。
[参考制造例1]：5-(4-氯苄基)-2，2-双(甲基磺酰氧甲基)环戊酮(化合物II-3)的合成
(1)作为中间体的1-(4-氯苄基)-3，3-双(甲基磺酰氧甲基)-2-氧代环戊烷甲酸甲酯(化合物III-3)的合成
向化合物V-1(24.5mmol)中加入甲苯(100ml)、N，N-二甲基乙酰胺(10ml)及三乙胺(62.0mmol)后，在冰浴冷却下添加甲基磺酰氯(50.4mmol)，并搅拌了30分钟。接着，撤去冰浴，在室温下反应了1小时。向反应液中加入乙酸乙酯，用1N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、及饱和食盐水进行了清洗。利用氯仿萃去水层后，以无水硫酸钠干燥了有机层，并进行了浓缩，然后用二乙醚与己烷混合而成的混合溶剂进行了清洗，从而获得了作为目标物的化合物III-3。
产率：94％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
1.98-2.00(2H，m)，2.07-2.16(1H，m)，2.46-2.50(1H，m)，2.95(3H，s)，3.00(3H，s)，3.06(1H，d，J=14.0Hz)，3.22(1H，d，J=14.0Hz)，3.75(3H，s)，3.86(1H，d，J=10.0Hz)，3.98(1H，d，J=10.0Hz)，4.21(2H，s)，7.00-7.10(2H，m)，7.20-7.30(2H，m)。
(2)5-(4-氯苄基)-2，2-双(甲基磺酰氧甲基)环戊酮(化合物II-3)的合成
向化合物III-3(36.0g)中加入甲磺酸(14.42g)及水(6.75ml)，在100℃下反应了7小时。向反应液中加入水，利用碳酸氢钠进行了中和后，利用甲苯进行了萃取。用饱和食盐水清洗了有机层后，以无水硫酸钠进行了干燥，然后进行了浓缩。利用硅胶色谱柱进行了纯化，从而获得了作为目标物的化合物II-3。
产率：41％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
1.62-1.70(1H，m)，2.01-2.18(3H，m)，2.55-2.59(1H，m)，2.62(1H，dd，J=13.2，8.4Hz)，2.99(3H，s)，3.02(3H，s)，3.08(1H，dd，J=13.2，3.8Hz)，4.07(2H，s)，4.21(1H，d，J=10.0Hz)，4.21(1H，d，J=10.0Hz)，7.05-7.12(2H，m)，7.23-7.31(2H，m)。
[参考制造例2]：5-(4-氯苄基)-2，2-双(对甲苯磺酰氧甲基)环戊酮(化合物II-4)的合成
(1)作为中间物的1-(4-氯苄基)-3，3-双(对甲苯磺酰氧甲基)-2-氧代环戊烷甲酸甲酯(化合物III-4)的合成
将化合物V-1(15.3mmol)，与甲苯(60ml)及二氯甲烷(20ml)的混合液调配成悬浊液，加入三乙胺(45.9mmol)、对甲苯磺酰氯(38.2mmol)以及N-甲基咪唑(23.8mmol)，在室温下反应了18小时。其后，进一步加入对甲苯磺酰氯(3.82mmol)，并反应了2天。向反应液中加入甲苯，用水、2N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水进行了清洗。利用无水硫酸钠干燥了有机层，然后进行了浓缩，从而获得了作为粗目标物的化合物III-4。
粗产率：77％
(2)5-(4-氯苄基)-2，2-双(对甲苯磺酰氧甲基)环戊酮(化合物II-4)的合成
向化合物III-4(11.0mmol)中加入对甲苯磺酸一水合物(16.5mmol)及水(55.6mmol)，在80℃下反应了11小时。向反应液中加入水，利用甲苯进行了萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水清洗了有机层后，以无水硫酸钠进行了干燥，然后进行了浓缩。利用硅胶色谱柱进行了纯化，从而获得了作为目标物的化合物II-4。
产率：68％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
1.40-1.57(1H，m)，1.85-2.10(3H，m)，2.40-2.52(2H，m)，2.45(3H，s)，2.46(3H，s)，2.92-3.00(1H，m)，3.65-3.77(2H，m)，3.80-3.97(2H，m)，6.97-7.04(2H，m)，7.17-7.24(2H，m)，7.30-7.39(2H，m)，7.60-7.74(2H，m)。
[参考制造例3]：2，2-双(溴甲基)-5-(4-氯苄基)环戊酮(化合物II-5)的合成
将化合物II-3(4.7mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(25ml)中，向该溶液中加入溴化锂(11.5mmol)，在90℃下反应了9小时。将反应液浓缩后，加入1N盐酸水溶液。利用乙酸乙酯进行萃取后，用水以及饱和食盐水清洗了有机层。以无水硫酸钠进行了干燥后，馏去了溶剂。利用硅胶色谱柱进行了纯化，从而获得了作为目标物的化合物II-5。
产率：51％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
1.50-1.70(1H，m)，2.02-2.20(3H，m)，2.50-2.62(1H，m)，2.65(1H，dd，J=13.8，8.5Hz)，3.08(1H，dd，J=13.8，4.3Hz)，3.27(1H，d，J=10.8Hz)，3.30(1H，d，J=10.8Hz)，3.49(1H，d，J=10.3Hz)，3.53(1H，d，J=10.3Hz)，7.05-7.13(2H，m)，7.22-7.30(2H，m)。
另外，还能通过同等于所述实施例及参考制造例的方法，按照表1所示的结构来合成式(II)所示的化合物。在表1以及后述表2中，“(X)n”栏中的“4-Cl”的意思是指：与环戊烷环键结的经取代或未经取代的苄基为4-氯苄基。
[表1]
化合物编号 Z1 Z2 (X)n
II-1 Cl H 4-Cl
II-2 Cl Cl 4-Cl
II-3 OMs OMs 4-Cl
II-4 OTs OTs 4-Cl
II-5 Br Br 4-Cl
II-6 I I 4-Cl
II-7 Br H 4-Cl
II-8 OTs H 4-Cl
II-9 OMs H 4-Cl
II-1O I H 4-Cl
关于式(II)所示的化合物，存在其结构具有2个不对称碳的情况，这一情况时的式(II)所示化合物便是1对非对映异构物的混合物。为了表达这一情况时的异构物，将一方的异构物设为a，将另一方的异构物设为b而记载在化合物编号的后面。关于上述式(II)所示化合物以外的化合物，将它们的性状及1H-NMR数据记载在表2中。
[表2]
另外，同样还能通过同等于所述实施例及参考制造例的方法，按照表3所示的结构来合成式(III)所示的化合物。
[表3]
化合物编号 Z1 Z2 (X)n Y
III-1 Cl H 4-Cl CO2Me
III-2 Cl Cl 4-Cl CO2Me
III-3 OMs OMs 4-Cl CO2Me
III-4 OTs OTs 4-Cl CO2Me
III-5 Br Br 4-Cl CO2Me
III-6 I I 4-Cl CO2Me
III-7 Br H 4-Cl CO2Me
III-8 OTs H 4-Cl CO2Me
III-9 OMs H 4-Cl CO2Me
III-1O I H 4-Cl CO2Me
关于式(III)所示的化合物，存在其结构具有2个不对称碳的情况，这一情况时的式(III)所示化合物便是1对非对映异构物的混合物。
[产业上的可利用性]
本发明可以良好地用来制造农业用杀菌剂叶菌唑的重要中间体。

Claims (12)

1.一种环戊酮化合物的制造方法，其是式(I)
所示的环戊酮化合物的制造方法，
该制造方法包括：
步骤A，使式(III)
所示的化合物、或由该化合物所获得的选自式(IV)中的中间体化合物，与选自氢卤酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和它们的混合物中的酸催化剂或作为卤化氢或碱金属卤盐的卤化剂进行反应，从而将Y所示的基团取代为氢原子；
步骤B，对所述式(III)所示的化合物、或由该化合物所获得的选自下述式(II)中的中间体化合物用还原剂进行还原，从而将除氢原子以外的Z2所示基团或原子、以及Z1取代为氢原子，所述还原剂是选自锌、铁、铝、锡和雷氏镍中的金属、或选自三丁基锡、三苯基锡、膦酸和膦酸盐中的自由基还原剂；
其中，所述步骤A和所述步骤B的进行顺序没有特别限定；
所述式(I)中，X为卤素原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或苯基，n为0～5的整数，n若为2以上，则允许多个X彼此不同；
所述式(III)中，X及n与所述式(I)中的X及n相同，Y为烷氧基羰基或氰基，Z1为卤素原子或经取代的磺酰氧基，该经取代的磺酰氧基是(i)烷基磺酰氧基、(ii)苯基磺酰氧基、(iii)烷基的氢原子被卤素原子所取代的取代烷基磺酰氧基、或(iv)苯基的氢原子被卤素原子、C1～C4的烷基或硝基所取代的取代苯基磺酰氧基，Z2为氢原子、卤素原子或经取代的磺酰氧基，该经取代的磺酰氧基是(i)烷基磺酰氧基、(ii)苯基磺酰氧基、(iii)烷基的氢原子被卤素原子所取代的取代烷基磺酰氧基、或(iv)苯基的氢原子被卤素原子、C1～C4的烷基或硝基所取代的取代苯基磺酰氧基；
所述式(II)中，X、n、Z1及Z2与所述式(III)中的X、n、Z1及Z2相同；
所述式(IV)中，X、n、及Y与所述式(III)中的X、n、及Y相同。
2.根据权利要求1所述的环戊酮化合物的制造方法，其特征在于：
所述步骤A，是使所述式(III)所示的化合物与酸催化剂进行反应来获得式(II)
所示中间体化合物的步骤；
所述步骤B，是对所述式(II)所示的中间体化合物进行还原来获得所述式(I)所示化合物的步骤；
所述式(II)中，X、n、Z1及Z2与所述式(III)中的X、n、Z1及Z2相同。
3.根据权利要求1所述的环戊酮化合物的制造方法，其特征在于：
所述式(III)中，Y为烷氧基羰基；
所述步骤A，是使Y为烷氧基羰基时的所述式(III)所示的化合物与卤化剂进行反应来获得式(II)
所示中间体化合物的步骤；
所述步骤B，是对所述式(II)所示的中间体化合物进行还原来获得所述式(I)所示化合物的步骤；
所述式(II)中，X、n、Z1及Z2与所述式(III)中的X、n、Z1及Z2相同。
4.根据权利要求1所述的环戊酮化合物的制造方法，其特征在于：
所述步骤B，是对所述式(III)所示的化合物进行还原来获得式(IV)
所示中间体化合物的步骤；
所述步骤A，是使所述式(IV)所示的中间体化合物与催化剂或卤化剂进行反应来获得所述式(I)所示化合物的步骤；
所述式(IV)中，X、n及Y与所述式(III)中的X、n及Y相同。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的环戊酮化合物的制造方法，其特征在于：所述Z2为经取代的磺酰氧基或卤素原子。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的环戊酮化合物的制造方法，其特征在于：所述Z2为氢原子。
7.根据权利要求5所述的环戊酮化合物的制造方法，其特征在于：
还包括使式(VI)
所示的化合物与甲醛或甲醛衍生物进行反应来获得式(V)
所示化合物的步骤、以及
使所述式(V)所示的化合物与磺酰氯或卤化剂进行反应来获得所述Z2为经取代的磺酰氧基或卤素原子时的所述式(III)所示化合物的步骤；
所述式(VI)中，X为卤素原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或苯基，n为0～5的整数，n若为2以上，则允许多个X彼此不同，Y为烷氧基羰基或氰基；
所述式(V)中，X、n及Y与所述式(VI)中的X、n及Y相同。
8.根据权利要求6所述的环戊酮化合物的制造方法，其特征在于：
还包括使式(VIII)
所示的化合物与甲醛或甲醛衍生物进行反应来获得式(VII)
所示化合物的步骤、以及
使所述式(VII)所示的化合物与磺酰氯或卤化剂进行反应来获得所述Z2为氢原子时的所述式(III)所示化合物的步骤；
式(VIII)中，X为卤素原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或苯基，n为0～5的整数，n若为2以上，则允许多个X彼此不同，Y为烷氧基羰基或氰基；
式(VII)中，X、n及Y与式(VIII)中的X、n及Y相同。
9.根据权利要求1所述的环戊酮化合物的制造方法，其特征在于：
以使所述步骤A中用作所述催化剂的酸催化剂、以及所述步骤B中供进行还原的还原剂同时存在于反应系统中的方式，向反应系统添加该酸催化剂和该还原剂。
10.根据权利要求1所述的环戊酮化合物的制造方法，其特征在于：
以使所述步骤A中所用的所述卤化剂、以及所述步骤B中供进行还原的还原剂同时存在于反应系统中的方式，向反应系统添加该卤化剂和该还原剂。
11.一种中间体化合物，其是式(II)
所示的化合物；
所述式(II)中，X为卤素原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或苯基，n为0～5的整数，n若为2以上，则允许多个X彼此不同，Z1为卤素原子或经取代的磺酰氧基，该经取代的磺酰氧基是(i)烷基磺酰氧基、(ii)苯基磺酰氧基、(iii)烷基的氢原子被卤素原子所取代的取代烷基磺酰氧基、或(iv)苯基的氢原子被卤素原子、C1～C4的烷基或硝基所取代的取代苯基磺酰氧基，Z2为氢原子、卤素原子或经取代的磺酰氧基，该经取代的磺酰氧基是(i)烷基磺酰氧基、(ii)苯基磺酰氧基、(iii)烷基的氢原子被卤素原子所取代的取代烷基磺酰氧基、或(iv)苯基的氢原子被卤素原子、C1～C4的烷基或硝基所取代的取代苯基磺酰氧基。
12.一种中间体化合物，其是式(III)
所示的化合物；
所述式(III)中，X为卤素原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或苯基，n为0～5的整数，n若为2以上，则允许多个X彼此不同，Y为烷氧基羰基或氰基，Z1为卤素原子或经取代的磺酰氧基，该经取代的磺酰氧基是(i)烷基磺酰氧基、(ii)苯基磺酰氧基、(iii)烷基的氢原子被卤素原子所取代的取代烷基磺酰氧基、或(iv)苯基的氢原子被卤素原子、C1～C4的烷基或硝基所取代的取代苯基磺酰氧基，Z2为氢原子、卤素原子或经取代的磺酰氧基，该经取代的磺酰氧基是(i)烷基磺酰氧基、(ii)苯基磺酰氧基、(iii)烷基的氢原子被卤素原子所取代的取代烷基磺酰氧基、或(iv)苯基的氢原子被卤素原子、C1～C4的烷基或硝基所取代的取代苯基磺酰氧基。
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CN102639509A (zh) * 2009-12-08 2012-08-15 株式会社吴羽 唑衍生物、其制造方法、该唑衍生物的中间体、农业园艺试剂

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