CN105992755A - (r)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的制造方法 - Google Patents

(r)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的制造方法 Download PDF

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Abstract

(R)‑1,1,3‑三甲基‑4‑氨基茚满的制造方法，其包括下述步骤(A)、(B)以及(C)。(A)：将1,1,3‑三甲基‑4‑氨基茚满进行光学拆分，得到(R)‑1,1,3‑三甲基‑4‑氨基茚满以及(S)‑1,1,3‑三甲基‑4‑氨基茚满的步骤；(B)：将步骤(A)或步骤(C)中得到的(S)‑1,1,3‑三甲基‑4‑氨基茚满进行外消旋化，得到1,1,3‑三甲基‑4‑氨基茚满的步骤；(C)：将步骤(B)中得到的1,1,3‑三甲基‑4‑氨基茚满进行光学拆分，得到(R)‑1,1,3‑三甲基‑4‑氨基茚满以及(S)‑1,1,3‑三甲基‑4‑氨基茚满的步骤。

Description

(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的制造方法
技术领域
本发明涉及(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的制造方法。
背景技术
专利文献1中记载，(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满可以用作具有植物病害防治效果的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的合成中间体。
专利文献1：国际公开第2011/162397号。
发明内容
寻求收率良好地制造(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的方法。
本发明包括以下发明。
[1]包括下述步骤(A)、(B)以及(C)的(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的制造方法。
(A)：将1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行光学拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满以及(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤；
(B)：将步骤(A)或步骤(C)中得到的(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满外消旋化，得到1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤；
(C)：将步骤(B)中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行光学拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满以及(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤。
[2] [1]所述的制造方法，其中，重复步骤(B)和(C)。
[3] [1]或[2]所述的制造方法，其中，步骤(C)为将步骤(B)中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满以及与步骤(B)不同的步骤中得到的1,1,3-三甲基-4- 氨基茚满进行光学拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤。
[4] [1]所述的制造方法，其包括下述步骤(A)、(B’)、(D)以及(E)，
(A)：将1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行光学拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满以及(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤；
(B’)：将步骤(A)或步骤(E)中得到的(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行外消旋化，得到1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤；
(D)：将步骤(B’)中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行纯化的步骤；
(E)：将步骤(D)中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行光学拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满以及(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤。
[5] [4]所述的制造方法，其中，重复步骤(B’)、(D)和(E)。
[6] [1]~[5]任一项所述的制造方法，其中，步骤(B)或(B’)为使步骤(A)中得到的(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满与过渡金属催化剂接触，使其外消旋化的步骤。
[7] [1]~[6]任一项所述的制造方法，其中，步骤(A)是包括下述步骤(A1)、(A2)、(A3)以及(A4)的步骤，
(A1)：将1,1,3-三甲基-4-氨基茚满、D-酒石酸与甲醇混合，得到包含(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的甲醇合物和(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的混合物的步骤；
(A2)：从步骤(A1)中得到的混合物分离成含有(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的溶液和(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的甲醇合物的步骤；
(A3)：将步骤(A2)中得到的(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的甲醇合物与碱金属氢氧化物的水溶液或者碱金属碳酸盐的水溶液混合，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤。
(A4)：将步骤(A2)中得到的含有(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的溶液与碱金属氢氧化物的水溶液或者碱金属碳酸盐的水溶液混合，得到(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤。
[8] [7]所述的制造方法，其中，在步骤(A2)之前在反应体系中混合水。
[9] [4]~[8]任一项所述的制造方法，其中，步骤(D)是包括下述步骤(D1)、(D2)、(D3)以及(D4)的步骤，
(D1)：在水以及不溶于水的有机溶剂的存在下，使步骤(B’)中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满与卤化氢反应的步骤；
(D2)：分离成步骤(D1)中得到的混合物中所含的、溶解有1,1,3-三甲基-4-氨基茚满卤化氢盐的层和其他层的步骤；
(D3)：从步骤(D2)中得到的溶解有1,1,3-三甲基-4-氨基茚满卤化氢盐的层析出1,1,3-三甲基-4-氨基茚满卤化氢盐的步骤；
(D4)：取出步骤(D3)中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满卤化氢盐，使其与碱反应的步骤。
[10] 权利要求9所述的制造方法，其中，卤化氢是氯化氢。
[11] 式(1)所示的化合物的制造方法，其包括下述步骤(A)、(B)、(C)以及(F)；
(式中，R1和R2各自独立地表示可被卤素原子取代的烷基或氢原子)；
(A)：将1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行光学拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满以及(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤；
(B)：将步骤(A)或步骤(C)中得到的(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行外消旋化，得到1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤；
(C)：将步骤(B)中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行光学拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满以及(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤；
(F)：使步骤(C)中得到的(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满与式(2)所示的化合物反应，得到式(1)所示的化合物的步骤，
(式中，R1以及R2表示与上述相同的含义， R3表示卤素原子，羟基或可被卤素原子取代的烷氧基)。
[12] 式(1)所示的化合物的制造方法，其包括下述步骤(A)、(B)、(C)、(G)以及(H)，
(式中，R1和R2各自独立地表示可被卤素原子取代的烷基或氢原子)；
(A)：将1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行光学拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满以及(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤；
(B)：将步骤(A)或步骤(C)中得到的(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行外消旋化，得到1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤；
(C)：将步骤(B)中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行光学拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满以及(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤；
(G)：从式(3)所示的化合物得到式(4)所示的化合物的步骤；
(式中，R1以及R2表示与上述相同的含义)；
(式中，R1以及R2表示与上述相同的含义)；
(H)：在碱的存在下，使步骤(G)中得到的式(4)所示的化合物与步骤(C)中得到的(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满反应，得到式(1)所示的化合物的步骤。
[13] [11]或[12]所述的制造方法，其中，R1是氢原子或甲基，R2是甲基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
附图说明
[图1] 表示实施例3中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的XRD图。
[图2] 表示参考例1中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的XRD图。
[图3] 表示参考例1中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的FT-Raman谱图。
[图4] 表示参考例1中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的DSC/TGA图。
[图5] 表示参考例2中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的乙醇/水合物的XRD图。
[图6] 表示参考例2中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的乙醇/水合物的FT-Raman谱图。
[图7] 表示参考例2中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的乙醇/水合物的DSC/TGA图。
[图8] 表示参考例4中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的XRD图。
[图9] 表示参考例4中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的FT-Raman谱图。
[图10] 表示参考例4中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的DSC/TGA图。
[图11] 表示参考例5中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的水合物的XRD图。
[图12] 表示参考例5中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的水合物的FT-Raman谱图。
[图13] 表示参考例5中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的水合物的DSC/TGA图。
[图14] 表示参考例7中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的2-甲氧基乙醇/水合物的XRD图。
[图15] 表示参考例7中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的2-甲氧基乙醇/水合物的FT-Raman谱图。
[图16] 表示参考例7中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的2-甲氧基乙醇/水合物的DSC/TGA图。
[图17] 表示参考例9中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的1-丙醇/环己烷/水合物的XRD图。
[图18] 表示参考例9中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的1-丙醇/环己烷/水合物的RT-Raman谱图。
[图19] 表示参考例9中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的1-丙醇/环己烷/水合物的DSC/TGA图。
[图20] 表示参考例11中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的四氢呋喃/水合物的XRD图。
[图21] 表示参考例11中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的四氢呋喃/水合物的FT-Raman谱图。
[图22] 表示参考例11中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的四氢呋喃/水合物的DSC/TGA图。
[图23] 表示参考例13中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的二甲基亚砜合物的XRD图。
[图24] 表示参考例13中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的二甲基亚砜合物的FT-Raman谱图。
[图25] 表示参考例13中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的二甲基亚砜合物的DSC/TGA图。
[图26] 表示参考例14中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的二甲苯合物的XRD图。
[图27] 表示参考例14中的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的二甲苯合物的TG/DTA图。
具体实施方式
本发明是包含步骤(A)、(B)以及(C)的(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的制造方法。
<步骤(A)>
1,1,3-三甲基-4-氨基茚满以下述式表示。作为1,1,3-三甲基-4-氨基茚满，通常可以列举光学纯度为0~25%ee左右的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满，优选为0~10%ee左右，更优选为0~5%ee的光学纯度的物质。
1,1,3-三甲基-4-氨基茚满可以通过例如J.Chem.Soc.(C),514(1966)中记载的方法来制造。
对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满，将式(6)所示的化合物氢化，得到式(7) 所示的化合物，使式(7)所示的化合物与酸反应，由此可以得到。
对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满，也可以通过以下方法得到：使式(6)所示的化合物与乙酸酐等的保护试剂反应，得到其氮原子被保护基团保护的式 (6)所示的化合物，将其氮原子被保护基团保护的式(6)所示的化合物氢化，得到其氮原子被保护基团保护的式(7)所示的化合物，使其氮原子被保护基团保护的式(7)所示的化合物与酸反应，由此来得到。
作为酸，优选为硫酸。硫酸浓度通常为90~98重量%，从收率角度考虑，优选为92~97重量%。
式(7)所示的化合物与酸的反应在不存在溶剂的条件下实施，反应温度通常为20~80℃。
反应结束后，将得到的反应混合物与水混合，将得到的混合物用碱中和，用甲苯等不溶于水的有机溶剂萃取，由此可以得到含有1,1,3- 三甲基-4-氨基茚满的溶液。1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的纯度通常为60~97%。
式(6)所示的化合物可以通过将式(6)所示的化合物的低聚物解聚合来得到。
作为式(6)所示的化合物的低聚物，可以列举アンチゲンFR(住友化学(株)制)、アンチゲンRD(住友化学(株)制)等。
解聚合通过将式(6)所示的化合物与酸催化剂反应来进行。
作为酸催化剂，可以列举盐酸、硫酸、硝酸、四氟硼酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物，优选为对甲苯磺酸一水合物。
对于酸催化剂的使用量，相对于式(6)所示的化合物的低聚物100重量份，通常为0.1~30重量份，优选为0.1~20重量份，更优选为1~10重量份。
反应温度通常为100~250℃，优选为120~230℃，更优选为140~200℃。
反应可以在常压下进行，也可以在减压下进行，优选在减压下进行。在减压下进行的情况下，压力通常为0.1~10kPa，优选为0.3~7kPa，更优选为0.5~5kPa。
优选一边将得到的式(6)所示的化合物从反应体系蒸馏除去，一边进行解聚合。由此得到的化合物的纯度比较高。
步骤(A)优选是包括步骤(A1)、(A2)、(A3)以及(A4)的步骤。更优选在步骤(A2)之前将水混合到反应体系中。
<步骤(A1)>
作为D-酒石酸，通常可以列举市售的D-酒石酸。
对于D-酒石酸的使用量，相对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1摩尔，通常为0.3摩尔~0.7摩尔，优选为0.4~0.6摩尔，更优选为0.45~0.55摩尔。
对于甲醇的使用量，相对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1重量份，通常为0.5~3重量份，优选为0.6~2重量份，更优选为0.8~2重量份。
对于步骤(A1)，除甲醇之外，也可以根据需要在水、甲醇和水以外的溶剂的存在下实施，作为甲醇和水以外的溶剂，可以列举乙醇、2-丙醇等的除甲醇以外的醇溶剂；四氢呋喃的醚溶剂；乙腈等的腈溶剂；乙酸乙酯等的酯溶剂；甲苯、二甲苯、乙基苯等的芳族烃溶剂；单氯代苯等的卤代芳族烃溶剂；庚烷、己烷等的脂族烃溶剂；以及环戊烷、环己烷等的脂环式烃溶剂，优选为芳族烃溶剂。
这些溶剂可以组合，对于甲醇和水以外的溶剂的总使用量，相对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1重量份，通常为10重量份以下。
对于水的使用量，相对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1重量份，通常为0.01~0.15重量份，优选为0.01~0.1重量份。
步骤(A1)优选为通过将1,1,3-三甲基-4-氨基茚满、D-酒石酸、甲醇和水混合来实施。
混合温度通常为20℃~70℃，优选为30℃~50℃。
混合顺序为，可以将1,1,3-三甲基-4-氨基茚满、D-酒石酸和甲醇一次性混合，也可以将D-酒石酸与甲醇混合后，在得到的混合物中添加1,1,3-三甲基-4-氨基茚满。可以在1,1,3-三甲基-4-氨基茚满中添加D-酒石酸与甲醇的混合物。另外，也可以将1,1,3-三甲基-4-氨基茚满与甲醇混合，在得到的混合物中添加D-酒石酸。其中，优选在1,1,3-三甲基-4-氨基茚满与甲醇的混合物中添加D-酒石酸。
步骤(A1)中，混合水的情况下，混合顺序为，可以将1,1,3-三甲基-4-氨基茚满、D-酒石酸、甲醇和水一次性混合，也可以将D-酒石酸、甲醇和水混合后，在得到的混合物中加入1,1,3-三甲基-4-氨基茚满。可以在1,1,3-三甲基-4-氨基茚满中加入D-酒石酸、甲醇和水的混合物，也可以将D-酒石酸、甲醇和1,1,3-三甲基-4-氨基茚满混合后，在得到的混合物中加入水。另外，可以将1,1,3-三甲基-4-氨基茚满、甲醇和水混合，在得到的混合物中加入D-酒石酸。其中，优选在1,1,3-三甲基-4-氨基茚满、甲醇和水的混合物中加入D-酒石酸。
添加可以一次性进行，也可以分批进行。在1,1,3-三甲基-4-氨基茚满和甲醇的混合物中添加D-酒石酸的情况下，可以一次性添加D-酒石酸，但优选分批添加。
通过将1,1,3-三甲基-4-氨基茚满、D-酒石酸和甲醇混合，可以得到含有(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的甲醇合物以及(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满和其D-酒石酸盐的混合物。根据甲醇的使用量、混合温度，有时生成的(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的甲醇合物的一部分在混合物中析出。
(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满以下述式表示。
在步骤(A1)之后，可以包括从步骤(A1)中得到的混合物中除去甲醇以及根据需要的甲醇以外的溶剂的一部分的步骤。除去通常通过将得到的混合物进行减压浓缩来进行。将甲醇以及根据需要的甲醇以外的溶剂的一部分除去后，可以在步骤(A1)中得到的混合物的残渣中加入甲醇、水以及甲醇和水以外的溶剂。
<步骤(A2)>
通过将步骤(A1)中得到的混合物冷却，可以将(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的甲醇合物析出，将析出的甲醇合物过滤，由此可以分离成(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的甲醇合物和含有(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满及其D-酒石酸盐的溶液。
冷却后的温度是比步骤(A1)中的混合温度要低的温度，优选为-20~30℃，更优选为-10℃~20℃。
冷却速度通常为1℃/小时~10℃/小时，通过以该冷却速度将步骤(A1)中得到的混合物冷却，以高光学纯度将(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的甲醇合物的结晶析出。冷却速度优选为1℃/小时~8℃/小时，更优选为3℃/小时~6℃/小时。
可以一边将步骤(A1)中得到的混合物冷却，一边混合水，也可以暂时停止冷却，混合水，然后再次进行冷却。
取出的 (R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的甲醇合物通常可以用选自甲醇、水以及上述的甲醇和水以外的溶剂中的至少一种溶剂洗涤，根据需要进行干燥。
通过混合水，改善取出(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的甲醇合物的结晶时的过滤性。
<步骤(A3)>
作为碱金属氢氧化物，可以列举氢氧化钠和氢氧化钾，作为碱金属碳酸盐，可以列举碳酸钠。
对于碱金属氢氧化物的水溶液或者碱金属碳酸盐的水溶液的使用量，相对于步骤(A1)中使用的D-酒石酸1摩尔，以碱金属换算计，通常为0.5~3摩尔。混合温度通常为10~80℃。
对于碱金属氢氧化物的水溶液或者碱金属碳酸盐的水溶液中的碱金属氢氧化物或者碱金属碳酸盐的浓度，混合后的水层的pH优选为9以上，更优选为pH10~14。
碱金属氢氧化物的水溶液或者碱金属碳酸盐的水溶液的混合可以在有机溶剂的存在下实施。作为有机溶剂，可以列举甲苯、二甲苯、 乙基苯等的芳族烃溶剂；单氯代苯等的卤代芳族烃溶剂；庚烷、己烷等的脂族烃溶剂；环戊烷、环己烷等的脂环式烃溶剂；二乙基醚、叔丁基甲基醚等的醚溶剂；以及乙酸乙酯等的酯溶剂。
对于有机溶剂的使用量，相对于甲醇合物1重量份，通常为10重量份以下。
混合顺序为，可以将(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的甲醇合物、碱金属氢氧化物或者碱金属碳酸盐的水溶液和根据需要的有机溶剂一次性混合，也可以将甲醇合物以及根据需要的有机溶剂的混合物与碱金属氢氧化物或者碱金属碳酸盐的水溶液混合。另外，可以在碱金属氢氧化物的水溶液或者碱金属碳酸盐的水溶液和根据需要的有机溶剂的混合物中添加甲醇合物。其中，优选在有机溶剂和碱金属氢氧化物或者碱金属碳酸盐的水溶液的混合物中添加甲醇合物。
混合完成后，将得到的混合物分液，由此可以取出(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满。
<步骤(A4)>
将步骤(A2)中得到的含有(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满及其D-酒石酸盐的溶液根据需要进行浓缩，然后与碱金属氢氧化物的水溶液或碱金属碳酸盐的水溶液混合。
步骤(A4)中，代替步骤(A2)中得到的(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的甲醇合物，使用步骤(A2)得到的含有(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满及其D-酒石酸盐的溶液，除此之外，与步骤(A3)相同。
步骤(A4)中得到的(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的光学纯度通常为20~100%ee，优选为50~100%ee。
<步骤(B)>
步骤(B)优选是使步骤(A)或步骤(C)中得到的(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满与过渡金属催化剂接触，使其外消旋化的步骤。
步骤(B)中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的光学纯度通常为0~25%ee，优选为0~10%ee，更优选为0~5%ee。
作为过渡金属催化剂，可以列举铂墨、胶体铂、氧化铂、铂-硫酸钡等的铂催化剂；还原镍、漆原镍(漆原ニッケル)、甲酸镍、雷尼镍、镍-硅藻土等的镍催化剂；钯-碳、钯-碳酸钙、钯-氧化铝、钯-铂-碳等的钯催化剂；雷尼钴等的钴催化剂；雷尼铁等的铁催化剂；亚铬酸铜等的铜催化剂等，可以使用2种以上的过渡金属催化剂。优选为钯催化剂，更优选为钯-碳、钯-氧化铝或钯-铂-碳。
过渡金属催化剂可以担载于载体上。作为载体，可以列举活性炭、二氧化硅、沸石、赛力特硅藻土(Celite)(注册商标)等。
对于过渡金属催化剂，可以预先使过渡金属催化剂与氢共存，由此使过渡金属催化剂吸收氢来使用，优选为吸收了氢的过渡金属催化剂。
对于过渡金属催化剂的使用量，相对于(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1重量份，通常为0.0001~1重量份，优选为0.0005~0.5重量份。
过渡金属催化剂与(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的接触可以在溶剂的存在下进行，也可以在不存在溶剂的条件下进行。
作为溶剂，可以列举苯、氯代苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、吡啶等的芳族溶剂；氯仿、二氯甲烷等的含卤素烃溶剂；乙酸乙酯等的酯溶剂；丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等的酮溶剂；1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚、聚乙二醇、四氢呋喃、二噁烷等的醚溶剂；乙腈、丙腈等的腈溶剂；二甲基亚砜等的亚砜溶剂；二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等的酰胺溶剂；甲醇、乙醇、2-丙醇等的醇溶剂；水、氢氧化钠水溶液、氨水等的水溶剂；以及它们的混合溶剂等。优选为醇溶剂，更优选为2-丙醇。
对于溶剂的使用量，相对于(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1重量份，通常为100重量份以下，优选为5重量份以下。
过渡金属催化剂与(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的接触可以在作为氢发生源的添加剂的存在下实施。
作为添加剂，可以列举甲酸；甲酸铵、甲酸钠等的甲酸盐；环己烯；3-甲基-1-环己烯、4-甲基-1-环己烯等的环己烯化合物；1,3-环己二烯；1,4-环己二烯；1,2,3,4,4aα,5,8,8aβ-八氢萘、1,2,3,4,5,6,7,8-八氢萘、1-甲基八氢化萘、反式-2-甲基八氢化萘等的八氢化萘化合物；四氢化萘；1,6-二甲基四氢化萘；6-甲基四氢化萘；苧烯；蒎烯；3-蒈烯；水芹烯；萜品油烯；1-p-孟烯；卡达烯；长叶薄荷酮；芹子烯；甲醇、乙醇、2-丙醇、环己醇等的醇化合物；或者它们的混合物等，优选为环己烯化合物，更优选为环己烯。
对于添加剂的使用量，相对于(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1重量份，通常为10重量份以下，优选为5重量份以下，更优选为2重量份以下。
可以使用兼做作为氢发生源的添加剂和溶剂的化合物。作为兼做作为氢发生源的添加剂和溶剂的化合物，优选为醇化合物，更优选为2-丙醇。
步骤(B)更优选是在氢的存在下，将过渡金属催化剂与(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满混合，将得到的混合物加热，由此使其外消旋化的步骤。
过渡金属催化剂与(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的接触可以在反应釜等的密封容器中进行，也可以在烧瓶等的开放容器中进行。过渡金属催化剂与(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的接触可以在空气下、氮气气氛下或氢气气氛下进行，优选为氮气气氛下或者氢气气氛下。
过渡金属催化剂与(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的接触温度通常为20~250℃，优选为80~200℃，更优选为100~190℃。
对于过渡金属催化剂与(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满接触，优选为在氢气气氛下在50~80℃下混合，加热至100~200℃、优选为 150~200℃由此来进行，更优选在氢气气氛下在50~80℃下混合，将氢气置换为氮气后，加热至100~200℃、优选150~200℃，由此来进行。
过渡金属催化剂与(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的接触时间通常为0.1~100小时，优选为0.1~24小时。
从接触后得到的混合物通过过滤等除去催化剂，由此可以取出1,1,3-三甲基-4-氨基茚满。得到的 1,1,3-三甲基-4-氨基茚满也可以通过浓缩、萃取、转溶、重结晶、色谱法等公知的方法来进行纯化。
通过过滤等除去的催化剂可以进行回收，重新用于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的制造。作为回收方法，可以列举将催化剂担载于载体的方法等。
回收的催化剂优选用溶剂洗涤。作为溶剂，可以列举甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等的醇溶剂；氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠等的碱水溶液；水或者它们的混合溶剂等。
<步骤(C)>
步骤(C)中，代替1,1,3-三甲基-4-氨基茚满，使用步骤(B)中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满，除此之外与步骤(A)中的得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满以及(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤相同。
步骤(C)优选为将步骤(B)中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满以及与步骤(B)不同的步骤中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行光学拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤。
通过重复步骤(B)和步骤(C)，可以进一步收率良好地制造(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满。
本发明的制造方法优选包括步骤(A)、(B’)、(D)以及(E)。步骤(A)如上所述。
<步骤(B’)>
步骤(B’)中，代替步骤(A)或步骤(C)中得到的(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满，使用步骤(A)或步骤(E)中得到的 (S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满，除此之外与步骤(B)中的得到1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤相同。
<步骤(D)>
步骤(D)优选是包括步骤(D1)、(D2)、(D3)以及(D4)的步骤。
步骤(D)可以是将步骤(B’)中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满以及与步骤(B’)不同的步骤中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行纯化的步骤。
<步骤(D1)>
作为不溶于水的有机溶剂，可以列举己烷、庚烷等的脂族烃溶剂；甲苯、二甲苯、乙基苯等的芳族烃溶剂；乙酸乙酯等的疏水性酯溶剂；二乙基醚、叔丁基甲基醚、甲基环戊基醚等的疏水性醚溶剂和甲基异丁基酮等的疏水性酮溶剂，优选为脂族烃溶剂和芳族烃溶剂，优选为芳族烃溶剂。
水和不溶于水的有机溶剂的使用量比例(重量比；水/不溶于水的有机溶剂)通常为1/99~99/1，优选为5/95~95/5，更优选为10/90~90/10。
作为卤化氢，可以列举氯化氢、溴化氢和碘化氢，优选为氯化氢或溴化氢，更优选为氯化氢。卤化氢可以直接使用，也可以以水溶液的形态使用。
对于卤化氢的使用量，相对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1摩尔，通常为1~2摩尔。
1,1,3-三甲基-4-氨基茚满与卤化氢的反应通常通过将1,1,3-三甲基-4-氨基茚满与卤化氢进行混合来实施。
反应温度通常为0~100℃，优选为5~90℃，更优选为10~80℃。
反应时间通常为0.1~24小时，优选为0.1~12小时，更优选为0.1~6小时。
<步骤(D2)>
分离优选通过将步骤(D1)中得到的混合物静置，进行分液处理来进行。
分离得到的溶解有1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的卤化氢盐的层是有机层的情况下，根据需要将有机层用水洗涤。分离得到的溶解有1,1,3-三甲基-4-氨基茚满卤化氢盐的层是水层的情况下，根据需要将水层用上述不溶于水的有机溶剂洗涤。
对于步骤(D1)中的卤化氢的使用量，相对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1摩尔，为1.15摩尔以上，优选为1.2摩尔以上的情况下，1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的卤化氢盐通常溶解于有机层。对于卤化氢的使用量，相对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1摩尔，若比1.15摩尔小，则1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的卤化氢盐通常溶解于水层。因此，步骤(D1)中，通过调节卤化氢的使用量，可以控制1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的卤化氢盐所溶解的层。
步骤(D1)中得到的混合物的水层中的卤化物离子浓度为0.8摩尔/L以上的情况下，1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的卤化氢盐通常溶解于有机层。步骤(D1)中得到的混合物的水层中的卤化物离子浓度比0.8摩尔/L小的情况下，1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的卤化氢盐通常溶解于水层。因此，通过调节上述混合物的水层中的卤化物离子浓度，也可以控制1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的卤化氢盐所溶解的所溶解的层。作为调节水层中的卤化物离子浓度的方法，可以列举将步骤(D1)中得到的混合物与氯化钠等的水溶性的无机卤化物进行混合的方法。
分离溶解有1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的卤化氢盐的层和其他层的温度通常为0~100℃，优选为5~90℃，更优选为10~80℃。
<步骤(D3)>
将溶解有1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的卤化氢盐的层直接冷却或者浓缩后冷却，由此可以取出1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的卤化氢盐。
冷却温度优选为比步骤(D2)的分离温度低5℃以上的温度，更优选为-15~50℃，进一步优选为-5~40℃，特别优选为0~30℃。冷却时间通常为1分~24小时。
<步骤(D4)>
析出的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的卤化氢盐可以通过将析出该盐的混合物过滤来取出。根据需要，将取出的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的卤化氢盐用溶剂洗涤。
作为碱，可以列举氨；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等的碱金属氢氧化物；氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡等的碱土金属氢氧化物；碳酸氢钠、碳酸氢钾等的碱金属碳酸氢盐；碳酸钠、碳酸钾等的碱金属碳酸盐；三甲基胺、三乙基胺、乙基二异丙基胺、吡啶、喹啉等的有机碱。其中，优选氨、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸氢钠、三甲基胺、三乙基胺和吡啶，更优选氨、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸氢钠，进一步优选氢氧化钠和氢氧化钾。这些碱可以直接使用，也可以以水溶液等的溶液形式使用。
1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的卤化氢盐与碱的反应通常是通过将该两者混合来实施。反应优选在水中实施。
对于碱的使用量，相对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的卤化氢盐1摩尔，通常为1~2摩尔。
反应温度通常为0~100℃。反应时间通常为0.1~5小时。
优选的是，反应结束后，将反应混合物与不溶于水的有机溶剂混合，得到有机层，将有机层浓缩。得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的纯度通常为97.5%以上。
<步骤(E)>
步骤(E)中，代替步骤(B)中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满，使用步骤(D)中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满，除此之外与步骤(C)相同。
重复步骤(B’)、(D)和(E)，由此可以进一步收率良好地制造(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满。
本发明为包括步骤(A)、(B)、(C)以及(F)的式(1)所示的化合物(以下，有时称为化合物(1))的制造方法，优选为包括步骤(A)、(B’)、(D)、(E)以及(F)的化合物(1)的制造方法。步骤(A)、(B)、(C)、(B’)、(D)以及(E)如上所述。
<步骤(F)>
作为R1、R2和R3中的卤素原子，可以列举氟原子、氯原子、溴原子以及碘原子。
作为R1和R2中可被卤素原子取代的烷基，可以甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、 叔丁基、正戊基、正己基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、全氟乙基、全氟正丙基、全氟异丙基、全氟正丁基、全氟仲丁基、全氟叔丁基、全氟正戊基、全氟正己基、三氯甲基、三溴甲基以及三碘甲基等的可用卤素原子取代的碳原子数为1~6的烷基。
R1优选为氢原子或甲基，更优选为氢原子。
R2优选为甲基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，更优选为二氟甲基。
作为R3中的可被卤素原子取代的烷氧基，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、全氟乙氧基、全氟正丙氧基、全氟异丙氧基、全氟正丁氧基、全氟仲丁氧基、全氟叔丁氧基、全氟正戊氧基、全氟正己氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基以及三碘甲氧基等的可被卤素原子取代的碳原子数为1~6的烷基。
R3优选为氯原子、乙氧基以及羟基，更优选为氯原子。
作为式(2)所示的化合物(以下，有时称为化合物(2))，可以列举1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯、1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸、1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰氯等。
作为式(1)所示的化合物(以下，有时称为化合物(1))，可以列举(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺等。
步骤(F)优选为步骤(F-1)、(F-2)、(F-3)或(F-4)。
<步骤(F-1)>
步骤(F-1)是在脱水缩合剂的存在下，使步骤(C)或步骤(E)中得到的(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满与R3为羟基的化合物(2)(以下，有时称为化合物(2-1))反应，得到化合物(1)的步骤。
(式中，R1和R2表示与上述相同的含义)。
作为脱水缩合剂，可以列举1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1,3-二环己基碳二亚胺等的碳二亚胺化合物、和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸化物。
对于脱水缩合剂的使用量，相对于化合物(2-1)1摩尔，通常为1~5摩尔。
对于(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的使用量，相对于化合物(2-1)1摩尔，通常为0.5摩尔~3摩尔。
化合物(2-1)与(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的反应通常在对该反应为惰性的溶剂的存在下进行。作为溶剂，可以列举四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲基醚、叔丁基甲基醚等的醚溶剂；己烷、庚烷、辛烷等的脂族烃溶剂；甲苯、二甲苯、乙基苯等的芳族烃溶剂；氯代苯等的氯代烃溶剂；乙酸丁酯、乙酸乙酯等的酯溶剂；乙腈等的腈溶剂；N,N-二甲基甲酰胺等的酰胺溶剂；二甲基亚砜等的亚砜溶剂、吡啶等的含氮芳族化合物溶剂、以及它们的混合溶液。对于溶剂的使用量，相对于化合物(2-1)1重量份，通常为1~20重量份。反应温度通常为-20~150℃，反应时间通常为1~24小时。
反应结束后，将得到的反应混合物与水、碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、氯化铵水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、或者盐酸、硫酸、磷酸、乙酸等的酸的水溶液混合，将固体析出，过滤得到的混合物，由此可以取出化合物(1)。固体不析出的情况下，将得到的混合物用有机溶剂萃取，分离有机层，进行干燥、浓缩等的后处理操作，由此可以取出化合物(1)。有机层可以用水；碳酸氢钠水溶液等的碱金属碳酸氢盐的水溶液；碳酸钠水溶液等的碱金属碳酸盐的水溶液；氯化铵水溶液；氢氧化钠水溶液以及氢氧化钾水溶液等的碱金属氢氧化物的水溶液；或者盐酸、硫酸、磷酸以及乙酸等的酸的水溶液洗涤。有机层的洗涤通常在0~70℃、优选在20~60℃下进行。取出的化合物(1)也可以通过柱色谱法、重结晶等进一步进行纯化。
<步骤(F-2)>
步骤(F-2)是在路易斯酸的存在下，使步骤(C)或步骤(E)中得到的(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满与化合物(2-1)反应，得到化合物(1)的步骤。
作为路易斯酸，可以列举四氯化钛、四氯化锆以及氯化铝等的金属氯化物：钛酸乙酯、钛酸丙酯、乙醇锆、丙醇锆、乙醇铝、丙醇铝、乙氧化锑以及丙氧化锑等的金属醇盐化合物；四(二甲基氨基)钛、二氯双(二甲基氨基)钛以及四(二乙基氨基)钛等的金属酰胺化合物：硼酸、3,5-双(三氟甲基)苯基硼酸、2，4-双(三氟甲基)苯基硼酸以及五氟苯基硼酸等的硼化合物；三苯基甲基四(五氟苯基)硼酸盐、三苯基甲基四(3,5-双三氟甲基苯基)硼酸盐以及N,N-二甲基苯铵四(五氟苯基)硼酸盐等的硼酸盐化合物。
对于路易斯酸的使用量，相对于化合物(2-1)1摩尔，通常为0.001~3摩尔。
对于(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的使用量，相对于化合物(2-1)1摩尔，通常为0.5摩尔~3摩尔。
化合物(2-1)与(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的反应通常在对于该反应为惰性的溶剂的存在下进行。作为溶剂，可以列举步骤 (F-1)中列举的溶剂。对于溶剂的使用量，相对于化合物(2-1)1重量份，通常为1~20重量份。反应温度通常为-20~150℃，反应时间通常为1~120小时，优选一边除去副生成的水一边进行反应。
反应结束后，可以通过进行与步骤(F-1)相同的处理来取出化合物(1)。
<步骤(F-3)>
步骤(F-3)是在路易斯酸或者路易斯碱的存在下使步骤(C)或步骤(E)中得到的(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满与R3为可被卤素原子取代的碳原子数为1~6的烷氧基的化合物(2)(以下，有时称为化合物(2-2))反应，得到化合物(1)的步骤。
(式中，R1和R2表示与上述相同的含义，R3’表示可被卤素原子取代的碳原子数为1~6的烷氧基)。
作为路易斯酸，可以列举四氯化钛、四氯化锆、氯化铝等的金属氯化物以及钛酸乙酯、钛酸丙酯、乙醇锆、丙醇锆、乙醇铝、丙醇铝、乙氧化锑以及丙氧化锑等的金属醇盐化合物。
对于路易斯酸的使用量，相对于化合物(2-2)1摩尔，通常为0.001~3摩尔。
对于(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的使用量，相对于化合物(2-2)1摩尔，通常为0.5摩尔~3摩尔。
作为路易斯碱，可以列举甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾以及叔丁醇钾等的金属醇盐化合物；氢化钠等的金属氢化物；二异丙基氨基锂以及叔丁基锂等的锂化合物；六甲基二硅氮烷钠以及六甲基二硅氮烷钾等的硅化合物；三甲基铝、三乙基铝以及三异丁基铝等的铝化合物。
对于路易斯碱的使用量，相对于化合物(2-2)1摩尔，通常为0.01~3摩尔。
对于(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的使用量，相对于化合物(2-2)1摩尔，通常为0.5摩尔~3摩尔。
化合物(2-2)与(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的反应通常在对于该反应为惰性的溶剂的存在下进行。作为溶剂，可以列举步骤 (F-1)中列举的溶剂。对于溶剂的使用量，相对于化合物(2-2)1重量份，通常为1~20重量份。反应温度通常为-20~150℃，反应时间通常为1~110小时，优选一边除去副生成的醇一边进行反应。
反应结束后，可以通过进行与步骤(F-1)相同的处理来取出化合物(1)。
<步骤(F-4)>
步骤(F-4)是在碱的存在下使步骤(C)或步骤(E)中得到的(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满与R3为卤素原子的化合物(2)(以下，有时称为化合物(2-3))反应，得到化合物(1)的步骤。
(式中，R1和R2表示与上述相同的含义，R3’’表示卤素原子)。
作为碱，可以列举碳酸钠、碳酸钾等的碱金属碳酸盐；三乙基胺、二异丙基乙基胺等的叔胺和吡啶、4-二甲基氨基吡啶等的含氮芳族化合物。
对于碱的使用量，相对于(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1摩尔，通常为催化剂量~5摩尔，优选为1~3摩尔。
对于化合物(2-3)的使用量，相对于(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1摩尔，通常为0.5~1.5摩尔，优选为0.8~1.3摩尔，更优选为1.0~1.2摩尔。
化合物(2-3)与(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的反应通常在溶剂的存在下进行。作为溶剂，只要是对上述反应为惰性的溶剂即可，可以列举戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷等的脂族烃溶剂；甲苯、二甲苯、乙基苯等的芳族烃溶剂；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等的卤代脂族烃溶剂；氯代苯、二氯代苯、三氯代苯等的氯代芳族烃溶剂；二乙基醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、环己基甲基醚、乙二醇二甲基醚、四氢呋喃、二噁烷等的醚溶剂；乙酸乙酯、乙酸丁酯等的酯溶剂；乙腈等的腈溶剂；以及它们的混合溶液，优选为芳族烃溶剂、卤代芳族烃溶剂和醚溶剂，更优选为甲苯、二甲苯、乙基苯、氯代苯和四氢呋喃。对于溶剂的使用量，相对于(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1重量份，优选为1~20重量份，更优选为2~10重量份。
化合物(2-3)与(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的反应温度通常为-20~80℃，优选为0~70℃，更优选为20~60℃，反应时间通常为0.1~24小时。
反应结束后，可以通过进行与步骤(F-1)相同的处理来取出化合物(1)。
本发明是包括步骤(A)、(B)、(C)、(G)以及(H)的化合物(1)的制造方法，优选为包括步骤(A)、(B’)、(D)、(E)、(G)以及(H)的化合物(1)的制造方法。步骤(A)、(B)、(C)、(B’)、(D)以及(E)如上所述。
<步骤(G)>
步骤(G)优选为使式(3)所示的化合物(以下，有时称为化合物(3))与氯化剂反应，得到式(4)所示的化合物(以下，有时称为化合物(4))的步骤。
作为氯化剂，可以列举亚硫酰氯、草酰氯和碳酰氯。对于氯化剂的使用量，相对于化合物(3)1摩尔，通常为1~2摩尔，优选为1~1.5摩尔。
化合物(3)与氯化剂的反应可以在叔胺或者酰胺的存在下进行。作为叔胺或者酰胺，可以列举吡啶、甲基呲啶、 N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基-N-苯基甲酰胺。对于叔胺或者酰胺的使用量，相对于化合物(3)1摩尔，通常为0.001~0.05摩尔，优选为0.003~0.03摩尔。
化合物(3)与氯化剂的反应通常在溶剂的存在下进行。作为溶剂，只要是对上述反应为惰性的溶剂即可，可以列举戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷等的脂族烃溶剂；甲苯、二甲苯、乙基苯等的芳族烃溶剂；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等的卤代脂族烃溶剂；氯代苯、二氯代苯、三氯代苯等的氯代芳族烃溶剂；二乙基醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、环己基甲基醚、乙二醇二甲基醚、二噁烷等的醚溶剂；以及它们的混合溶液，优选为芳族烃溶剂和卤代芳族烃溶剂，更优选为甲苯、二甲苯、乙基苯和氯代苯。
对于溶剂的使用量，相对于化合物(3)1重量份，优选为0.5~20重量份，更优选为1~10重量份。
对于化合物(3)与氯化剂的反应温度，通常为10~120℃，优选为40~110℃。反应小时通常为0.1~24小时。
反应结束后，将得到的反应混合物浓缩，由此可以取出化合物(4)。得到的化合物(4)可以通过蒸馏等进行纯化。
<步骤(H)>
步骤(H)中，代替化合物(2-3)，使用化合物(4)，除此之外与步骤(F-4)相同。
<纯化步骤>
取出的化合物(1)还可以通过柱色谱法、重结晶等进一步进行纯化，优选进行纯化。
作为纯化方法，优选为将化合物(1)溶解于溶剂中制备溶液，使用该溶液进行重结晶的方法。在重结晶时可以使用晶种。
作为溶剂，可以列举戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷等的脂族烃溶剂；甲苯、二甲苯、乙基苯等的芳族烃溶剂；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等的卤代脂族烃溶剂；氯代苯、二氯代苯、三氯代苯等的氯代芳族烃溶剂；二乙基醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、环己基甲基醚、乙二醇二甲基醚、四氢呋喃、二噁烷等的醚溶剂；乙酸乙酯、乙酸丁酯等的酯溶剂；乙腈等的腈溶剂；甲醇、乙醇、2-丙醇等的醇溶剂；以及它们的混合溶液，优选为脂族烃溶剂、芳族烃溶剂、卤代芳族烃溶剂和酯溶剂，更优选为甲苯、二甲苯、乙基苯、己烷、庚烷和乙酸乙酯。
通过本发明，可以收率良好地得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满。
实施例
实施例中的“%”以及“份”只要没有特别限定，是“重量%”以及“重量份”。
在实施例中，R体/S体的比例使用采用了手性柱的高效液相色谱法(面积百分比法)进行分析。1,1,3-三甲基-4-氨基茚满以及(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的各含量使用液相色谱法(内标法)进行分析。
实施例中，XRD在下述条件下测定。
<实施例3、参考例14>
装置：SmartLab(リガク)
X线输出：CuKα、45kV、200mA
采样步长：0.02°
扫描范围：5°~50°
<参考例1~13>
装置：X‘Pert Pro diffractometer(PANalytical)
X线输出：CuKα、45kV、40mA
采样步长：0.02°
扫描范围：2~40°。
实施例中，FT-Raman谱图在下述条件下测定。
装置：Nicolet NXR9650以及NXR960 spectrometer(Thermo Electron)
激发激光：1064nm
分辨率：4cm-1
扫描数：128
切趾函数(アポダイズ関数)：Happ-Genzel。
Zero filling：2 level。
实施例中，热分析(DSC)在下述条件下测定。
装置：Q100 differential scanning calorimeter(TA instruments)
气氛：氮气
气体流量：40mL/min
升温速度：15℃/min。
实施例中，热分析(TGA)在下述条件下测定。
装置：Q500 thermogravimetric analyzer(TA instruments)
气氛：氮气
气体流量：40mL/min
升温速度：15℃/min。
实施例中，热分析(TG-DTA)在下述条件下测定。
装置：TG-DTA2000SR(BRUKER)
气氛：氮气
气体流量：40mL/min
升温速度：5℃/min。
实施例1
<步骤(A)>
[步骤(A1)]
在氮气气氛下、室温下，将1,1,3-三甲基-4-氨基茚满80.5份(纯度：62.1%)、甲醇31.5份(相对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1份为0.63份)、水2.0份(相对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1份为0.04份)和甲苯9.5份混合。将得到的混合物升温至40℃后，添加D-酒石酸6.5份(相对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1摩尔为0.15摩尔)。在得到的混合物中加入少量的晶种，搅拌1小时后，将D-酒石酸15.1份(相对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1摩尔为 0.35摩尔)分为7部分，以10分钟间隔添加。
将得到的混合物在40℃下搅拌3小时后，以冷却速度5℃/小时冷却至0℃，在0℃下搅拌10小时。
[步骤(A2)]
将得到的混合物过滤，分别得到结晶和滤液。
将得到的结晶依次用冰冷却的甲醇和甲苯1：9(重量比)的混合溶剂35.0份洗涤一次，用冰冷却的甲苯50.0份洗涤一次，分别得到洗涤液和结晶。
将得到的结晶减压干燥，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的甲醇合物39.9份。该甲醇合物的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的R体/S体的比例为98.1/1.9。
将滤液和洗涤液全部回收并混合，得到含有(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的溶液。
[步骤(A3)]
在混合了二甲苯39.5份、14%氢氧化钠水溶液78.9份的溶液中，加入得到的(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的甲醇合物39.5份。将得到的混合物搅拌、进行分液。将得到的有机层用水洗涤后，减压浓缩，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满19.9份(含量：93.9%)。从步骤(A1)开始来看的收率是37.3%。1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的R体/S体的比例是98.1/1.9。
[步骤(A4)]
将混合了24%氢氧化钠水溶液10.8份、水41.7份的溶液升温至30℃。在得到的混合物中用2小时滴加得到的含有(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的溶液160.8份((S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的含量：17.6%)。将得到的混合物在30℃下搅拌1小时，进行分液。将得到的有机层用水洗涤后，减压浓缩，得到(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满35.4份。1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的含量为76.7%。另外，1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的R体/S体的比例为17.7/82.3(光学纯度 64.6%ee(S))。
<步骤(B)>
在反应釜反应容器中投料步骤(A)中得到的(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满31.0份、E-type的5%钯(N.E.ケムキャット社制、50%含水物)-碳3.25份以及水1.1份，得到混合物。将反应容器密闭，将反应容器内的气体置换为氮气。一边搅拌混合物，一边在反应容器中封入氢气以使反应容器中的氢气内压为0.8MPa，在内温80℃下搅拌3小时。将反应容器内的气体用氮气置换，在内温180℃、内压0.80MPa下搅拌混合物24小时。将得到的反应混合物冷却，使用赛力特硅藻土进行过滤，分别得到固体和滤液。将得到的固体用甲苯10份洗涤，得到洗涤液。将得到的洗涤液与得到的滤液混合，得到1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的甲苯溶液37.9份(1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的含量：54.6%)。1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的光学纯度为0.90%ee，回收率为87.0%。
<步骤(C)>
在氮气气氛下、室温下，将步骤(B)中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的甲苯溶液33.0份、1,1,3-三甲基-4-氨基茚满27.9份(纯度：62.1%)、甲醇22.2份(相对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1份为0.63份)、水1.4份(相对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1份为0.04份)和甲苯9.5份混合。将得到的混合物升温至40℃后，添加D-酒石酸4.6份(相对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1摩尔为0.15摩尔)。在得到的溶液中加入少量的晶种，搅拌1小时后，将D-酒石酸10.7份(相对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1摩尔为0.35摩尔)分成7部分，以10分钟间隔添加。
将得到的混合物在40℃下搅拌3小时后，以冷却速度5℃/小时冷却至0℃，在0℃下进一步搅拌8小时。将得到的混合物过滤，分别得到结晶和滤液。
将得到的结晶依次用冰冷却的甲醇和甲苯1：9(重量比)的混合溶剂24.7份洗涤一次，用冰冷却的甲苯35.3份洗涤一次，分别得到洗涤液和结晶。
将得到的结晶减压干燥，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的甲醇合物28.7份。该甲醇合物的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的R体/S体的比例为97.8/2.2。
将滤液和洗涤液全部回收并混合，得到含有(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐以及(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的溶液。
在混合了二甲苯28.0份、14%氢氧化钠水溶液56.0份的溶液中，加入得到的(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的甲醇合物28.0份。将得到的混合物搅拌、进行分液。将得到的有机层用水28.0份洗涤后，减压浓缩，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满14.9份(含量：93.9%)。1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的含量为90.0%。另外，1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的R体/S体的比例为97.7/2.3。
步骤(A)中得到的(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满和步骤(C)中得到的(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的总量以纯净成分计为32.1份，步骤(A)、(B)以及(C)的总收率为47.7%。
实施例2
<步骤(A)>
[步骤(A1)]
在氮气气氛下、室温下，将1,1,3-三甲基-4-氨基茚满112.7份(纯度：62.1%)、甲醇44.1份(相对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1份为0.63份)、水2.8份(相对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1份为0.04份)和甲苯13.3份混合。将得到的混合物升温至40℃后，添加D-酒石酸9.1份(相对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1摩尔为0.15摩尔)，得到溶液。在得到溶液中加入少量的晶种，搅拌1小时后，将D-酒石酸21.1份(相对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1摩尔为0.35摩尔)分为7部分，以10分钟间隔添加。
将得到的混合物在40℃下搅拌3小时后，以冷却速度5℃/小时冷却至0℃，在0℃下进一步搅拌2小时。
[步骤(A2)]
将得到的混合物过滤，分别得到结晶和滤液。
将得到的结晶依次用冰冷却的甲醇和甲苯1：9(重量比)的混合溶剂49.0份洗涤一次，用冰冷却的甲苯70.0份洗涤一次，分别得到洗涤液和结晶。
将洗涤后的结晶减压干燥，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的甲醇合物56.7份。该甲醇合物的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的R体/S体的比例为98.0/2.0。
将滤液和洗涤液全部回收并混合，得到含有(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐以及(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的溶液。
[步骤(A3)]
在混合了二甲苯56.0份、14%氢氧化钠水溶液111.9份的溶液中，加入得到的(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的甲醇合物56.0份。将得到的混合物搅拌、进行分液。将得到的有机层用水洗涤后，减压浓缩，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满27.5份(含量：97.3%)。从步骤(A1)开始来看的收率是38.2%。1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的R体/S体的比例是98.0/2.0。
[步骤(A4)]
将混合了24%氢氧化钠水溶液14.4份、水55.5份的溶液升温至30℃。在得到的混合物中用2个半小时滴加得到的含有(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的溶液188.9份((S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的含量：21.2%)。将得到的混合物在30℃下搅拌1小时，进行分液。将得到的有机层用水55.4份洗涤后，减压浓缩，得到(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满51.8份。1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的含量为76.5%。另外，1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的R体/S体的比例为17.4/82.6(光学纯度65.2%ee(S))。
<步骤(B’)>
在反应釜反应容器中投料步骤(A)中得到的(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满47.0份、E-type的5%钯(N.E.ケムキャット社制、50%含水物)-碳4.87份以及水1.5份，得到混合物。将反应容器密闭，将反应容器内的气体置换为氮气。一边搅拌混合物，一边在反应容器中封入氢气以使反应容器中的氢气内压为0.8MPa，在内温80℃下搅拌3小时。将反应容器内的气体用氮气置换，在内温180℃、内压0.85MPa下搅拌混合物24小时。将得到的反应混合物冷却，使用赛力特硅藻土进行过滤，分别得到固体和滤液。将得到的固体用甲苯8份洗涤，得到洗涤液。将得到的洗涤液与得到的滤液混合，得到1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的甲苯溶液50.8份(1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的含量：64.9%)。1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的光学纯度为0.35%ee，回收率为91.7%。
<步骤(D)>
在氮气气氛下，将步骤(B’)中得到的(1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的甲苯溶液41.87份、1,1,3-三甲基-4-氨基茚满(纯度：62.1%)43.77份、甲苯95.52份和水24.46份混合。将得到的混合物加热至65℃后，加入浓盐酸41.98份。将得到的混合物在65℃下搅拌1小时后，分离成水层和溶解有1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的盐酸盐的有机层。一边搅拌得到的有机层，一边冷却至10℃，析出1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的盐酸盐的结晶。通过过滤将析出的结晶取出，得到1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的盐酸盐。使得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的盐酸盐溶于热水。在得到的溶液中加入氢氧化钠水溶液。在得到的混合物中加入甲苯，然后分离有机层。将有机层用水洗涤后，在减压下进行浓缩，得到浅褐色液状的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的甲苯溶液73.74份。回收率为93.1%，1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的含量为99.4%。
<步骤(E)>
在氮气气氛下、室温下，将步骤(D)中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的甲苯溶液72.4份(1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的含量：99.4%)、甲醇45.4份(相对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1份为0.63份)、水2.9份(相对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1份为0.04份)和甲苯57.2份混合。将得到的混合物升温至40℃后，加入D-酒石酸9.3 份(相对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1摩尔为0.15摩尔)，得到溶液。在得到的溶液中加入少量的晶种，搅拌1小时后，将D-酒石酸21.8份(相对于1,1,3-三甲基-4-氨基茚满1摩尔为0.35摩尔)分成7部分，以10分钟间隔添加。
将得到的混合物在40℃下搅拌3小时后，以冷却速度5℃/小时冷却至0℃，在0℃下进一步搅拌24小时。将得到的混合物过滤，分别得到结晶和滤液。将得到的结晶依次用冰冷却的甲醇和甲苯1：9(重量比)的混合溶剂50.4份洗涤一次，用冰冷却的甲苯72.0份洗涤一次，分别得到洗涤液和结晶。将洗涤后的结晶减压干燥，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的甲醇合物60.8份。
在混合了二甲苯121.6份、14%氢氧化钠水溶液121.5份的溶液中加入得到的(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的甲醇合物60.8份。将得到的混合物搅拌，进行分液。将得到的有机层用水91.2份进行洗涤后，进行减压浓缩，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满32.5份。1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的含量为91.3%。另外，1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的R体/S体的比例为97.3/2.7。收率为41.2%。
步骤(A)中得到的(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满和步骤(E)中得到的(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的总量以纯净成分计为56.4份，步骤(A)、(B’)、(D)以及(E)的总收率为58.0%。
实施例3
<步骤(G)>
在氮气气氛下、室温下，将1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸14.0份和二甲苯35.1份混合。将得到的混合物加热至100℃。在得到的混合物中用5小时滴加亚硫酰氯11.2份。将得到的混合物在100℃下搅拌15小时后，冷却至40℃。在减压条件下，从得到的反应混合物蒸馏除去亚硫酰氯和二甲苯，得到褐色的1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰氯。
<步骤(H)>
将步骤(C)中得到的(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满14.6份、三乙基胺9.2份和二甲苯38.1份混合，制备溶液。在45℃~50℃下，用2小时在得到的溶液中滴加步骤(G)中得到的1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺溶解于二甲苯13.2份得到的溶液。将得到的混合物在45℃~50℃下搅拌15小时。将得到的反应混合物与20%氢氧化钠水溶液混合后，分离有机层。将得到的有机层依次用水、18%盐酸、水、1%氢氧化钠水溶液以及水洗涤后，在减压条件下浓缩，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺27.5份。(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的含量为89.7%(相对于(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的收率为98.5%)。另外，(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的R体/S体的比例97.7/2.3。
<纯化步骤>
在氮气气氛下、室温下，将得到的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺27.5份、二甲苯22.0份和庚烷37.1份混合。将得到的混合物加热至75℃，得到均匀溶液。将得到的均匀溶液冷却至63℃后，加入晶种0.02份，在63℃下搅拌1小时。将得到的混合物以冷却速度10℃/小时冷却至-5℃，在-5℃下搅拌12小时。将得到的混合物过滤。将得到的固体用冰冷却的庚烷37.3份洗涤后，进行减压干燥，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的白色结晶24.1份。回收率为97.6%，R体/S体的比例为98.2/1.8。
得到的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的白色结晶的XRD图如图1所示。
实施例4
<步骤(F-1)>
在氮气气氛下、室温下，将1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸79.4份、(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满79.6份(R体/S体＝100.0/0.0)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐113.0份、二甲基氨基吡啶11.0份、吡啶203.7份和二甲基甲酰胺1059.3份混合。将得到的混合物在125℃下搅拌5小时。将得到的反应混合物冷却至室温。将得到的混合物滴加至冰水2500份和36%盐酸170份的混合物中，用乙酸乙酯萃取3次。将得到的有机层依次用5%盐酸、水、5%氢氧化钠水溶液、水、饱和盐水和水洗涤，用硫酸镁干燥后，进行减压浓缩，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺109.0份。将得到的生成物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷进行重结晶后，减压干燥，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的白色结晶78.3份。R体/S体的比例为 100.0/0.0，纯度：99.9%。
实施例5
<步骤(F-2)>
在氮气气氛下、室温下，将(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满4.39份(纯度：90.7%、R体/S体＝96.0/4.0)、1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸2.02份(纯度：99.0%)、二甲苯6.07份以及乙氧化锑(III) 0.29份(纯度：99%)混合。一边使用迪安-斯脱克分水装置除去水，一边将得到的混合物加热回流60小时。将得到的反应液冷却至室温。相对于1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸，(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的收率为75.9%。另外，(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的R体/S体的比例为96.0/4.0。
实施例6
<步骤(F-2)>
在氮气气氛下、室温下，将(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满6.58份(纯度：90.7%、R体/S体＝96.0/4.0)、1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸3.03份(纯度：99.0%)、甲苯9.10份以及3，5-双(三氟甲基)苯基硼酸0.44份混合。一边使用迪安-斯脱克分水装置除去水，一边将得到的混合物加热回流120小时。将得到的反应液冷却至室温。相对于1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸，(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的收率为78.4%。另外，(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的R体/S体的比例为96.0/4.0。
实施例7
<步骤(F-2)>
在氮气气氛下、室温下，将(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满6.59份(纯度：90.7%、R体/S体＝96.0/4.0)、1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸3.03份(纯度：99.0%)、甲苯9.11份以及硼酸0.11份(纯度：99.5%)混合。一边使用迪安-斯脱克分水装置除去水，一边将得到的混合物加热回流96小时。将得到的反应液冷却至室温。相对于1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸，(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的收率为71.3%。另外，(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的R体/S体的比例为96.0/4.0。
实施例8
<步骤(F-3)>
在氮气气氛下、室温下，将(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满5.91份(纯度：95.9%、R体/S体＝95.4/4.6)、1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯6.13份(纯度：97.8%)以及四氢呋喃30.7份混合，进行搅拌。在得到的混合物中加入甲醇钠1.75份。用90℃的油浴将得到的混合物加热，一边蒸馏除去四氢呋喃，一边搅拌10小时。此时，随时新追加与蒸馏除去的四氢呋喃相同量的四氢呋喃，使反应液的浓度为恒定。将得到的混合物冷却至室温后，加入甲苯92.0份。将得到的混合物依次用5%盐酸、饱和碳酸氢钠水以及饱和盐水洗涤。将得到的有机层减压浓缩，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺12.7份。(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的含量为65.7%(相对于1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯的收率为85.0%)。另外，(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的R体/S体的比例为95.7/4.3。
实施例9
<步骤(F-3)>
在氮气气氛下、室温下，将(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满5.91份(纯度：95.9%、R体/S体＝95.4/4.6)、四氢呋喃21.5份以及氢化钠1.29份(纯度：60%)混合。将得到的混合物加热回流1小时。将反应液冷却至室温。在得到的溶液中滴加1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯6.13份(纯度：97.8%)溶解于四氢呋喃9.2份得到的溶液。用90℃的油浴将得到的混合物加热，一边蒸馏除去四氢呋喃，一边搅拌8小时。此时，随时新追加与蒸馏除去的四氢呋喃相同量的四氢呋喃，使反应液的浓度为恒定。将得到的混合物冷却至室温后，加入甲苯92.0份。将得到的混合物依次用5%盐酸、饱和碳酸氢钠水以及饱和盐水洗涤。将得到的有机层减压浓缩，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺13.1份。(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的含量为64.8%(相对于1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯的收率为86.4%)。另外，(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的R体/S体的比例为95.4/4.6。
实施例10
<步骤F-3>
在氮气气氛下、室温下，将(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满5.92份(纯度：95.9%、R体/S体＝95.4/4.6)、甲苯42.9份以及氢化钠2.59份(纯度：60%)混合。将得到的混合物加热回流1小时。将得到的反应液冷却至室温。在得到的溶液中滴加1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯6.13份(纯度：97.8%)溶解于甲苯18.4份得到的溶液。将得到的混合物加热回流2小时。将得到的反应液冷却至室温后，加入甲苯30.7份，将有机层依次用5%盐酸、饱和碳酸氢钠水以及饱和盐水洗涤。将得到的有机层减压浓缩，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺14.7份。(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的含量为54.5% (相对于1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯的收率为81.6%)。另外，(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的R体/S体的比例为95.6/4.4。
实施例11
<步骤F-3>
在氮气气氛下、室温下，将1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯5.02份(纯度：98.5%)、(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满7.00份(纯度：90.7%、R体/S体＝97.6/2.4)以及二甲苯20.3份混合，进行搅拌。在得到的混合物中加入钛酸乙酯(IV) 1.12份。用150℃的油浴将得到的混合物加热，一边蒸馏除去二甲苯，一边搅拌23小时。此时，随时新追加与蒸馏除去的二甲苯相同量的二甲苯，使反应液的浓度为恒定。将得到的混合物冷却至室温后，依次用水、10%盐酸、10%氢氧化钠水溶液以及水洗涤。将得到的有机层减压浓缩，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺10.98份。(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的含量为58.6%(相对于1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯的收率为80.0%)。另外，(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的R体/S体的比例为97.8/2.2。
实施例12
<步骤(F-3)>
在氮气气氛下、室温下，将1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯5.01份(纯度：98.5%)、(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满7.01份(纯度：90.7%、R体/S体＝97.6/2.4)以及二甲苯20.2份混合，进行搅拌。在得到的混合物中加入钛酸丙酯(IV)1.04份。用150℃的油浴将得到的混合物加热，一边蒸馏除去二甲苯，一边搅拌24小时。此时，随时新追加与蒸馏除去的二甲苯相同量的二甲苯，使反应液的浓度为恒定。将得到的混合物冷却至室温，依次用水、10%盐酸、10%氢氧化钠水溶液以及水洗涤。将得到的有机层减压浓缩，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺11.37份。(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的含量为55.9%(相对于1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯的收率为79.1%)。另外，(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的R体/S体的比例为97.8/2.2。
实施例13
<步骤(F-3)>
在氮气气氛下、室温下，将1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯3.02份(纯度：98.5%)、(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满4.22份(纯度：90.7%、R体/S体＝97.6/2.4)以及二甲苯12.2份混合，进行搅拌。在得到的混合物中加入乙氧化锑(III)0.75份。用150℃的油浴将得到的混合物加热，一边蒸馏除去二甲苯，一边搅拌110小时。此时，随时新追加与蒸馏除去的二甲苯相同量的二甲苯，使反应液的浓度为恒定。将得到的混合物冷却至室温后，使用赛力特硅藻土进行过滤。将得到的有机层依次用水、10%盐酸、10%氢氧化钠水溶液以及水洗涤。将得到的有机层减压浓缩，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺6.04份。(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的含量为69.1% (相对于1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯的收率为86.3%)。另外，(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的R体/S体的比例为97.8/2.2。
实施例14
<步骤(F-3)>
在氮气气氛下、室温下，将1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯3.01份(纯度：98.5%)、(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满4.21份(纯度：90.7%、R体/S体＝97.6/2.4)以及氯代苯21.3份混合，进行搅拌。在得到的混合物中加入乙醇铝(III) 2.36份。用150℃的油浴将得到的混合物加热，一边蒸馏除去氯代苯，一边搅拌82小时。此时，随时新追加与蒸馏除去的氯代苯相同量的氯代苯，使混合物的浓度为恒定。将得到的混合物冷却至室温，使用赛力特硅藻土进行过滤。将得到的有机层依次用水、10%盐酸、10%氢氧化钠水溶液以及水洗涤。将得到的有机层减压浓缩，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺6.50份。(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的含量为35.0% (相对于1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯的收率为47.0%)。另外，(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的R体/S体的比例为97.7/2.3。
<参考例1>
进行与实施例3相同的操作，合成得到的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑 -4-羧酸酰胺(R体/S体的比例为100.0/0.0)的白色结晶的XRD图如图2所示，FT-Raman谱图如图3所示，DSC/TGA图如图4所示。
<参考例2>
向参考例1中合成得到的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺180mg中加入乙醇/水(体积比：95/5)250μL。将得到的悬浊液在30~5℃之间反复升温、冷却，同时搅拌40小时。过滤得到的悬浊液。将得到的滤液在4℃下冷却5天，然后，在-20℃下冷却24小时。将得到的溶液升温至室温后，用6天缓缓地浓缩溶剂。将得到的混合物过滤。将得到的固体在空气中干燥1小时，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的乙醇/水合物的固体。得到的固体的XRD图如图5所示，FT-Raman谱图如图6所示，DSC/TGA图如图7所示。
<参考例3>
在参考例1中合成得到的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺150mg中加入乙醇/水(体积比：95/5)200μL。将得到的悬浊液在50℃下搅拌30分，得到均匀溶液。将得到的溶液过滤到加入了参考例2中得到的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的乙醇/水合物1mg的容器中，在室温下将得到的悬浊液搅拌1小时。将得到的混合物过滤后，将得到的固体在空气中干燥1小时，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的乙醇/水合物的固体。得到的固体的XRD图与图5相同。
<参考例4>
将参考例2中得到的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的乙醇/水合物的固体20mg在减压下一边通入氮气，一边在50℃下干燥24小时。将得到的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的固体的XRD图如图8所示，FT-Raman图谱如图9所示，DSC/TGA图如图10所示。
<参考例5>
将参考例2中得到的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的乙醇/水合物的固体20mg在空气中静置48小时。得到的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的水合物固体的XRD图如图11所示，FT-Raman谱图如图12所示，DSC/TGA图如图13所示。
<参考例6>
在参考例1中合成得到的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺60mg中加入己烷750μL和2-甲氧基乙醇30μL。将得到的悬浊液在30~5℃之间反复进行升温、冷却，同时搅拌40小时。将得到的混合物过滤。将得到的固体在空气中干燥3小时，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的2-甲氧基乙醇/水合物的固体。得到的固体的XRD图与图14相同。
<参考例7>
在参考例1中合成得到的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺60mg中加入己烷800μL和2-甲氧基乙醇30μL。将得到的悬浊液在30℃下搅拌1小时。将得到的悬浊液冷却到5℃，添加参考例6中得到的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的2-甲氧基乙醇/水合物2mg，搅拌20小时。将得到的混合物过滤，将得到的固体在空气中干燥3小时，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的2-甲氧基乙醇/水合物的固体。得到的固体的XRD图如图14所示，FT-Raman谱图如图15所示，DSC/TGA图如图 16所示。
<参考例8>
在参考例1中合成得到的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺120mg中加入环己烷750μL和1-丙醇60μL。将得到的悬浊液在30~5℃之间反复进行升温、冷却，同时搅拌40小时。将得到的悬浊液过滤。将得到的滤液在4℃下冷却5天，在-20℃下冷却24小时。将得到的混合物过滤。将得到的固体在空气中干燥1小时，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的1-丙醇/环己烷/水合物的固体。得到的固体的XRD图与图17相同。
<参考例9>
在参考例1中合成得到的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺151mg中加入环己烷750μL和1-丙醇60μL。将得到的悬浊液在50℃下搅拌70分钟，得到均匀溶液。将得到的溶液过滤到加入了参考例8中得到的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的1-丙醇/环己烷/水合物1mg的、冷却到5℃的容器中，将得到的悬浊液在5℃下搅拌2小时。将得到的混合物过滤。将得到的固体在空气中干燥1小时，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的1-丙醇/环己烷/水合物的固体。得到的固体的XRD图如图17所示，FT-Raman谱图如图18所示，DSC/TGA图如图19所示。
<参考例10>
在参考例1中合成得到的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺100mg中加入四氢呋喃/水(体积比：20/80)750μL。将得到的悬浊液在30~5℃之间反复进行升温、冷却，同时搅拌40小时。将得到的混合物过滤。将得到的固体在空气中干燥1小时，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的四氢呋喃/水合物的固体。得到的固体的XRD图与图20相同。
<参考例11>
在参考例1中合成得到的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺301mg中加入四氢呋喃/水(体积比：20/80)1.6mL。将得到的悬浊液在30℃下搅拌1小时。将得到的悬浊液冷却到5℃。在得到的混合物中添加参考例10中得到的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的四氢呋喃/水合物2mg，搅拌20小时。将得到的混合物过滤。将得到的固体在空气中干燥1小时，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的四氢呋喃/水合物的固体。得到的固体的XRD图如图20所示，FT-Raman谱图如图21所示，DSC/TGA图如图22所示。
<参考例12>
在参考例1中合成得到的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺100mg中加入庚烷750μL和二甲基亚砜30μL。将得到的悬浊液在30~5℃之间反复进行升温、冷却，同时搅拌40小时。将得到的混合物过滤。将得到的固体在空气中干燥1小时，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的二甲基亚砜合物的固体。得到的固体的XRD图与图23相同。
<参考例13>
在参考例1中合成得到的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺301mg中加入庚烷2.2mL和二甲基亚砜90μL。将得到的悬浊液在30℃下搅拌1小时。将得到的悬浊液冷却到5℃。在得到的混合物中添加参考例12中得到的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的二甲基亚砜合物2mg，搅拌20小时。将得到的混合物过滤。将得到的固体在空气中干燥15分钟，在得到的固体中加入庚烷2.0mL，在室温下搅拌4小时。将得到的混合物过滤，将得到的固体用庚烷3.0mL洗涤。将得到的固体在减压下通入氮气，同时在50℃下干燥20小时，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的二甲基亚砜合物的固体。得到的固体的XRD图如图23所示， FT-Raman谱图如图24所示，DSC/TGA图如图25所示。
<参考例14>
在实施例3中合成得到的(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺5.1g中加入二甲苯6.5g。将得到的悬浊液在75℃下搅拌1小时，得到均匀溶液。将得到的溶液冷却至40℃，搅拌22小时。将得到的混合物过滤，将得到的固体用二甲苯4.7g洗涤。将得到的固体在减压下、50℃下干燥3小时，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚满-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的二甲苯合物的固体。得到的固体的XRD图如图26所示，TG/DTA图如图27所示。
产业实用性
根据本发明，可以收率良好地得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满。

Claims (13)

1.(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的制造方法，其包括下述步骤(A)、(B)以及(C)：
(A)：将1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行光学拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满以及(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤；
(B)：将步骤(A)或步骤(C)中得到的(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行外消旋化，得到1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤；
(C)：将步骤(B)中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行光学拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满以及(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤。
2.权利要求1所示的制造方法，其中，重复步骤(B)和(C)。
3.权利要求1或2所述的制造方法，其中，步骤(C)是将步骤(B)中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满以及与步骤(B)不同的步骤中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行光学拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤。
4.权利要求1所述的制造方法，其包括下述步骤(A)、(B’)、(D)以及(E)，
(A)：将1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行光学拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满以及(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤；
(B’)：将步骤(A)或步骤(E)中得到的(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行外消旋化，得到1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤；
(D)：将步骤(B’)中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行纯化的步骤；
(E)：将步骤(D)中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行光学拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满以及(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤。
5.权利要求4所述的制造方法，其中，重复步骤(B’)、(D)和(E)。
6.权利要求1~5任一项所述的制造方法，其中，步骤(B)或(B’)是使步骤(A)中得到的(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满与过渡金属催化剂接触，使其外消旋化的步骤。
7.权利要求1~6任一项所述的制造方法，其中，步骤(A)是包括下述步骤(A1)、(A2)、(A3)以及(A4)的步骤，
(A1)：将1,1,3-三甲基-4-氨基茚满、D-酒石酸和甲醇混合，得到包含(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的甲醇合物和(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的混合物的步骤；
(A2)：从步骤(A1)中得到的混合物分离成含有(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的溶液和(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的甲醇合物的步骤；
(A3)：将步骤(A2)中得到的(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的甲醇合物与碱金属氢氧化物的水溶液或者碱金属碳酸盐的水溶液混合，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤；
(A4)：将步骤(A2)中得到的含有(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的D-酒石酸盐的溶液与碱金属氢氧化物的水溶液或者碱金属碳酸盐的水溶液混合，得到(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤。
8.权利要求7所述的制造方法，其中，在步骤(A2)之前，将水混合入反应体系。
9.权利要求4~8任一项所述的制造方法，其中，步骤(D)是包括下述步骤(D1)、(D2)、(D3)以及(D4)的步骤，
(D1)：在水以及不溶于水的有机溶剂的存在下，使步骤(B’)中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满与卤化氢反应的步骤；
(D2)：分离成步骤(D1)中得到的混合物中所含的、溶解有1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的卤化氢盐的层和其他层的步骤；
(D3)：从步骤(D2)中得到的溶解有1,1,3-三甲基-4-氨基茚满卤化氢盐的层析出1,1,3-三甲基-4-氨基茚满卤化氢盐的步骤；
(D4)：将步骤(D3)中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满卤化氢盐取出，使其与碱反应的步骤。
10.权利要求9所述的制造方法，其中，卤化氢是氯化氢。
11.式(1)所示的化合物的制造方法，其包括下述步骤(A)、(B)、(C)以及(F)；
式中，R1和R2各自独立地表示可被卤素原子取代的烷基或氢原子；
(A)：将1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行光学拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满以及(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤；
(B)：将步骤(A)或步骤(C)中得到的(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行外消旋化，得到1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤；
(C)：将步骤(B)中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行光学拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满以及(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤；
(F)：使步骤(C)中得到的(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满与式(2)所示的化合物反应，得到式(1)所示的化合物的步骤，
式中，R1以及R2表示与上述相同的含义， R3表示卤素原子，羟基或可被卤素原子取代的烷氧基。
12.式(1)所示的化合物的制造方法，其包括下述步骤(A)、(B)、(C)、(G)以及(H)，
式中，R1和R2各自独立地表示可被卤素原子取代的烷基或氢原子；
(A)：将1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行光学拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满以及(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤；
(B)：将步骤(A)或步骤(C)中得到的(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行外消旋化，得到1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤；
(C)：将步骤(B)中得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚满进行光学拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满以及(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的步骤；
(G)：从式(3)所示的化合物得到式(4)所示的化合物的步骤；
式中，R1以及R2表示与上述相同的含义；
式中，R1以及R2表示与上述相同的含义；
(H)：在碱的存在下，使步骤(G)中得到的式(4)所示的化合物与步骤(C)中得到的(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满反应，得到式(1)所示的化合物的步骤。
13.权利要求11或12所述的制造方法，其中，R1是氢原子或甲基，R2是甲基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
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