TWI646071B - （ｒ）－１，１，３－三甲基－４－胺基二氫茚的製造方法 - Google Patents

（ｒ）－１，１，３－三甲基－４－胺基二氫茚的製造方法 Download PDF

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Abstract

一種(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之製造方法，其係包含下述步驟(A)、(B)及(C)：
步驟(A)：將1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚光學拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚及(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚
步驟(B)：使步驟(A)或步驟(C)所得之(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚消旋化，得到1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚
步驟(C)：將步驟(B)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚光學拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚及(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚。

Description

(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的製造方法
本發明係關於(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之製造方法。
專利文獻1揭示(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚有用於作為具有植物病害防治效果之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之合成中間物。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2011/162397號
尋求以良好收率製造(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之方法。
本發明包含以下發明。
[1]一種(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之製造方法，其係包含下述步驟(A)、(B)及(C)：步驟(A)：將1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚光學拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚及(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚步驟(B)：使步驟(A)或步驟(C)所得之(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚消旋化，得到1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚步驟(C)：將步驟(B)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚光學拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚及(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚。
[2]如[1]所述之製造方法，其係重複步驟(B)與(C)。
[3]如[1]或[2]所述之製造方法，其中，步驟(C)係將步驟(B)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚及與步驟(B)不同的步驟所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚光學拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之步驟。
[4]如[1]所述之製造方法，其係包含下述步驟(A)、(B’)、(D)及(E)：
步驟(A)：將1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚光學拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚及(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚
步驟(B’)：使步驟(A)或步驟(E)所得之(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚消旋化，得到1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚
步驟(D)：將步驟(B’)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚精製
步驟(E)：將步驟(D)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚光學拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚及(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚。
[5]如[4]所述之製造方法，其中，係重複步驟(B’)、(D)、(E)。
[6]如[1]至[5]中任一項所述之製造方法，其中，步驟(B)或(B’)係使步驟(A)所得之(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚與過渡金屬觸媒接觸而消旋化之步驟。
[7]如[1]至[6]中任一項所述之製造方法，其中，步驟(A)為包含下述步驟(A1)、(A2)、(A3)及(A4)之步驟：
步驟(A1)：混合1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚、D-酒石酸、甲醇，得到包含(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之D-酒石酸鹽的甲醇合物與(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之D-酒石酸鹽之混合物
步驟(A2)：由步驟(A1)所得之混合物將包含(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的D-酒石酸鹽之溶液與(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之D-酒石酸鹽的甲醇合物分離
步驟(A3)：將步驟(A2)所得之(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之D-酒石酸鹽的甲醇合物與鹼金屬氫氧化物之水溶液或鹼金屬碳酸鹽的水溶液混合，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚
步驟(A4)：將步驟(A2)所得之包含(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的D-酒石酸鹽之溶液與鹼金屬氫氧化物的水溶液或鹼金屬碳酸鹽的水溶液混合，得到(S)-1,1,3-三甲基-4-胺 基二氫茚
[8]如[7]所述之製造方法，其係於步驟(A2)之前將水混合至反應系。
[9]如[4]至[8]中任一項所述之製造方法，其中，步驟(D)係包含下述步驟(D1)、(D2)、(D3)及(D4)之步驟：
步驟(D1)：使步驟(B’)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚與鹵化氫於水及不溶於水之有機溶劑存在下反應
步驟(D2)：分離步驟(D1)所得之混合物所含之溶解有1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之鹵化氫鹽之層與其他層
步驟(D3)：使1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚鹵化氫鹽由溶解有步驟(D2)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚鹵化氫鹽之層析出
步驟(D4)：取出步驟(D3)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚鹵化氫鹽，使其與鹼反應
[10]如申請專利範圍第9項所述之製造方法，其中，鹵化氫為氯化氫。
[11]一種式(1)所示之化合物之製造方法，其係包含下述步驟(A)、(B)、(C)及(F)： (式中，R1及R2分別獨立地表示可經鹵原子取代之烷基或氫原子)。
步驟(A)：將1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚光學拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚及(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚
步驟(B)：使步驟(A)或步驟(C)所得之(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚消旋化，得到1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚
步驟(C)：將步驟(B)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚光學拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚及(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚
步驟(F)：使步驟(C)所得之(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚與式(2)所示之化合物反應而得到式(1)所示之化合物
(式中，R1及R2表示與前述相同之意義；R3表示鹵原子、羥基或可經鹵原子取代之烷氧基)。
[12]一種式(1)所示之化合物之製造方法，其係包含下述步驟(A)、(B)、(C)、(G)及(H)： (式中，R1及R2分別獨立地表示可經鹵原子取代之烷基或氫原子)
步驟(A)：將1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚光學拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚及(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基 二氫茚
步驟(B)：使步驟(A)或步驟(C)所得之(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚消旋化，得到1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚
步驟(C)：將步驟(B)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚光學拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚及(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚
步驟(G)：由式(3)所示之化合物得到式(4)所示之化合物 (式中，R1及R2表示與前述相同之意義) (式中，R1及R2表示與前述相同之意義)。
步驟(H)：使步驟(G)所得之式(4)所示之化合物與步驟(C)所得之(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚於鹼存在下反應而得到式(1)所示之化合物。
[13]如[11]或[12]所述之製造方法，其中，R1為氫原子或甲基，R2為甲基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
第1圖表示實施例3之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之XRD圖表。
第2圖表示參考例1之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之XRD圖表。
第3圖表示參考例1之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之FT-Raman頻譜。
第4圖表示參考例1之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之DSC/TGA圖表。
第5圖表示參考例2之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之乙醇/水合物之XRD圖表。
第6圖表示參考例2之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之乙醇/水合物之FT-Raman頻譜。
第7圖表示參考例2之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之乙醇/水合物之DSC/TGA圖表。
第8圖表示參考例4之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之XRD圖表。
第9圖表示參考例4之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之FT-Raman頻譜。
第10圖表示參考例4之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之DSC/TGA圖表。
第11圖表示參考例5之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之水合物之XRD圖表。
第12圖表示參考例5之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之水合物之FT-Raman頻譜。
第13圖表示參考例5之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之水合物之DSC/TGA圖表。
第14圖表示參考例7之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之2-甲氧基乙醇/水合物之XRD圖表。
第15圖表示參考例7之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之2-甲氧基乙醇/水合物之FT-Raman頻譜。
第16圖表示參考例7之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之2-甲氧基乙醇/水合物之DSC/TGA圖表。
第17圖表示參考例9之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之1-丙醇/環己烷/水合物之XRD圖表。
第18圖表示參考例9之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之1-丙醇/環己烷/水合物之RT-Raman頻譜。
第19圖表示參考例9之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之1-丙醇/環己烷/水合物之DSC/TGA圖表。
第20圖表示參考例11之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之四氫呋喃/水合物之XRD圖表。
第21圖表示參考例11之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之四氫呋喃/水合物之FT-Raman頻譜。
第22圖表示參考例11之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之四氫呋喃/水合物之DSC/TGA圖表。
第23圖表示參考例13之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之二甲亞碸合物之XRD圖表。
第24圖表示參考例13之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之二甲亞碸合物之FT-Raman頻譜。
第25圖表示參考例13之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之二甲亞碸合物之DSC/TGA圖表。
第26圖表示參考例14之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之二甲苯合物之XRD圖表。
第27圖表示參考例14之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之二甲苯合物之TG/DTA圖表。
本發明係包含步驟(A)、(B)及(C)之(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之製造方法。
<步驟(A)>
1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚係如下述式所示。作為1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚，通常，可列舉光學純度為0至25%ee左右之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚，較佳係光學純度為0至10%ee左右，更佳係光學純度為0至5%ee者。
1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚，例如可藉由J.Chem.Soc.(C)，514(1966)所記載之方法製造。
1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚可藉由下述方式得到：將式(6)所示之化合物氫化 得到式(7)所示之化合物 使式(7)所示之化合物與酸反應。
1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚亦可藉由下述方式得到： 使式(6)所示之化合物與乙酸酐等保護試藥反應，得到其氮原子經保護基保護之式(6)所示之化合物，將該氮原子經保護基保護之式(6)所示之化合物氫化，得到其氮原子經保護基保護之式(7)所示之化合物，並使其氮原子經保護基保護之式(7)所示之化合物與酸反應。
酸係以硫酸為較佳。硫酸濃度通常係90至98重量%，就收率之點而言，係以92至97重量%為較佳。
式(7)所示之化合物與酸之反應，係於溶劑不存在下實施，反應溫度通常為20至80℃。
反應結束後，將所得之反應混合物與水混合，以鹼中和所得之混合物，以甲苯等不溶於水之有機溶劑萃取，藉此得到包含1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之溶液。1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之純度通常為60至97%。
式(6)所示之化合物可藉由將式(6)所示之化合物之低聚物解聚合而得到。
式(6)所示之化合物之低聚物，可列舉Antigen FR(住友化學股份有限公司製)、Antigen RD(住友化學股份有限公司製)等。
解聚合係藉由使式(6)所示之化合物與酸觸媒反應而進行。
酸觸媒可列舉：鹽酸、硫酸、硝酸、四氟硼酸、對-甲苯磺酸、對-甲苯磺酸一水合物，較佳為對-甲苯磺酸一水合物。
相對於式(6)所示之化合物之低聚物100重量份，酸觸 媒的使用量通常係0.1至30重量份，較佳為0.1至20重量份，更佳為1至10重量份。
反應溫度通常為100至250℃，較佳為120至230℃，更佳為140至200℃。
反應可於常壓下進行，亦可於減壓下進行，較佳為於減壓下進行。於減壓下進行時，壓力通常為0.1至10kPa，較佳為0.3至7kPa，更佳為0.5至5kPa。
較佳為將所得之式(6)所示之化合物一邊由反應系餾除，一邊解聚合。藉此方式所得之化合物純度較高。
步驟(A)係以包含步驟(A1)、(A2)、(A3)及(A4)之步驟為較佳。於步驟(A2)之前將水混合至反應系為更佳。
<步驟(A1)>
D-酒石酸通常可列舉市售者。
相對於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1莫耳，D-酒石酸的使用量通常為0.3莫耳至0.7莫耳，係以0.4至0.6莫耳為較佳，0.45至0.55莫耳為更佳。
相對於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1重量份，甲醇的使用量通常為0.5至3重量份，較佳為0.6至2重量份，更佳為0.8至2重量份。
步驟(A1)除了甲醇之外，視所需，亦可於水、以及甲醇及水以外的溶劑存在下實施，甲醇及水以外的溶劑可列舉：乙醇、2-丙醇等甲醇以外之醇溶劑；四氫呋喃等醚溶劑；乙腈等腈溶劑；乙酸乙酯等酯溶劑；甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烴溶劑；單氯苯等鹵化芳香族烴溶 劑；庚烷、己烷等脂肪族烴溶劑；及環戊烷、環己烷等脂環式烴溶劑，以芳香族烴溶劑為較佳。
該等溶劑亦可進行組合，相對於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1重量份，甲醇及水以外的溶劑之合計使用量通常為10重量份以下。
相對於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1重量份，水的使用量通常為0.01至0.15重量份，以0.01至0.1重量份為較佳。
步驟(A1)較佳為藉由將1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚、D-酒石酸、甲醇與水混合而實施。
混合溫度通常為20℃至70℃，較佳為30℃至50℃。
混合順序，可為將1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚與D-酒石酸、甲醇一次混合，亦可為於將D-酒石酸與甲醇混合後，於所得之混合物添加1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚。亦可為於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚添加D-酒石酸與甲醇之混合物。而且，亦可為將1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚與甲醇混合，並於所得之混合物添加D-酒石酸。其中，較佳為於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚與甲醇之混合物添加D-酒石酸。
於步驟(A1)中，混合水時，混合順序可為將1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚與D-酒石酸與甲醇與水一次混合，亦可為於將D-酒石酸與甲醇與水混合後，於所得之混合物添加1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚。可為於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚添加D-酒石酸與甲醇與水之混合物，亦可為 於混合D-酒石酸與甲醇與1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之後，於所得之混合物添加水。而且，亦可為混合1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚與甲醇與水，並於所得之混合物添加D-酒石酸。其中係以於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚與甲醇與水之混合物添加D-酒石酸為較佳。
添加可一次進行，亦可分次進行。於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚與甲醇之混合物添加D-酒石酸時，D-酒石酸可一次添加，惟以分次添加為較佳。
藉由混合1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚、D-酒石酸、甲醇，得到包含(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之D-酒石酸鹽的甲醇合物及(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚與其D-酒石酸鹽之混合物。由於甲醇的使用量、混合溫度，所產生的(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之D-酒石酸鹽的甲醇合物之一部分係有析出至混合物中之情形。
(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚係如下述式所示。
於步驟(A1)之後，亦可包含由步驟(A1)所得之混合物除去甲醇及視所需之甲醇以外的溶劑的一部分之步驟。除去通常係藉由將所得之混合物減壓濃縮而進行。除去甲醇及視所需之甲醇以外的溶劑的一部分之後，亦可於步驟(A1)所得之混合物之殘渣添加甲醇、水以及甲醇及 水以外的溶劑。
<步驟(A2)>
將步驟(A1)所得之混合物冷卻，藉此可析出(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之D-酒石酸鹽的甲醇合物，藉由過濾析出的甲醇合物，可將(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之D-酒石酸鹽的甲醇合物與包含(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚及其D-酒石酸鹽之溶液分離。
冷卻後的溫度係較步驟(A1)之混合溫度更低的溫度，係以-20至30℃為較佳，-10℃至20℃為更佳。
冷卻速度通常為1℃/小時至10℃/小時，以該冷卻速度將步驟(A1)所得之混合物冷卻，藉此以高光學純度析出(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之D-酒石酸鹽的甲醇合物之結晶。冷卻速度較佳為1℃/小時至8℃/小時，更佳為3℃/小時至6℃/小時。
可將步驟(A1)所得之混合物一邊冷卻一邊與水混合，亦可暫時停止冷卻後混合水，再繼續冷卻。
所取出之(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之D-酒石酸鹽的甲醇合物，通常係以選自由甲醇、水以及前述甲醇及水以外的溶劑所成之群之至少1種的溶劑洗淨，視所需亦可使之乾燥。
藉由混合水，取出(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之D-酒石酸鹽的甲醇合物之結晶時之過濾性係經改善。
<步驟(A3)>
鹼金屬氫氧化物可列舉氫氧化鈉及氫氧化鉀，鹼金屬 碳酸鹽可列舉碳酸鈉。
相對於步驟(A1)所使用之D-酒石酸1莫耳，鹼金屬氫氧化物之水溶液或鹼金屬碳酸鹽的水溶液的使用量，以鹼金屬換算，通常為0.5至3莫耳。混合溫度通常為10至80℃。
鹼金屬氫氧化物之水溶液或鹼金屬碳酸鹽的水溶液中之鹼金屬氫氧化物或鹼金屬碳酸鹽的濃度，混合後的水層之pH較佳為9以上，更佳為pH10至14。
鹼金屬氫氧化物之水溶液或鹼金屬碳酸鹽的水溶液之混合，亦可於有機溶劑存在下實施。有機溶劑可列舉甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烴溶劑；單氯苯等鹵化芳香族烴溶劑；庚烷、己烷等脂肪族烴溶劑；環戊烷、環己烷等脂環式烴溶劑；二乙基醚、第三丁基甲基醚等醚溶劑；及乙酸乙酯等酯溶劑。
相對於甲醇合物1重量份，有機溶劑的使用量通常為10重量份以下。
就混合順序而言，可為將(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之D-酒石酸鹽的甲醇合物、鹼金屬氫氧化物或鹼金屬碳酸鹽的水溶液、視所需之有機溶劑一次混合，亦可為將甲醇合物與視所需之有機溶劑之混合物、與鹼金屬氫氧化物或鹼金屬碳酸鹽的水溶液混合。而且，亦可為於鹼金屬氫氧化物之水溶液或鹼金屬碳酸鹽的水溶液及視所需的有機溶劑之混合物中，添加甲醇合物。其中，較佳為於有機溶劑與鹼金屬氫氧化物或鹼金屬碳酸鹽的水溶液 之混合物中添加甲醇合物。
混合結束後，可藉由將所得之混合物進行分液，而取出(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚。
<步驟(A4)>
包含步驟(A2)所得之(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚與其D-酒石酸鹽之溶液，係於視所需之濃縮後混合鹼金屬氫氧化物之水溶液或鹼金屬碳酸鹽的水溶液。
步驟(A4)除了使用步驟(A2)所得之包含(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚與其D-酒石酸鹽之溶液，代替步驟(A2)所得之(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之D-酒石酸鹽的甲醇合物以外，係與步驟(A3)相同。
步驟(A4)所得之(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之光學純度通常為20至100%ee，較佳為50至100%ee。
<步驟(B)>
步驟(B)係以使步驟(A)或步驟(C)所得之(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚與過渡金屬觸媒接觸而消旋化之步驟為較佳。
於步驟(B)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之光學純度通常為0至25%ee，較佳為0至10%ee，更佳為0至5%ee。
過渡金屬觸媒，可列舉：鉑黑、膠態鉑、氧化鉑、鉑-硫酸鋇等鉑觸媒；還原鎳、漆原鎳、甲酸鎳、雷氏鎳(Raney nickel)、鎳-矽藻土等鎳觸媒；鈀-碳、鈀-碳酸鈣、鈀-氧化鋁、鈀-鉑-碳等鈀觸媒；雷氏鈷等鈷觸媒； 雷氏鐵等鐵觸媒；亞鉻酸銅等銅觸媒等，過渡金屬觸媒亦可使用2種以上。較佳為鈀觸媒，更佳為鈀-碳、鈀-氧化鋁或鈀-鉑-碳。
過渡金屬觸媒亦可被擔載於載體。載體可列舉活性碳、氧化矽、沸石、Celite(註冊商標)等。
過渡金屬觸媒，亦可預先使過渡金屬觸媒與氫共存，藉此使過渡金屬觸媒吸收氫而使用，較佳為吸收有氫之過渡金屬觸媒。
相對於(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1重量份，過渡金屬觸媒的使用量通常為0.0001至1重量份，較佳為0.0005至0.5重量份。
過渡金屬觸媒與(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之接觸，係可於溶劑存在下進行，亦可於溶劑不存在下進行。
溶劑可列舉：苯、氯苯、甲苯、二甲苯、乙苯、吡啶等芳香族溶劑；氯仿、二氯甲烷等含鹵烴溶劑；乙酸乙酯等酯溶劑；丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等酮溶劑；1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚、聚乙二醇、四氫呋喃、二烷等醚溶劑；乙腈、丙腈等腈溶劑；二甲亞碸等亞碸溶劑；二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等醯胺溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶劑；水、氫氧化鈉水溶液、氨水等水溶劑；及該等混合溶劑等。較佳為醇溶劑，更佳為2-丙醇。
相對於(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1重量份，溶劑 的使用量通常為100重量份以下，較佳為5重量份以下。
過渡金屬觸媒與(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之接觸，亦可在作為氫產生源之添加劑的存在下實施。
作為添加劑，可列舉：甲酸；甲酸銨、甲酸鈉等甲酸鹽；環己烯；3-甲基-1-環己烯、4-甲基-1-環己烯等環己烯化合物；1,3-環己二烯；1,4-環己二烯；1,2,3,4,4a α,5,8,8a β-八氫萘、1,2,3,4,5,6,7,8-八氫萘、1-甲基八氫萘(1-methyl octalin)、反式-2-甲基八氫萘等八氫萘化合物；四氫萘(tetralin)；1,6-二甲基四氫萘；6-甲基四氫萘；檸檬烯；蒎烯；3-蒈烯(3-carene)；水芹烯(phellandrene)；萜品油烯(terpinolene)；1-對-孟烯(1-p-menthene)；卡達烯(cadalene)；蒲勒酮(pulegone)；芹子烯(Selinene)；甲醇、乙醇、2-丙醇、環己醇等醇化合物；或該等之混合物等，較佳可列舉環己烯化合物，更佳可列舉環己烯。
相對於(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1重量份，添加劑的使用量通常為10重量份以下，較佳為5重量份以下，更佳為2重量份以下。
亦可使用兼作氫產生源之添加劑與溶劑之化合物。兼作氫產生源之添加劑與溶劑之化合物係以醇化合物為較佳，2-丙醇為更佳。
步驟(B)較佳為在氫氣的存在下將過渡金屬觸媒與(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚混合後，將所得之混合物加熱而使其消旋化之步驟。
過渡金屬觸媒與(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之接 觸可在高壓釜等密封容器中進行，亦可在燒瓶等開放容器中進行。過渡金屬觸媒與(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之接觸可在空氣下、氮氣環境下或氫氣環境下進行，較佳係在氮氣環境下或氫氣環境下進行。
過渡金屬觸媒與(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之接觸溫度，通常為20至250℃，較佳為80至200℃，更佳為100至190℃。
過渡金屬觸媒與(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之接觸，較佳係藉由在氫氣環境下50至80℃進行混合後，加熱至100至200℃(較佳為150至200℃)來進行，更佳係藉由在氫氣環境下50至80℃進行混合，將氫置換為氮氣後，加熱至100至200℃(較佳為150至200℃)來進行。
過渡金屬觸媒與(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之接觸時間，通常為0.1至100小時，更佳為0.1至24小時。
從接觸後所得之混合物利用過濾等將觸媒除去，藉此可取出1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚。所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚可利用濃縮、萃取、轉溶、再結晶化、層析法等公知的方法進行精製。
以過濾等所除去的觸媒可進行回收，再使用於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的製造上。作為回收方法，可列舉將觸媒擔載於載體之方法等。
回收的觸媒係以溶劑洗淨為較佳。作為溶劑，可列舉甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇溶劑；氫氧化鈉、氫氧化 鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉等鹼性水溶液；水或此等的混合溶劑等。
<步驟(C)>
步驟(C)係除了將1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚改為使用步驟(B)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚以外，其他與步驟(A)中之得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚及(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之步驟相同。
步驟(C)係以將步驟(B)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚及與步驟(B)相異的步驟所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚光學拆分來得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之步驟為較佳。
藉由反覆操作步驟(B)與步驟(C)，可收率更良好地製造(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚。
本發明之製造方法係以包括步驟(A)、(B’)、(D)及(E)為較佳。步驟(A)係如前述所述般。
<步驟(B’)>
步驟(B’)係除了將步驟(A)或步驟(C)所得之(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚改為使用步驟(A)或步驟(E)所得之(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚以外，其他與步驟(B)中之得到1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之步驟相同。
<步驟(D)>
步驟(D)係以包括步驟(D1)、(D2)、(D3)及(D4)之步驟為較佳。
步驟(D)可為將步驟(B’)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二 氫茚及與步驟(B’)相異的步驟所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚精製之步驟。
<步驟(D1)>
作為不溶於水的有機溶劑，可列舉己烷、庚烷等脂肪族烴溶劑；甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烴溶劑；乙酸乙酯等疏水性酯溶劑；二乙基醚、第三丁基甲基醚、甲基環戊基醚等疏水性醚溶劑及甲基異丁基酮等疏水性酮溶劑，較佳為脂肪族烴溶劑及芳香族烴溶劑，較宜為芳香族烴溶劑。
水與不溶於水的有機溶劑之使用量的比率(重量比：水/不溶於水的有機溶劑)，通常為1/99至99/1，較佳為5/95至95/5，更佳為10/90至90/10。
作為鹵化氫，可列舉氯化氫、溴化氫及碘化氫，較佳為氯化氫或溴化氫，更佳為氯化氫。鹵化氫可直接使用或以水溶液形態使用。
相對於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1莫耳而言，鹵化氫的使用量通常為1至2莫耳。
1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚與鹵化氫之反應，通常係藉由將1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚與鹵化氫混合來實施。
反應溫度通常為0至100℃，較佳為5至90℃，更佳為10至80℃。
反應時間通常為0.1至24小時，更佳為0.1至12小時，更佳為0.1至6小時。
<步驟(D2)>
分離較佳係藉由將步驟(D1)所得之混合物靜置後，進行分液處理來進行。
若溶解有經分離的1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之鹵化氫鹽之層為有機層時，視需要將有機層以水進後洗淨。溶解有經分離的1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之鹵化氫鹽之層為水層時，視需要將水層以上述的不溶於水之有機溶劑進行洗淨。
相對於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1莫耳而言，步驟(D1)中之鹵化氫的使用量若為1.15莫耳以上，較佳為1.2莫耳以上，則1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的鹵化氫鹽通常會溶解於有機層。相對於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1莫耳而言，鹵化氫的使用量小於1.15莫耳時，1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之鹵化氫鹽通常會溶解於水層。因此，於步驟(D1)中，藉由調整鹵化氫的使用量，可控制1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之鹵化氫鹽溶解之層。
步驟(D1)所得之混合物的水層中之鹵化物離子濃度為0.8莫耳/L以上時，1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之鹵化氫鹽通常會溶解於有機層。步驟(D1)所得之混合物的水層中之鹵化物離子濃度為小於0.8莫耳/L時，1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之鹵化氫鹽通常會溶解於水層。因此，藉由調整前述混合物的水層中之鹵化物離子濃度，亦可控制1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之鹵化氫鹽溶解之層。 作為調整水層中之鹵化物離子濃度之方法，可列舉將步驟 (D1)所得之混合物與氯化鈉等水溶性無機鹵化物混合之方法。
將溶解有1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之鹵化氫鹽之層與其他層分離之溫度，通常為0至100℃，較佳為5至90℃，更佳為10至80℃。
<步驟(D3)>
將溶解有1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之鹵化氫鹽之層直接或經濃縮後，進行冷卻，藉此可取出1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之鹵化氫鹽。
冷卻溫度較佳為較步驟(D2)的分離溫度更低5℃以上的溫度，更佳為-15至50℃，再更佳為-5至40℃，特佳為0至30℃。冷卻時間通常為1分鐘至24小時。
<步驟(D4)>
析出的1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之鹵化氫鹽，可藉由將已析出該鹽的混合物過濾而取出。取出的1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之鹵化氫鹽係視需要以溶劑進行洗淨。
作為鹼可列舉氨；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物；氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇等鹼土金屬氫氧化物；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽；三甲胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、吡啶、喹啉等有機鹼。其中，較佳為氨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、碳酸氫鈉、三甲胺、三乙胺及吡啶，更佳為氨、氫氧化鈉、氫氧化鉀及碳酸氫鈉，再更佳為氫氧化鈉及氫氧化鉀。此 等鹼可直接使用或以水溶液等溶液形態使用。
1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之鹵化氫鹽與鹼之反應，通常係藉由將該兩者混合來實施。反應係以在水中實施為較佳。
相對於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之鹵化氫鹽1莫耳而言，鹼的使用量通常為1至2莫耳。
反應溫度通常為0至100℃。反應時間通常為0.1至5小時。
反應結束後，較佳係將反應混合物與不溶於水的有機溶劑混合，得到有機層，繼而濃縮有機層。所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的純度通常為97.5%以上。
<步驟(E)>
步驟(E)係除了將步驟(B)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚改為使用步驟(D)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚以外，其他與步驟(C)相同。
藉由反覆操作步驟(B’)與(D)及(E)，可收率更良好地製造(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚。
本發明係包括步驟(A)、(B)、(C)及(F)之式(1)所示之化合物(以下，有時稱為化合物(1))的製造方法，較佳為包括步驟(A)、(B’)、(D)、(E)及(F)之化合物(1)的製造方法。步驟(A)、(B)、(C)、(B’)、(D)及(E)係如前述般。
<步驟(F)>
作為R1、R2及R3中之鹵原子，可列舉氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
作為R1及R2中之可經鹵原子取代之烷基，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基、三氟甲基、二氟甲基、單氟甲基、全氟乙基、全氟正丙基、全氟異丙基、全氟正丁基、全氟第二丁基、全氟第三丁基、全氟正戊基、全氟正己基、三氯甲基、三溴甲基及三碘甲基等可經鹵原子取代之碳數1至6的烷基。
R1較佳為氫原子或甲基，更佳為氫原子。
R2較佳為甲基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，更佳為二氟甲基。
作為R3中之可經鹵原子取代之烷氧基，可列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、全氟乙氧基、全氟正丙氧基、全氟異丙氧基、全氟正丁氧基、全氟第二丁氧基、全氟第三丁氧基、全氟正戊氧基、全氟正己氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基及三碘甲氧基等可經鹵原子取代之碳數1至6的烷基。
R3較佳為氯原子、乙氧基及羥基，更佳為氯原子。
作為式(2)所示之化合物(以下，有時稱為化合物(2))，可列舉1-甲基-3二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯、1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸、1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯氯等。
作為式(1)所示之化合物(以下，有時稱為化合物(1))，可列舉(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺等。
步驟(F)係以步驟(F-1)、(F-2)、(F-3)或(F-4)為較佳。
<步驟(F-1)>
步驟(F-1)為使步驟(C)或步驟(E)所得之(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚與R3為羥基的化合物(2)(以下，有時稱為化合物(2-1))，在脫水縮合劑的存在下進行反應而得到化合物(1)之步驟。
(式中，R1及R2係表示與前述相同的意義)
作為脫水縮合劑，可列舉1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、1,3-二環己基碳二亞胺等碳二亞胺化合物、以及(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)六氟磷酸鏻。
相對於化合物(2-1)1莫耳而言，脫水縮合劑的使用量通常為1至5莫耳。
相對於化合物(2-1)1莫耳而言，(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的使用量通常為0.5莫耳至3莫耳。
化合物(2-1)與(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之反應，通常係在對該反應為惰性之溶劑的存在下進行。作為溶劑可列舉四氫呋喃、二烷、乙二醇二甲基醚、第三丁基甲基醚等醚溶劑；己烷、庚烷、辛烷等脂肪族烴溶劑；甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烴溶劑；氯苯等鹵化 烴溶劑；乙酸丁酯、乙酸乙酯等酯溶劑；乙腈等腈溶劑；N,N-二甲基甲醯胺等醯胺溶劑；二甲基亞碸等亞碸溶劑；及吡啶等含氮芳香族化合物溶劑、以及此等的混合溶液。相對於化合物(2-1)1重量份而言，溶劑的使用量通常為1至20重量份。反應溫度通常為-20至150℃，反應時間通常為1至24小時。
反應結束後，將所得之反應混合物與水、碳酸氫鈉水溶液、碳酸鈉水溶液、氯化銨水溶液、氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、或是鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸等酸性水溶液混合並析出固體，繼而將所得之混合物過濾，藉此可取出化合物(1)。未析出固體時，將所得之混合物以有機溶劑萃取，將有機層進行分離、乾燥、濃縮等後處理操作，藉此可取出化合物(1)。有機層可以水；碳酸氫鈉水溶液等鹼金屬碳酸氫鹽的水溶液；碳酸鈉水溶液等鹼金屬碳酸鹽的水溶液：氯化銨水溶液；氫氧化鈉水溶液及氫氧化鉀水溶液等鹼金屬氫氧化物的水溶液；或是鹽酸、硫酸、磷酸及乙酸等酸性水溶液進行洗淨。有機層的洗淨通常在0至70℃，較佳為20至60℃進行。取出的化合物(1)亦可進一步利用管柱層析、再結晶等進行精製。
<步驟(F-2)>
步驟(F-2)為使步驟(C)或步驟(E)所得之(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚與化合物(2-1)在路易士酸的存在下進行反應而得到化合物(1)之步驟。
作為路易士酸可列舉四氯化鈦、四氯化鋯及氯化鋁等 金屬氯化物：乙醇鈦、丙醇鈦、乙醇鋯、丙醇鋯、乙醇鋁、丙醇鋁、乙醇銻及丙醇銻等金屬醇鹽化合物；肆(二甲基胺基)鈦、二氯雙(二甲基胺基)鈦及肆(二乙基胺基)鈦等金屬醯胺化合物；硼酸、3,5-雙(三氟甲基)苯基硼酸、2,4-雙(三氟甲基)苯基硼酸及五氟苯基硼酸等硼化合物；三苯基甲基肆(五氟苯基)硼酸鹽、三苯基甲基肆(3,5-雙三氟甲基苯基)硼酸鹽及N,N-二甲基苯胺鎓肆(五氟苯基)硼酸鹽等硼酸鹽化合物。
相對於化合物(2-1)1莫耳而言，路易士酸的使用量通常為0.001至3莫耳。
相對於化合物(2-1)1莫耳而言，(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的使用量通常為0.5莫耳至3莫耳。
化合物(2-1)與(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之反應，通常係在對該反應為惰性之溶劑的存在下進行。作為溶劑可列舉在步驟(F-1)所列舉之溶劑。相對於化合物(2-1)1重量份而言，溶劑的使用量通常為1至20重量份。反應溫度通常為-20至150℃，反應時間通常為1至120小時，以一邊除去副產物水一邊進行反應為較佳。
反應結束後，可藉由進行與步驟(F-1)相同的處理而取出化合物(1)。
<步驟(F-3)>
步驟(F-3)為使步驟(C)或步驟(E)所得之(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚與R3為可經鹵原子取代之碳數1至6的烷氧基之化合物(2)(以下，有時稱為化合物(2-2))在路易士酸 或路易士鹼的存在下進行反應而得到化合物(1)之步驟。
(式中，R1及R2係表示與前述相同的意義，R3’係表示可經鹵原子取代之碳數1至6的烷氧基)
作為路易士酸可列舉四氯化鈦、四氯化鋯、氯化鋁等金屬氯化物及乙醇鈦、丙醇鈦、乙醇鋯、丙醇鋯、乙醇鋁、丙醇鋁、乙醇銻及丙醇銻等金屬醇鹽化合物。
相對於化合物(2-2)1莫耳而言，路易士酸的使用量通常為0.01至3莫耳。
相對於化合物(2-2)1莫耳而言，(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的使用量通常為0.5莫耳至3莫耳。
作為路易士鹼可列舉甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀及第三丁醇鉀等金屬醇鹽化合物；氫化鈉等金屬氫化物；二異丙基醯胺鋰及第三丁基鋰等鋰化合物；二(三甲基矽基)胺基鈉及二(三甲基矽基)胺基鉀等矽化合物；三甲基鋁、三乙基鋁及三異丁基鋁等鋁化合物。
相對於化合物(2-2)1莫耳而言，路易士鹼的使用量通常為0.01至3莫耳。
相對於化合物(2-2)1莫耳而言，(R)-1,1,3-三甲基-4-胺 基二氫茚的使用量通常為0.5莫耳至3莫耳。
化合物(2-2)與(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之反應，通常係在對該反應為惰性之溶劑的存在下進行。作為溶劑可列舉在步驟(F-1)所列舉之溶劑。相對於化合物(2-2)1重量份而言，溶劑的使用量通常為1至20重量份。反應溫度通常為-20至150℃，反應時間通常為1至110小時，較佳係一邊除去副產物的醇一邊進行反應。
反應結束後，可藉由進行與步驟(F-1)相同的處理而取出化合物(1)。
<步驟(F-4)>
步驟(F-4)為使步驟(C)或步驟(E)所得之(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚與R3為鹵原子的化合物(2)(以下，有時稱為化合物(2-3))在鹼的存在下進行反應而得到化合物(1)之步驟。
(式中，R1及R2係表示與前述相同的意義，R3’’係表示鹵原子。)
作為鹼可列舉碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽；三乙基胺、二異丙基乙基胺等三級胺及吡啶、4-二甲基胺基吡啶等含氮芳香族化合物。
相對於(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1莫耳而言，鹼 的使用量通常為從觸媒的使用量至5莫耳，較佳為1至3莫耳。
相對於(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1莫耳而言，化合物(2-3)的使用量通常為0.5至1.5莫耳，較佳為0.8至1.3莫耳，更佳為1.0至1.2莫耳。
化合物(2-3)與(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之反應通常係在溶劑的存在下進行。作為溶劑只要為對於前述反應為惰性者即可，可列舉戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環己烷等脂肪族烴溶劑；甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烴溶劑；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等鹵化脂肪族烴溶劑；氯苯、二氯苯、三氯苯等鹵化芳香族烴溶劑；二乙基醚、二異丙基醚、第三丁基甲基醚、環己基甲基醚、乙二醇二甲基醚、四氫呋喃、二烷等醚溶劑；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯溶劑；乙腈等腈溶劑；以及此等的混合溶液，較佳為芳香族烴溶劑、鹵化芳香族烴溶劑及醚溶劑，更佳為甲苯、二甲苯、乙苯、氯苯及四氫呋喃。相對於(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1重量份而言，溶劑的使用量較佳為1至20重量份，更佳為2至10重量份。
化合物(2-3)與(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之反應溫度通常為-20至80℃，較佳為0至70℃，更佳為20至60℃，反應時間通常為0.1至24小時。
反應結束後，可藉由進行與步驟(F-1)相同的處理而取出化合物(1)。
本發明為包括步驟(A)、(B)、(C)、(G)及(H) 之化合物(1)的製造方法，較佳為包括步驟(A)、(B’)、(D)、(E)、(G)及(H)之化合物(1)的製造方法。步驟(A)、(B)、(C)、(B’)、(D)及(E)係如前述般。
<步驟(G)>
步驟(G)係以使式(3)所示之化合物(以下，有時稱為化合物(3))與氯化劑進行反應而得到式(4)所示之化合物(以下，有時稱為化合物(4))之步驟為較佳。
作為氯化劑可列舉亞硫醯氯、乙二醯氯及碳醯氯(phosgene)。相對於化合物(3)1莫耳而言，氯化劑的使用量通常為1至2莫耳，較佳為1至1.5莫耳。
化合物(3)與氯化劑之反應亦可在三級胺或醯胺的存在下進行。作為三級胺或醯胺，可列舉吡啶、甲吡啶、N,N-二甲基甲醯胺及N-甲基-N-苯基甲醯胺。相對於化合物(3)1莫耳而言，三級胺或醯胺的使用量通常為0.001至0.05莫耳，較佳為0.003至0.03莫耳。
化合物(3)與氯化劑之反應通常係在溶劑的存在下進行。作為溶劑只要對於前述反應為惰性者即可，可列舉戊烷、己烷、庚烷、環己烷等脂肪族烴溶劑；甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烴溶劑；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等鹵化脂肪族烴溶劑；氯苯、二氯苯、三氯苯等鹵化芳香族烴溶劑；及二乙基醚、二異丙基醚、第三丁基甲基醚、環己基甲基醚、乙二醇二甲基醚、二烷等醚溶劑、以及此等的混合溶液，較佳為芳香族烴溶劑及鹵化芳香族烴溶劑，更佳為甲苯、二甲苯、乙苯及氯苯。
相對於化合物(3)1重量份而言，溶劑的使用量較佳為0.5至20重量份，更佳為1至10重量份。
化合物(3)與氯化劑之反應溫度通常為10至120℃，較佳為40至110℃。反應時間通常為0.1至24小時。
反應結束後，可藉由將所得之反應混合物進行濃縮而取出化合物(4)。所得之化合物(4)亦可藉由蒸餾等來進行精製。
<步驟(H)>
步驟(H)係除了將化合物(2-3)改為使用化合物(4)以外，其他與步驟(F-4)相同。
<精製步驟>
取出的化合物(1)可利用管柱層析、再結晶等進一步進行精製，以進行精製為較佳。
作為精製方法係以使化合物(1)溶解於溶劑後調整溶液，繼而使用該溶液進行再結晶之方法為較佳。於再結晶之時可使用種晶。
作為溶劑可列舉戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環己烷等脂肪族烴溶劑；甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烴溶劑；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等鹵化脂肪族烴溶劑；氯苯、二氯苯、三氯苯等鹵化芳香族烴溶劑；二乙基醚、二異丙基醚、第三丁基甲基醚、環己基甲基醚、乙二醇二甲基醚、四氫呋喃、二烷等醚溶劑；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯溶劑；乙腈等腈溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇 等醇溶劑；以及此等的混合溶液，較佳為脂肪族烴溶劑、芳香族烴溶劑、鹵化芳香族烴溶劑及酯溶劑，更佳為甲苯、二甲苯、乙苯、己烷、庚烷及乙酸乙酯。
藉由本發明可收率良好地得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚。
(實施例)
實施例中的「%」及「份」只要沒有特別的聲明時，係指「重量%」及「重量份」。
於實施例中，R組態/S組態的比率係應用使用掌性分離管柱(chiral column)之高速液相層析(面積百分率法)來分析。1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚及(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺各別的含量係使用液相層析(內部標準法)來分析。
於實施例中，XRD係以下述條件進行測定。
<實施例3、參考例14>
裝置：SmartLab(Rigaku)
X射線輸出：CuK α、45kV、200mA
取樣寬度：0.02°
掃描範圍：5°至50°
<參考例1至13>
裝置：X‘Pert Pro diffractometer(PANalytical)
X射線輸出：CuK α、45kV、40mA
取樣寬度：0.02°
掃描範圍：2至40°
於實施例中，FT-Raman頻譜係以下述修件進行測定。
裝置：Nicolet NXR9650及NXR960 spectrometer(Thermo Electron)
激發雷射：1064nm
解析力：4cm-1
掃描數：128
變跡函數(apodize function)：Happ-Genzel
Zero filling：2 level
於實施例中，熱分析(DSC)係以下述條件進行測定。
裝置：Q100 differential scanning calorimeter(TA instruments)
環境：氮氣
氣體流量：40mL/min
升溫速度：15℃/min
於實施例中，熱分析(TGA)係以下述條件進行測定。
裝置：Q500 thermogravimetric analyzer(TA instruments)
環境：氮氣
氣體流量：40mL/min
升溫速度：15℃/min
於實施例中，熱分析(TG-DTA)係以下述條件進行測定。
裝置：TG-DTA2000SR(BRUKER)
環境：氮氣
氣體流量：150mL/min
升溫速度：5℃/min
實施例1
<步驟(A)>
[步驟(A1)]
在氮氣環境下，於室溫將1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚80.5份(純度：62.1%)、甲醇31.5份(相對於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1份為0.63份)、水2.0份(相對於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1份為0.04份)及甲苯9.5份混合。使所得之混合物升溫至40℃後，加入D-酒石酸6.5份(相對於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1莫耳為0.15莫耳)。於所得之混合物加入少量的種晶並攪拌1小時後，將D-酒石酸15.1份(相對於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1莫耳為0.35莫耳)分成7份並以間隔10分鐘的方式加入至該混合物。
將所得之混合物在40℃攪拌3小時後，以冷卻速度5℃/小時冷卻至0℃，然後在0℃攪拌10小時。
[步驟(A2)]
將所得之混合物過濾後，分別得到結晶與濾液。
將所得之結晶依序以經冰浴冷卻之甲醇與甲苯1：9(重量比)的混合溶劑35.0份洗淨1次、以經冰浴冷卻之甲苯50.0份洗淨1次，分別得到洗淨液與結晶。
將所得之結晶減壓乾燥，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之D-酒石酸鹽的甲醇合物39.9份。該甲醇合物的1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之R組態/S組態的比率為98.1/1.9。
將濾液及洗淨液全部回收並混合，得到含有(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之D-酒石酸鹽之溶液。
[步驟(A3)]
於混合有二甲苯39.5份與14%氫氧化鈉水溶液78.9份之溶液中，加入所得之(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之D-酒石酸鹽的甲醇合物39.5份。將所得之混合物攪拌並進行分液。將所得之有機層以水洗淨後，進行減壓濃縮，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚19.9份(含量：93.9%)。由步驟(A1)的收率為37.3%。1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的R組態/S組態之比率為98.1/1.9。
[步驟(A4)]
將混合有24%氫氧化鈉水溶液10.8份與水41.7份之溶液升溫至30℃。於所得之混合物花費2小時滴下所得之含有(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之D-酒石酸鹽之溶液160.8份((S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的含量：17.6%)。將所得之混合物在30℃攪拌1小時並進行分液。將所得之有機層以水洗淨後，進行減壓濃縮，得到(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚35.4份。1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的含量為76.7%。又，1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之R組態/S組態之比率為17.7/82.3(光學純度64.6%ee(S))。
<步驟(B)>
於高壓釜反應容器中加入步驟(A)所得之(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚31.0份、E-type的5%鈀(N.E.CHEMCAT公司製、50%含水品)-碳3.25份及水1.1份，得到混合物。 密閉反應容器並將反應容器內的氣體置換為氮氣。一邊攪拌混合物一邊將氫封入反應容器直到反應容器中氫的內壓變成0.8MPa為止，然後在內溫80℃攪拌3小時。將反應容器內的氣體以氮氣置換之，在內溫180℃且內壓0.80MPa攪拌混合物24小時。將所得之反應混合物冷卻後使用Celite進行過濾，分別得到固體與濾液。將所得之固體以甲苯10份洗淨，得到洗淨液。將所得之洗淨液與所得之濾液混合，得到1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的甲苯溶液37.9份(1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的含量：54.6%)。1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚光學純度0.90%ee，回收率為87.0%。
<步驟(C)>
於氮氣環境下在室溫將步驟(B)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的甲苯溶液33.0份、1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚27.9份(純度：62.1%)、甲醇22.2份(相對於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1份為0.63份)、水1.4份(相對於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1份為0.04份)及甲苯9.5份混合。使所得之混合物升溫至40℃後，加入D-酒石酸4.6份(相對於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1莫耳為0.15莫耳)。於所得之溶液加入少量的種晶並攪拌1小時後，將D-酒石酸10.7份(相對於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1莫耳為0.35莫耳)分成7份並以間隔10分鐘的方式加入至該溶液。
將所得之混合物在40℃攪拌3小時後，以冷卻速度5℃/小時冷卻至0℃，進一步在0℃攪拌8小時。將所得之混合物過濾後，分別得到結晶與濾液。
將所得之結晶依序以經冰浴冷卻過的甲醇與甲苯1：9(重量比)之混合溶劑24.7份洗淨1次、以經冰浴冷卻過的甲苯35.3份洗淨1次後，分別得到洗淨液與結晶。
將所得之結晶減壓乾燥後，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的D-酒石酸鹽之甲醇合物28.7份。該甲醇合物的1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之R組態/S組態之比率為97.8/2.2。
將濾液及洗淨液全部回收並混合，得到含有(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的D-酒石酸鹽及(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之溶液。
於混合有二甲苯28.0份與14%氫氧化鈉水溶液56.0份之溶液中加入所得之(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的D-酒石酸鹽之甲醇合物28.0份。將所得之混合物攪拌並進行分液。將所得之有機層以水28.0份洗淨後，進行減壓濃縮，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚14.9份。1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的含量為90.0%。又，1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之R組態/S組態之比率為97.7/2.3。
步驟(A)所得之(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚與步驟(C)所得之(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之合計量以純度為32.1份、步驟(A)、(B)及(C)之合計的收率為47.7%。
實施例2
<步驟(A)>
[步驟(A1)]
在氮氣環境下於室溫將1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚 112.7份(純度：62.1%)、甲醇44.1份(相對於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1份為0.63份)、水2.8份(相對於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1份為0.04份)及甲苯13.3份混合。使所得之混合物升溫至40℃後，加入D-酒石酸9.1份(相對於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1莫耳為0.15莫耳)，得到溶液。於所得之溶液加入少量的種晶並攪拌1小時後，將D-酒石酸21.1份(相對於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1莫耳為0.35莫耳)分成7份並以間隔10分鐘的方式加入至該溶液。
將所得之混合物在40℃攪拌3小時後，以冷卻速度5℃/小時冷卻至0℃，進一步在0℃攪拌2小時。
[步驟(A2)]
將所得之混合物過濾後，分別得到結晶與濾液。
將所得之結晶依序以經冰浴冷卻過之甲醇與甲苯1：9(重量比)之混合溶劑49.0份洗淨1次、以經冰浴冷卻過之甲苯70.0份洗淨1次，分別得到洗淨液與結晶。
將洗淨後的結晶減壓乾燥，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的D-酒石酸鹽之甲醇合物56.7份。該甲醇合物的1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之R組態/S組態之比率為98.0/2.0。
將濾液及洗淨液全部回收並混合，得到含有(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的D-酒石酸鹽及(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之溶液。
[步驟(A3)]
於混合有二甲苯56.0份與14%氫氧化鈉水溶液111.9 份之溶液中加入所得之(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的D-酒石酸鹽之甲醇合物56.0份。將所得之混合物攪拌並進行分液。將所得之有機層以水洗淨後，進行減壓濃縮，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚27.5份(含量：97.3%)。由步驟(A1)的收率為38.2%。1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之R組態/S組態之比率為98.0/2.0。
[步驟(A4)]
使混合有24%氫氧化鈉水溶液14.4份、水55.5份之溶液升溫至30℃。於所得之混合物花費2個半小時滴下所得之含有(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的D-酒石酸鹽之溶液188.9份((S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的含量：21.2%)。將所得之混合物在30℃攪拌1小時並進行分液。將所得之有機層以水55.4份洗淨後，進行減壓濃縮，得到(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚51.8份。1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的含量為76.5%。又，1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之R組態/S組態之比率為17.4/82.6(光學純度65.2%ee(S))。
<步驟(B’)>
於高壓釜反應容器中加入步驟(A)所得之(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚47.0份、E-type的5%鈀(N.E.CHEMCAT公司製、50%含水品)-碳4.87份及水1.5份，得到混合物。密閉反應容器並將反應容器內的氣體置換為氮氣。一邊攪拌混合物一邊將氫封入反應容器直到反應容器中的氫之內壓變成0.8MPa為止，在內溫80℃攪拌3小時。將反應容器內的氣體以氮氣置換，在內溫180℃且內壓0.85MPa攪 拌混合物24小時。將所得之反應混合物冷卻後使用Celite進行過濾，分別得到固體與濾液。將所得之固體以甲苯8份洗淨，得到洗淨液。將所得之洗淨液與所得之濾液混合，得到1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的甲苯溶液50.8份(1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的含量：64.9%)。1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚光學純度0.35%ee，回放率為91.7%。
<步驟(D)>
在氮氣環境下將步驟(B’)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的甲苯溶液41.87份、1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚(純度：62.1%)43.77份、甲苯95.52份及水24.46份混合。
將所得之混合物加熱至65℃後，加入濃鹽酸41.98份。將所得之混合物在65℃攪拌1小時後，分離為水層與溶解有1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的鹽酸鹽之有機層。一邊攪拌所得之有機層一邊冷卻至10℃，1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的鹽酸鹽之結晶析出。藉由將析出的結晶過濾而取出，得到1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的鹽酸鹽。將所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的鹽酸鹽溶解於熱水。於所得之溶液加入氫氧化鈉水溶液。於所得之混合物加入甲苯後，分離出有機層。將有機層以水洗淨後，在減壓下進行濃縮，得到淡褐色之液狀的1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之甲苯溶液73.74份。回收率為93.1%，1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的含量為99.4%。
<步驟(E)>
在氮氣環境下於室溫將步驟(D)所得之1,1,3-三甲基 -4-胺基二氫茚的甲苯溶液72.4份(1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的含量：99.4%)、甲醇45.4份(相對於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1份為0.63份)、水2.9份(相對於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1份為0.04份)及甲苯57.2份混合。將所得之混合物升溫至40℃後，加入D-酒石酸9.3份(相對於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1莫耳為0.15莫耳)，得到溶液。於所得之溶液加入少量的種晶並攪拌1小時後，將D-酒石酸21.8份(相對於1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚1莫耳為0.35莫耳)分成7份並以間隔10分鐘的方式加入該溶液。
將所得之混合物在40℃攪拌3小時後，以冷卻速度5℃/小時冷卻至0℃，進一步在0℃攪拌24小時。將所得之混合物過濾後，分別得到結晶與濾液。將所得之結晶依序以經冰浴冷卻過之甲醇與甲苯1：9(重量比)之混合溶劑50.4份洗淨1次後，再以經冰浴冷卻過之甲苯72.0份洗淨1次，分別得到洗淨液與結晶。將洗淨後的結晶減壓乾燥，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的D-酒石酸鹽之甲醇合物60.8份。
於混合有二甲苯121.6份與14%氫氧化鈉水溶液121.5份之溶液中加入所得之(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的D-酒石酸鹽之甲醇合物60.8份。將所得之混合物攪拌並進行分液。將所得之有機層以水91.2份洗淨後，進行減壓濃縮，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚32.5份。1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的含量為91.3%。又，1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之R組態/S組態之比率為97.3/2.7。收率為 41.2%。
步驟(A)所得之(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚與步驟(E)所得之(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之合計量以純度為56.4份，步驟(A)、(B’)、(D)及(E)之合計的收率為58.0%。
實施例3
<步驟(G)>
於氮氣環境下，在室溫將1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸14.0份與二甲苯35.1份混合。將所得之混合物加熱至100℃。於所得之混合物花費5小時滴下亞硫醯氯11.2份。將所得之混合物在100℃攪拌15小時後，冷卻至40℃。由所得之反應混合物在減壓條件下餾去亞硫醯氯及二甲苯，得到褐色的1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯氯。
<步驟(H)>
將步驟(C)所得之(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚14.6份、三乙胺9.2份及二甲苯38.1份混合並調整溶液。於所得之溶液中，在45℃至50℃花費2小時滴下已使步驟(G)所得之1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯氯溶解於二甲苯13.2份而成之溶液。將所得之混合物在45℃至50℃攪拌15小時。將所得之反應混合物與20%氫氧化鈉水溶液混合後，分離出有機層。將所得之有機層依序以水、18%鹽酸、水、1%氫氧化鈉水溶液及水洗淨後，在減壓條件下進行濃縮，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺27.5份。(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的含量為89.7% (相對於(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之收率98.5%)。又，(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的R組態/S組態之比率為97.7/2.3。
<精製步驟>
於氮氣環境下，在室溫將所得之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺27.5份、二甲苯22.0份及庚烷37.1份混合。將所得之混合物加熱至75℃，得到均勻溶液。將所得之均勻溶液冷卻至63℃後，添加種晶0.02份並在63℃攪拌1小時。將所得之混合物以10℃/小時的冷卻速度冷卻至-5℃並在-5℃攪拌12小時。將所得之混合物過濾。將所得之固體以經冰浴冷卻過的庚烷37.3份洗淨後，進行減壓乾燥，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的白色結晶24.1份。回收率為97.6%，R組態/S組態之比率為98.2/1.8。
將所得之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的白色結晶之XRD圖表顯示於第1圖。
實施例4
<步驟(F-1)>
於氮氣環境下，在室溫將1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸79.4份、(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚79.6份(R組態/S組態=100.0/0.0)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽113.0份、二甲基胺基吡啶11.0份、吡啶203.7 份及二甲基甲醯胺1059.3份混合。將所得之混合物在125℃攪拌5小時。將所得之反應混合物冷卻至室溫。將所得之混合物滴下至冰水2500份與36%鹽酸170份之混合物中，以乙酸乙酯進行3次萃取。將所得之有機層依序以5%鹽酸、水、5%氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水及水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺109.0份。將所得之生成物以矽膠層析進行精製，以乙酸乙酯/己烷再結晶後，進行減壓乾燥，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的白色結晶78.3份。R組態/S組態的比率為100.0/0.0，純度：99.9%。
實施例5
<步驟(F-2)>
在氮氣環境下，在室溫將(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚4.39份(純度：90.7%、R組態/S組態=96.0/4.0)、1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸2.02份(純度：99.0%)、二甲苯6.07份及乙醇銻(III)0.29份(純度：99%)混合。將所得之混合物使用迪安-斯塔克裝置(Dean-Stark apparatus)，一邊除去水一邊加熱迴流60小時。將所得之反應液冷卻至室溫。(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的相對於1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸之收率為75.9%。又，(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的R組態/S組態之比率為96.0/4.0。
實施例6
<步驟(F-2)>
在氮氣環境下，在室溫將(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚6.58份(純度：90.7%，R組態/S組態=96.0/4.0)、1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸3.03份(純度：99.0%)、甲苯9.10份及3,5-雙(三氟甲基)苯基硼酸0.44份混合。將所得之混合物使用迪安-斯塔克裝置，一邊除去水一邊加熱迴流120小時。將所得之反應液冷卻至室溫。(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的相對於1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸之收率為78.4%。又，(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的R組態/S組態之比率為96.0/4.0。
實施例7
<步驟(F-2)>
在氮氣環境下，在室溫將(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚6.59份(純度：90.7%，R組態/S組態=96.0/4.0)、1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸3.03份(純度：99.0%)、甲苯9.11份及硼酸0.11份(純度：99.5%)混合。將所得之混合物使用迪安-斯塔克裝置，一邊除去水一邊加熱迴流96小時。將所得之反應液冷卻至室溫。(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的相對於1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸之收率為71.3%。又，(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的R組態/S組態之比率為96.0/4.0。
實施例8
<步驟(F-3)>
在氮氣環境下於室溫將(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚5.91份(純度：95.9%，R組態/S組態=95.4/4.6)、1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯6.13份(純度：97.8%)及四氫呋喃30.7份混合並進行攪拌。於所得之混合物加入甲醇鈉1.75份。將所得之混合物在90℃的油浴中加熱，一邊餾去四氫呋喃一邊攪拌10小時。此時，隨時新追加與餾去的四氫呋喃相同量之四氫呋喃，使反應液的濃度維持在一定。將所得之混合物冷卻至室溫後，加入甲苯92.0份。將所得之混合物依序以5%鹽酸、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨。將所得之有機層減壓濃縮，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺12.7份。(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的含量為65.7%(相對於1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯之收率85.0%)。又，(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的R組態/S組態之比率為95.7/4.3。
實施例9
<步驟(F-3)>
在氮氣環境下於室溫將(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚5.91份(純度：95.9%，R組態/S組態=95.4/4.6)、四氫呋喃21.5份及氫化鈉1.29份(純度：60%)混合。將所得之混合物加熱迴流1小時。將反應液冷卻至室溫。於所得之溶 液，滴下已使1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯6.13份(純度：97.8%)溶解於四氫呋喃9.2份而成之溶液。將所得之混合物在90℃的油浴中加熱，一邊餾去四氫呋喃一邊攪拌8小時。此時，隨時新追加與餾去的四氫呋喃相同量之四氫呋喃，使反應液的濃度維持在一定。將所得之混合物冷卻至室溫後，加入甲苯92.0份。將所得之混合物依序以5%鹽酸、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨。將所得之有機層減壓濃縮，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺13.1份。(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的含量為64.8%(相對於1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯之收率86.4%)。又，(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的R組態/S組態之比率為95.4/4.6。
實施例10
<步驟F-3>
在氮氣環境下於室溫將(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚5.92份(純度：95.9%，R組態/S組態=95.4/4.6)、甲苯42.9份及氫化鈉2.59份(純度：60%)混合。將所得之混合物加熱迴流1小時。將所得之反應液冷卻至室溫。於所得之溶液，滴下已使1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯6.13份(純度：97.8%)溶解於甲苯18.4份而成之溶液。將所得之混合物加熱迴流2小時。將所得之反應液冷卻至室溫後，加入甲苯30.7份，將有機層依序以5%鹽酸、飽和碳酸氫鈉 水及飽和食鹽水洗淨。將所得之有機層減壓濃縮，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺14.7份。(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的含量為54.5%(相對於1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯之收率81.6%)。又，(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的R組態/S組態之比率為95.6/4.4。
實施例11
<步驟F-3>
在氮氣環境下於室溫將1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯5.02份(純度：98.5%)、(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚7.00份(純度：90.7%，R組態/S組態=97.6/2.4)及二甲苯20.3份混合並攪拌。於所得之混合物加入乙醇鈦(IV)1.12份。將所得之混合物在150℃的油浴中加熱，一邊餾去二甲苯一邊攪拌23小時。此時，隨時新追加與餾去的二甲苯相同量之二甲苯，使反應液的濃度維持在一定。將所得之混合物冷卻至室溫，並依序以水、10%鹽酸、10%氫酸化鈉水溶液及水洗淨。將所得之有機層減壓濃縮，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺10.98份。(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的含量為58.6%(相對於1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯之收率80.0%)。又，(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的R組態/S組態之比率為97.8/2.2。
實施例12
<步驟(F-3)>
在氮氣環境下於室溫將1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯5.01份(純度：98.5%)、(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚7.01份(純度：90.7%，R組態/S組態=97.6/2.4)及二甲苯20.2份並攪拌。於所得之混合物加入丙醇鈦(IV)1.04份。將所得之混合物在150℃的油浴中加熱，一邊餾去二甲苯一邊攪拌24小時。此時，隨時新追加與餾去的二甲苯相同量之二甲苯，使反應液的濃度維持在一定。將所得之混合物冷卻至室溫，並依序以水、10%鹽酸、10%氫氧化鈉水溶液及水洗淨。將所得之有機層減壓濃縮，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺11.37份。(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的含量為55.9%(相對於1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯之收率79.1%)。又，(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的R組態/S組態之比率為97.8/2.2。
實施例13
<步驟(F-3)>
在氮氣環境下於室溫將1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯3.02份(純度：98.5%)、(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚4.22份(純度：90.7%、R組態/S組態=97.6/2.4)及二甲苯12.2份混合並攪拌。於所得之混合物加入乙醇銻(III)0.75份。將所得之混合物在150℃的油浴中加熱，一邊餾 去二甲苯一邊攪拌110小時。此時，隨時新追加與餾去的二甲苯相同量之二甲苯，使反應液的濃度維持在一在。將所得之混合物冷卻至室溫後並使用Celite進行過濾。將所得之有機層依序以水、10%鹽酸、10%氫氧化鈉水溶液及水洗淨。將所得之有機層減壓濃縮，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺6.04份。(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的含量為69.1%(相對於1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯之收率86.3%)。又，(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的R組態/S組態之比率為97.8/2.2。
實施例14
<步驟(F-3)>
在氮氣環境下於室溫將1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯3.01份(純度：98.5%)、(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚4.21份(純度：90.7%、R組態/S組態=97.6/2.4)及氯苯21.3份混合並攪拌。於所得之混合物加入乙醇鋁(III)2.36份。將所得之混合物在150℃的油浴中加熱，一邊餾去氯苯一邊攪拌82小時。此時，隨時新追加與餾去的氯苯相同量之氯苯，使混合物的濃度維持在一定。將所得之混合物冷卻至室溫並使用Celite進行過濾。將所得之有機層依序以水、10%鹽酸、10%氫氧化鈉水溶液及水洗淨。將所得之有機層減壓濃縮，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺6.50份。(R)-(-)-N-(1,1,3- 三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的含量為35.0%(相對於1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯之收率47.0%)。又，(R)-(-)-N-(1,1,3-的甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之R組態/S組態之比率為97.7/2.3。
<參考例1>
將進行與實施例3同樣的操作所合成之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺(R組態/S組態之比率為100.0/0.0)的白色結晶之XRD圖表顯示於第2圖、FT-Raman頻譜顯示於第3圖、DSC/TGA圖表顯示於第4圖。
<參考例2>
於參考例1所合成之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺180mg中加入乙醇/水(體積比：95/5)250μL。將所得之懸濁液一邊反覆在30至5℃之間升溫、冷卻一邊攪拌40小時。將所得之懸濁液過濾。將所得之濾液在4℃冷卻5天，之後，在-20℃冷卻24小時。將所得之溶液升溫至室溫後，花費6天將溶劑緩緩地濃縮。將所得之混合物予以過濾。將所得之固體在空氣中乾燥1小時，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的乙醇/水合物之固體。將所得之固體的XRD圖表顯示於第5圖、FT-Raman頻譜顯示於第6圖、DSC/TGA圖表顯示於第7圖。
<參考例3>
於參考例1所合成之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺150mg中加入乙醇/水(體積比：95/5)200μL。將所得之懸濁液在50℃攪拌30分鐘而得到均勻溶液。將所得之溶液於裝有參考例2所得之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的乙醇/水合物1mg之容器過濾，將所得之懸濁液在室溫攪拌1小時。將所得之混合物過濾後，再將所得之固體在空氣中乾燥1小時，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的乙醇/水合物之固體。所得之固體的XRD圖表係同等於第5圖。
<參考例4>
將參考例2所得之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的乙醇/水合物之固體20mg一邊在減壓下予以氮氣流通一邊在50℃乾燥24小時。將所得之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺之固體的XRD圖表顯示於第8圖、FT-Raman頻譜顯示於第9圖、DSC/TGA圖表顯示於第10圖。
<參考例5>
將參考例2所得之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的乙醇/水合物之固體20mg在空氣中靜置48小時。將所得之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的 水合物之固體的XRD圖表顯示於第11圖、FT-Raman頻譜顯示於第12圖、DSC/TGA圖表顯示於第13圖。
<參考例6>
於參考例1所合成之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺60mg中加入己烷750μL與2-甲氧基乙醇30μL。一邊將所得之懸濁液在30至5℃之間反覆進行升溫、冷卻一邊攪拌40小時。將所得之混合物過濾。將所得之固體在空氣中乾燥3小時，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的2-甲氧基乙醇/水合物之固體。所得之固體的XRD圖表係同等於第14圖。
<參考例7>
於參考例1所合成之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺60mg中加入已烷800μL與2-甲氧基乙醇30μL。將所得之懸濁液在30℃攪拌1小時。將所得之懸濁液冷卻至5℃並添加參考例6所得之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的2-甲氧基乙醇/水合物2mg，攪拌20小時。將所得之混合物過濾後，再將所得之固體在空氣中乾燥3小時，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的2-甲氧基乙醇/水合物之固體。將所得之固體的XRD圖表顯示於第14圖、FT-Raman頻譜顯示於第15圖、DSC/TGA圖表顯示於第16圖。
<參考例8>
於參考例1所合成之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺120mg中加入環己烷750μL與1-丙醇60μL。將所得之懸濁液一邊在30至5℃之間反覆進行升溫、冷卻一邊攪拌40小時。將所得之懸濁液予以過濾。將所得之濾液在4℃冷卻5天後，在-20℃冷卻24小時。將所得之混合物予以過濾。將所得之固體在空氣中乾燥1小時，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的1-丙醇/環己烷/水合物之固體。所得之固體的XRD圖表係同等於第17圖。
<參考例9>
於參考例1所合成之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺151mg中加入環己烷750μL與1-丙醇60μL。將所得之懸濁液在50℃攪拌70分鐘而得到均勻溶液。將所得之溶液於裝有參考例8所得之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的1-丙醇/環己烷/水合物1mg之經冷卻至5℃的容器過濾，再將所得之懸濁液在5℃攪拌2小時。將所得混合物予以過濾。將所得之固體在空氣中乾燥1小時，得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的1-丙醇/環己烷/水合物之固體。將所得之固體的XRD圖表顯示於第17圖、FT-Raman頻譜顯示於第18圖、DSC/TGA圖表顯示於第19圖。
<參考例10>
於參考例1所合成之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4- 基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺100mg中加入四氫呋喃/水(體積比：20/80)750μL。將所得之懸濁液一邊在30至5℃之間反覆進行升溫、冷卻並一邊攪拌40小時。將所得之混合物予以過濾。將所得之固體在空氣中乾燥1小時而得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的四氫呋喃/水合物之固體。所得之固體的XRD圖表係同等於第20圖。
<參考例11>
於參考例1所合成之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺301mg中加入四氫呋喃/水(體積比：20/80)1.6mL。將所得之懸濁液在30℃攪拌1小時。將所得之懸濁液冷卻至5℃。於所得之混合物添加參考例10所得之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的四氫呋喃/水合物2mg並攪拌20小時。將所得之混合物予以過濾。將所得之固體在空氣中乾燥1小時而得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的四氫呋喃/水合物之固體。將所得之固體的XRD圖表顯示於第20圖、FT-Raman頻譜顯示於第21圖、DSC/TGA圖表顯示於第22圖。
<參考例12>
於參考例1所合成之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺100mg中加入庚烷750μL與二甲基亞碸30μL。將所得之懸濁液一邊在30 至5℃之間反覆進行升溫、冷卻並一邊攪拌40小時。將所得之混合物予以過濾。將所得之固體在空氣中乾燥1小時而得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的二甲基亞碸合物之固體。將所得之固體的XRD圖表係同等於第23圖。
<參考例13>
於參考例1所合成之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺301mg中加入庚烷2.2mL與二甲基亞碸90μL。將所得之懸濁液在30℃攪拌1小時。將所得之懸濁液冷卻至5℃。於所得之混合物添加參考例12所得之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的二甲基亞碸合物2mg並攪拌20小時。將所得之混合物予以過濾後，再將所得之固體在空氣中乾燥15分鐘。於所得之固體加入庚烷2.0mL並在室溫攪拌4小時。將所得之混合物予以過濾後，再將所得之固體以庚烷3.0mL洗淨。將所得之固體一邊在減壓下予以氮氣流通一邊在50℃乾燥20小時而得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的二甲基亞碸合物之固體。將所得之固體的XRD圖表顯示於第23圖、FT-Raman頻譜顯示於第24圖、DSC/TGA圖表顯示於第25圖。
<參考例14>
於實施例3所合成之(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺5.1g中加入二甲苯 6.5g。將所得之懸濁液在75℃攪拌1小時而得到均勻溶液。使所得之溶液冷卻至40℃並攪拌22小時。將所得之混合物予以過濾，再將所得之固體以二甲苯4.7g洗淨。將所得之固體在減壓下50℃乾燥3小時而得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醯胺的二甲苯合物之固體。將所得之固體的XRD圖表顯示於第26圖、TG/DTA圖表顯示於第27圖。
(產業上之可利用性)
若藉由本發明，可收率良好地得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚。

Claims (13)

  1. 一種(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之製造方法，其係包含下述步驟(A)、(B)及(C)：步驟(A)：將1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚以D-酒石酸做光學拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚及(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚；步驟(B)：使步驟(A)或步驟(C)所得之(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚消旋化，得到1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚；步驟(C)：將步驟(B)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚以D-酒石酸做光學拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚及(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其係重複步驟(B)與(C)。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之製造方法，其中，步驟(C)係將步驟(B)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚及與步驟(B)不同的步驟所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚以D-酒石酸做光學拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之步驟。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其係包含下述步驟(A)、(B’)、(D)及(E)：步驟(A)：將1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚以D-酒石酸做光學拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚及(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚； 步驟(B’)：使步驟(A)或步驟(E)所得之(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚消旋化，得到1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚；步驟(D)：將步驟(B’)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚精製；步驟(E)：將步驟(D)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚以D-酒石酸做光學拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚及(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之製造方法，其係重複步驟(B’)、(D)、(E)。
  6. 如申請專利範圍第1、2、4、5項中任一項所述之製造方法，其中，步驟(B)或(B’)係使步驟(A)所得之(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚與過渡金屬觸媒接觸而消旋化之步驟。
  7. 如申請專利範圍第1、2、4、5項中任一項所述之製造方法，其中，步驟(A)係包含下述步驟(A1)、(A2)、(A3)及(A4)之步驟：步驟(A1)：混合1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚、D-酒石酸、甲醇，得到包含(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之D-酒石酸鹽的甲醇合物與(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之D-酒石酸鹽之混合物；步驟(A2)：由步驟(A1)所得之混合物將包含(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的D-酒石酸鹽之溶液與(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之D-酒石酸鹽的甲醇合物分離； 步驟(A3)：將步驟(A2)所得之(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之D-酒石酸鹽的甲醇合物與鹼金屬氫氧化物之水溶液或鹼金屬碳酸鹽的水溶液混合，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚；步驟(A4)：將步驟(A2)所得之包含(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚的D-酒石酸鹽之溶液與鹼金屬氫氧化物的水溶液或鹼金屬碳酸鹽的水溶液混合，得到(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之製造方法，其中，係於步驟(A2)之前將水混合至反應系。
  9. 如申請專利範圍第4項或第5項所述之製造方法，其中，步驟(D)係包含下述步驟(D1)、(D2)、(D3)及(D4)之步驟：步驟(D1)：使步驟(B’)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚與鹵化氫於水及不溶於水之有機溶劑存在下反應；步驟(D2)：分離步驟(D1)所得之混合物所含之溶解有1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚之鹵化氫鹽之層與其他層；步驟(D3)：使1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚鹵化氫鹽由溶解有步驟(D2)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚鹵化氫鹽之層析出；步驟(D4)：取出步驟(D3)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚鹵化氫鹽，使其與鹼反應。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之製造方法，其中，鹵化氫為氯化氫。
  11. 一種式(1)所示之化合物之製造方法，其係包含下述步驟(A)、(B)、(C)及(F)： [式中，R1及R2分別獨立地表示可經鹵原子取代之烷基或氫原子]步驟(A)：將1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚以D-酒石酸做光學拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚及(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚；步驟(B)：使步驟(A)或步驟(C)所得之(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚消旋化，得到1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚；步驟(C)：將步驟(B)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚以D-酒石酸做光學拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚及(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚；步驟(F)：使步驟(C)所得之(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚與式(2)所示之化合物反應而得到式(1)所示之化合物， [式中，R1及R2表示與前述相同之意義；R3表示鹵原子、羥基或可經鹵原子取代之烷氧基]。
  12. 一種式(1)所示之化合物之製造方法，其係包含下述步驟(A)、(B)、(C)、(G)及(H)： [式中，R1及R2分別獨立地表示可經鹵原子取代之烷基或氫原子]步驟(A)：將1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚以D-酒石酸做光學拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚及(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚；步驟(B)：使步驟(A)或步驟(C)所得之(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚消旋化，得到1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚；步驟(C)：將步驟(B)所得之1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚以D-酒石酸做光學拆分，得到(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚及(S)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚；步驟(G)：由式(3)所示之化合物得到式(4)所示之化合物 [式中，R1及R2表示與前述相同之意義] [式中，R1及R2表示與前述相同之意義]步驟(H)：使步驟(G)所得之式(4)所示之化合物與步驟(C)所得之(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚於鹼存在下反應而得到式(1)所示之化合物。
  13. 如申請專利範圍第11項或第12項所述之製造方法，其中，R1為氫原子或甲基，R2為甲基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
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