KR102264639B1 - (r)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 제조 방법 - Google Patents

(r)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 제조 방법 Download PDF

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도모아키 다카하시
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마사야 다니모토
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스미또모 가가꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

하기 공정 (A), (B) 및 (C) 를 포함하는 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 제조 방법.
(A)：1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 광학 분할하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
(B)：공정 (A) 또는 공정 (C) 에서 얻어진 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 라세미화시키고, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
(C)：공정 (B) 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 광학 분할하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정

Description

(R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING (R)-1,1,3-TRIMETHYL-4-AMINOINDANE}
본 발명은 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 제조 방법에 관한 것이다.
특허문헌 1 에는, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단이 식물 병해 방제 효과를 갖는 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 합성 중간체로서 유용한 것이 기재되어 있다.
국제 공개 제2011/162397호
(R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 양호한 수율로 제조하는 방법이 요구되고 있었다.
본 발명은 이하의 발명을 포함한다.
[1] 하기 공정 (A), (B) 및 (C) 를 포함하는 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 제조 방법.
(A)：1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 광학 분할하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
(B)：공정 (A) 또는 공정 (C) 에서 얻어진 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 라세미화시키고, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
(C)：공정 (B) 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 광학 분할하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
[2] 공정 (B) 와 (C) 를 반복하는 [1] 에 기재된 제조 방법.
[3] 공정 (C) 가, 공정 (B) 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 공정 (B) 와는 상이한 공정에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 광학 분할하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정인 [1] 또는 [2] 에 기재된 제조 방법
[4] 하기 공정 (A), (B'), (D) 및 (E) 를 포함하는 [1] 에 기재된 제조 방법.
(A)：1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 광학 분할하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
(B')：공정 (A) 또는 공정 (E) 에서 얻어진 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 라세미화시키고, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
(D)：공정 (B') 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 정제하는 공정
(E)：공정 (D) 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 광학 분할하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
[5] 공정 (B') 와 (D) 와 (E) 를 반복하는 [4] 에 기재된 제조 방법.
[6] 공정 (B) 또는 (B') 가, 공정 (A) 에서 얻어진 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 천이 금속 촉매를 접촉시켜 라세미화시키는 공정인 [1] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[7] 공정 (A) 가, 하기 공정 (A1), (A2), (A3) 및 (A4) 를 포함하는 공정인 [1] ∼ [6] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(A1)：1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 D-타르타르산과 메탄올을 혼합하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염의 메탄올화물과, (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염을 포함하는 혼합물을 얻는 공정
(A2)：공정 (A1) 에서 얻어진 혼합물로부터, (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염을 포함하는 용액과 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염의 메탄올화물로 분리하는 공정
(A3)：공정 (A2) 에서 얻어진 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염의 메탄올화물과, 알칼리 금속 수산화물의 수용액 또는 알칼리 금속 탄산염의 수용액을 혼합하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
(A4)：공정 (A2) 에서 얻어진 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염을 포함하는 용액과 알칼리 금속 수산화물의 수용액 또는 알칼리 금속 탄산염의 수용액을 혼합하고, (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
[8] 공정 (A2) 보다 전에 물을 반응계에 혼합하는 [7] 에 기재된 제조 방법.
[9] 공정 (D) 가, 하기 공정 (D1), (D2), (D3) 및 (D4) 를 포함하는 공정인 [4] ∼ [8] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(D1)：공정 (B') 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 할로겐화수소를, 물 및 물에 불용인 유기 용매 존재하에 반응시키는 공정
(D2)：공정 (D1) 에서 얻어진 혼합물에 포함되는, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 할로겐화수소염이 용해된 층과 타층을 분리하는 공정
(D3)：공정 (D2) 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단할로겐화수소염이 용해된 층으로부터, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단할로겐화수소염을 석출시키는 공정
(D4)：공정 (D3) 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단할로겐화수소염을 취출하고, 염기와 반응시키는 공정
[10] 할로겐화수소가 염화수소인 [9] 에 기재된 제조 방법.
[11] 하기 공정 (A), (B), (C) 및 (F) 를 포함하는 식 (1)
Figure 112016075162811-pct00001
(식 중, R1 및 R2 는, 각각 독립적으로, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 알킬기 또는 수소 원자를 나타낸다.)
로 나타내는 화합물의 제조 방법.
(A)：1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 광학 분할하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
(B)：공정 (A) 또는 공정 (C) 에서 얻어진 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 라세미화시키고, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
(C)：공정 (B) 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 광학 분할하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
(F)：공정 (C) 에서 얻어진 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 식 (2)
Figure 112016075162811-pct00002
(식 중, R1 및 R2 는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다. R3 은 할로겐 원자, 하이드록실기 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 알콕시기를 나타낸다.)
로 나타내는 화합물을 반응시켜 식 (1) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정
[12] 하기 공정 (A), (B), (C), (G) 및 (H) 를 포함하는 식 (1)
Figure 112016075162811-pct00003
(식 중, R1 및 R2 는, 각각 독립적으로, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 알킬기 또는 수소 원자를 나타낸다.)
로 나타내는 화합물의 제조 방법.
(A)：1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 광학 분할하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
(B)：공정 (A) 또는 공정 (C) 에서 얻어진 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 라세미화시키고, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
(C)：공정 (B) 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 광학 분할하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
(G)：식 (3)
Figure 112016075162811-pct00004
(식 중, R1 및 R2 는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
으로 나타내는 화합물로부터
Figure 112016075162811-pct00005
(식 중, R1 및 R2 는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
로 나타내는 화합물을 얻는 공정
(H)：공정 (G) 에서 얻어진 식 (4) 로 나타내는 화합물과 공정 (C) 에서 얻어진 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을, 염기의 존재하에 반응시켜 식 (1) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정
[13] R1 이 수소 원자 또는 메틸기이고, R2 가 메틸기, 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 또는 트리플루오로메틸기인 [11] 또는 [12] 에 기재된 제조 방법.
도 1 은, 실시예 3 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 XRD 차트를 나타낸다.
도 2 는, 참고예 1 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 XRD 차트를 나타낸다.
도 3 은, 참고예 1 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 FT-Raman 스펙트럼을 나타낸다.
도 4 는, 참고예 1 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 DSC/TGA 차트를 나타낸다.
도 5 는, 참고예 2 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 에탄올/수화물의 XRD 차트를 나타낸다.
도 6 은, 참고예 2 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 에탄올/수화물의 FT-Raman 스펙트럼을 나타낸다.
도 7 은, 참고예 2 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 에탄올/수화물의 DSC/TGA 차트를 나타낸다.
도 8 은, 참고예 4 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 XRD 차트를 나타낸다.
도 9 는, 참고예 4 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 FT-Raman 스펙트럼을 나타낸다.
도 10 은, 참고예 4 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 DSC/TGA 차트를 나타낸다.
도 11 은, 참고예 5 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 수화물의 XRD 차트를 나타낸다.
도 12 는, 참고예 5 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 수화물의 FT-Raman 스펙트럼을 나타낸다.
도 13 은, 참고예 5 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 수화물의 DSC/TGA 차트를 나타낸다.
도 14 는, 참고예 7 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 2-메톡시에탄올/수화물의 XRD 차트를 나타낸다.
도 15 는, 참고예 7 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 2-메톡시에탄올/수화물의 FT-Raman 스펙트럼을 나타낸다.
도 16 은, 참고예 7 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 2-메톡시에탄올/수화물의 DSC/TGA 차트를 나타낸다.
도 17 은, 참고예 9 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 1-프로판올/시클로헥산/수화물의 XRD 차트를 나타낸다.
도 18 은, 참고예 9 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 1-프로판올/시클로헥산/수화물의 RT-Raman 스펙트럼을 나타낸다.
도 19 는, 참고예 9 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 1-프로판올/시클로헥산/수화물의 DSC/TGA 차트를 나타낸다.
도 20 은, 참고예 11 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 테트라하이드로푸란/수화물의 XRD 차트를 나타낸다.
도 21 은, 참고예 11 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 테트라하이드로푸란/수화물의 FT-Raman 스펙트럼을 나타낸다.
도 22 는, 참고예 11 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 테트라하이드로푸란/수화물의 DSC/TGA 차트를 나타낸다.
도 23 은, 참고예 13 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 디메틸술폭시드화물의 XRD 차트를 나타낸다.
도 24 는, 참고예 13 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 디메틸술폭시드화물의 FT-Raman 스펙트럼을 나타낸다.
도 25 는, 참고예 13 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 디메틸술폭시드화물의 DSC/TGA 차트를 나타낸다.
도 26 은, 참고예 14 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 자일렌화물의 XRD 차트를 나타낸다.
도 27 은, 참고예 14 에 있어서의 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 자일렌화물의 TG/DTA 차트를 나타낸다.
본 발명은, 공정 (A), (B) 및 (C) 를 포함하는 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 제조 방법이다.
＜공정 (A)＞
1,1,3-트리메틸-4-아미노인단은, 하기 식으로 나타낸다. 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단으로는, 통상적으로, 광학 순도가 0 ∼ 25 ％ee 정도의 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 들 수 있으며, 바람직하게는 0 ∼ 10 ％ee 정도이고, 보다 바람직하게는 0 ∼ 5 ％ee 의 광학 순도의 것을 들 수 있다.
Figure 112016075162811-pct00006
1,1,3-트리메틸-4-아미노인단은, 예를 들어, J. Chem. Soc. (C), 514 (1966) 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
1,1,3-트리메틸-4-아미노인단은, 식 (6) 으로 나타내는 화합물
Figure 112016075162811-pct00007
을 수소화하여, 식 (7)
Figure 112016075162811-pct00008
로 나타내는 화합물을 얻고, 식 (7) 로 나타내는 화합물과 산을 반응시킴으로써, 얻을 수 있다.
1,1,3-트리메틸-4-아미노인단은, 식 (6) 으로 나타내는 화합물과 무수 아세트산 등의 보호 시약을 반응시켜, 그 질소 원자가 보호기로 보호된 식 (6) 으로 나타내는 화합물을 얻고, 그 질소 원자가 보호기로 보호된 식 (6) 으로 나타내는 화합물을 수소화하여, 그 질소 원자가 보호기로 보호된 식 (7) 로 나타내는 화합물을 얻고, 그 질소 원자가 보호기로 보호된 식 (7) 로 나타내는 화합물과 산을 반응시킴으로써 얻을 수도 있다.
산으로는, 황산이 바람직하다. 황산 농도는, 통상적으로 90 ∼ 98 중량％ 이며, 수율의 점에서, 92 ∼ 97 중량％ 가 바람직하다.
식 (7) 로 나타내는 화합물과 산의 반응은, 용매의 비존재하에서 실시되며, 반응 온도는, 통상적으로 20 ∼ 80 ℃ 이다.
반응 종료 후, 얻어진 반응 혼합물과 물을 혼합하고, 얻어진 혼합물을 알칼리로 중화하고, 톨루엔 등의 물에 불용인 유기 용매로 추출함으로써, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 포함하는 용액이 얻어진다. 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 순도는, 통상적으로 60 ∼ 97 ％ 이다.
식 (6) 으로 나타내는 화합물은, 식 (6) 으로 나타내는 화합물의 올리고머를 해중합함으로써 얻을 수 있다.
식 (6) 으로 나타내는 화합물의 올리고머로는, 안티겐 FR (스미토모 화학 (주) 제조), 안티겐 RD (스미토모 화학 (주) 제조) 등을 들 수 있다.
해중합은, 식 (6) 으로 나타내는 화합물과 산 촉매를 반응시킴으로써 실시된다.
산 촉매로는, 염산, 황산, 질산, 테트라플루오로붕산, p-톨루엔술폰산, p-톨루엔술폰산 1수화물을 들 수 있으며, 바람직하게는 p-톨루엔술폰산 1수화물이다.
산 촉매의 사용량은, 식 (6) 으로 나타내는 화합물의 올리고머 100 중량부에 대해, 통상적으로 0.1 ∼ 30 중량부이고, 바람직하게는 0.1 ∼ 20 중량부이고, 보다 바람직하게는 1 ∼ 10 중량부이다.
반응 온도는, 통상적으로 100 ∼ 250 ℃ 이고, 바람직하게는 120 ∼ 230 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 140 ∼ 200 ℃ 이다.
반응은, 상압하에서 실시해도 되고, 감압하에서 실시해도 되며, 감압하에서 실시하는 것이 바람직하다. 감압하에서 실시하는 경우, 압력은 통상적으로 0.1 ∼ 10 ㎪ 이고, 바람직하게는 0.3 ∼ 7 ㎪ 이고, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 5 ㎪ 이다.
얻어진 식 (6) 으로 나타내는 화합물을 반응계로부터 증류 제거하면서, 해중합하는 것이 바람직하다. 이렇게 하여 얻어진 화합물은 비교적 고순도이다.
공정 (A) 는, 공정 (A1), (A2), (A3) 및 (A4) 를 포함하는 공정인 것이 바람직하다. 공정 (A2) 보다 전에 물을 반응계에 혼합하는 것이 보다 바람직하다.
＜공정 (A1)＞
D-타르타르산으로는, 통상적으로, 시판되고 있는 것을 들 수 있다.
D-타르타르산의 사용량은, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 몰에 대해, 통상적으로 0.3 몰 ∼ 0.7 몰이고, 0.4 ∼ 0.6 몰이 바람직하고, 0.45 ∼ 0.55 몰이 보다 바람직하다.
메탄올의 사용량은, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 중량부에 대해, 통상적으로 0.5 ∼ 3 중량부이고, 바람직하게는 0.6 ∼ 2 중량부이며, 보다 바람직하게는 0.8 ∼ 2 중량부이다.
공정 (A1) 은, 메탄올에 더하여, 필요에 따라, 물, 그리고 메탄올 및 물 이외의 용매의 존재하에서 실시되어도 되고, 메탄올 및 물 이외의 용매로는, 에탄올, 2-프로판올 등의 메탄올 이외의 알코올 용매；테트라하이드로푸란 등의 에테르 용매；아세토니트릴 등의 니트릴 용매；아세트산에틸 등의 에스테르 용매；톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매；모노클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소 용매；헵탄, 헥산 등의 지방족 탄화수소 용매；및, 시클로펜탄, 시클로헥산 등의 지환식 탄화수소 용매를 들 수 있으며, 방향족 탄화수소 용매가 바람직하다.
이들 용매는 조합해도 되고, 메탄올 및 물 이외의 용매의 합계 사용량은, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 중량부에 대해, 통상적으로 10 중량부 이하이다.
물의 사용량은, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 중량부에 대해, 통상적으로 0.01 ∼ 0.15 중량부이며, 0.01 ∼ 0.1 중량부가 바람직하다.
공정 (A1) 은, 바람직하게는 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 D-타르타르산과 메탄올과 물을 혼합함으로써 실시된다.
혼합 온도는, 통상적으로 20 ℃ ∼ 70 ℃ 이며, 바람직하게는 30 ℃ ∼ 50 ℃ 이다.
혼합 순서는, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 D-타르타르산과 메탄올을, 한번에 혼합해도 되고, D-타르타르산과 메탄올을 혼합한 후, 얻어지는 혼합물에, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 첨가해도 된다. 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단에, D-타르타르산과 메탄올의 혼합물을 첨가해도 된다. 또, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 메탄올을 혼합하고, 얻어지는 혼합물에, D-타르타르산을 첨가해도 된다. 그 중에서도, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 메탄올의 혼합물에, D-타르타르산을 첨가하는 것이 바람직하다.
공정 (A1) 에서, 물을 혼합하는 경우, 혼합 순서는, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 D-타르타르산과 메탄올과 물을, 한번에 혼합해도 되고, D-타르타르산과 메탄올과 물을 혼합한 후, 얻어지는 혼합물에, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 첨가해도 된다. 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단에, D-타르타르산과 메탄올과 물의 혼합물을 첨가해도 되고, D-타르타르산과 메탄올과 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 혼합한 후, 얻어지는 혼합물에, 물을 첨가해도 된다. 또, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 메탄올과 물을 혼합하고, 얻어지는 혼합물에, D-타르타르산을 첨가해도 된다. 그 중에서도, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 메탄올과 물의 혼합물에, D-타르타르산을 첨가하는 것이 바람직하다.
첨가는, 일괄로 실시해도 되지만, 분할하여 실시해도 된다. 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 메탄올의 혼합물에, D-타르타르산을 첨가하는 경우, D-타르타르산은, 일괄로 첨가해도 되지만, 분할하여 첨가하는 것이 바람직하다.
1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 D-타르타르산과 메탄올을 혼합함으로써, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염의 메탄올화물 및 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 그 D-타르타르산염을 포함하는 혼합물이 얻어진다. 메탄올의 사용량이나 혼합 온도에 따라, 생성한 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염의 메탄올화물의 일부가 혼합물 중에 석출되는 경우가 있다.
(R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단은, 하기 식으로 나타낸다.
Figure 112016075162811-pct00009
공정 (A1) 의 후에, 공정 (A1) 에서 얻어진 혼합물로부터, 메탄올 및 필요에 따라 메탄올 이외의 용매의 일부를 제거하는 공정을 포함해도 된다. 제거는, 통상적으로, 얻어진 혼합물을 감압 농축함으로써 실시된다. 메탄올 및 필요에 따라 메탄올 이외의 용매의 일부 제거 후, 공정 (A1) 에서 얻어진 혼합물의 잔류물에, 메탄올, 물 그리고 메탄올 및 물 이외의 용매를 첨가해도 된다.
＜공정 (A2)＞
공정 (A1) 에서 얻어진 혼합물을 냉각시킴으로써, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염의 메탄올화물을 석출할 수 있고, 석출한 메탄올화물을 여과함으로써, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염의 메탄올화물과, (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 그 D-타르타르산염을 포함하는 용액으로 분리할 수 있다.
냉각 후의 온도는, 공정 (A1) 에 있어서의 혼합 온도보다 낮은 온도이며, ―20 ∼ 30 ℃ 가 바람직하고, ―10 ℃ ∼ 20 ℃ 가 보다 바람직하다.
냉각 속도는, 통상적으로, 1 ℃/시간 ∼ 10 ℃/시간이며, 이러한 냉각 속도로 공정 (A1) 에서 얻어진 혼합물을 냉각시킴으로써, 높은 광학 순도로 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염의 메탄올화물의 결정이 석출된다. 냉각 속도는, 바람직하게는 1 ℃/시간 ∼ 8 ℃/시간이며, 보다 바람직하게는 3 ℃/시간 ∼ 6 ℃/시간이다.
공정 (A1) 에서 얻어진 혼합물을 냉각시키면서 물을 혼합해도 되고, 냉각을 한 번 멈추어 물을 혼합하고, 재차 냉각시켜도 된다.
취출된 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염의 메탄올화물은, 통상적으로, 메탄올, 물 그리고 상기의 메탄올 및 물 이외의 용매로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 용매로 세정하고, 필요에 따라 건조시켜도 된다.
물을 혼합함으로써 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염의 메탄올화물의 결정을 취출할 때의 여과성이 개선된다.
＜공정 (A3)＞
알칼리 금속 수산화물로는, 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 들 수 있으며, 알칼리 금속 탄산염으로는, 탄산나트륨을 들 수 있다.
알칼리 금속 수산화물의 수용액 또는 알칼리 금속 탄산염의 수용액의 사용량은, 공정 (A1) 에서 사용한 D-타르타르산 1 몰에 대해, 알칼리 금속 환산으로, 통상적으로 0.5 ∼ 3 몰이다. 혼합 온도는, 통상적으로 10 ∼ 80 ℃ 이다.
알칼리 금속 수산화물의 수용액 또는 알칼리 금속 탄산염의 수용액 중의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염의 농도는, 혼합 후의 수층의 pH 가, 9 이상인 것이 바람직하고, pH 10 ∼ 14 인 것이 보다 바람직하다.
알칼리 금속 수산화물의 수용액 또는 알칼리 금속 탄산염의 수용액의 혼합은, 유기 용매의 존재하에 실시되어도 된다. 유기 용매로는, 톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매；모노클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소 용매；헵탄, 헥산 등의 지방족 탄화수소 용매；시클로펜탄, 시클로헥산 등의 지환식 탄화수소 용매；디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르 등의 에테르 용매；및, 아세트산에틸 등의 에스테르 용매를 들 수 있다.
유기 용매의 사용량은, 메탄올화물 1 중량부에 대해 통상적으로 10 중량부 이하이다.
혼합 순서는, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염의 메탄올화물과, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염의 수용액과, 필요에 따라 유기 용매를 한번에 혼합해도 되고, 메탄올화물 및 필요에 따라 유기 용매와의 혼합물과, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염의 수용액을 혼합해도 된다. 또, 알칼리 금속 수산화물의 수용액 또는 알칼리 금속 탄산염의 수용액, 및 필요에 따라 유기 용매와의 혼합물에, 메탄올화물을 첨가해도 된다. 그 중에서도, 유기 용매와 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염의 수용액의 혼합물에 메탄올화물을 첨가하는 것이 바람직하다.
혼합 종료 후, 얻어진 혼합물을 분액함으로써, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 취출할 수 있다.
＜공정 (A4)＞
공정 (A2) 에서 얻어진 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 그 D-타르타르산염을 포함하는 용액은, 필요에 따라 농축하고 나서 알칼리 금속 수산화물의 수용액 또는 알칼리 금속 탄산염의 수용액과 혼합한다.
공정 (A4) 는, 공정 (A2) 에서 얻어진 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염의 메탄올화물 대신에, 공정 (A2) 에서 얻어진 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 그 D-타르타르산염을 포함하는 용액을 사용하는 것 이외에는, 공정 (A3) 과 동일하다.
공정 (A4) 에서 얻어지는 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 광학 순도는, 통상적으로 20 ∼ 100 ％ee 이며, 바람직하게는 50 ∼ 100 ％ee 이다.
＜공정 (B)＞
공정 (B) 는, 공정 (A) 또는 공정 (C) 에서 얻어진 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 천이 금속 촉매를 접촉시켜 라세미화시키는 공정인 것이 바람직하다.
공정 (B) 에서 얻어지는 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 광학 순도는, 통상적으로 0 ∼ 25 ％ee 이지만, 바람직하게는 0 ∼ 10 ％ee 이고, 보다 바람직하게는 0 ∼ 5 ％ee 이다.
천이 금속 촉매로는, 백금흑, 콜로이드 백금, 산화백금, 백금-황산바륨 등의 백금 촉매；환원 니켈, 우루시바라 니켈, 포름산니켈, 라니 니켈, 니켈-규조토 등의 니켈 촉매；팔라듐-탄소, 팔라듐-탄산칼슘, 팔라듐-알루미나, 팔라듐-백금-탄소 등의 팔라듐 촉매；라니 코발트 등의 코발트 촉매；라니 철 등의 철 촉매；아크롬산동 등의 구리 촉매 등을 들 수 있으며, 천이 금속 촉매는 2 종 이상 사용해도 된다. 바람직하게는 팔라듐 촉매이며, 보다 바람직하게는 팔라듐-탄소, 팔라듐-알루미나 또는 팔라듐-백금-탄소이다.
천이 금속 촉매는, 담체에 담지되어 있어도 된다. 담체로는, 활성탄, 실리카, 제올라이트, 셀라이트 (등록상표) 등을 들 수 있다.
천이 금속 촉매는, 미리, 천이 금속 촉매와 수소를 공존시킴으로써, 천이 금속 촉매에 수소를 흡수시켜 사용해도 되고, 수소를 흡수시킨 천이 금속 촉매가 바람직하다.
천이 금속 촉매의 사용량은, (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 중량부에 대해, 통상적으로는 0.0001 ∼ 1 중량부이며, 바람직하게는 0.0005 ∼ 0.5 중량부이다.
천이 금속 촉매와 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 접촉은, 용매의 존재하에서 실시해도 되고, 용매의 비존재하에서 실시해도 된다.
용매로는, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠, 피리딘 등의 방향족 용매；클로로포름, 디클로로메탄 등의 함할로겐탄화수소 용매；아세트산에틸 등의 에스테르 용매；아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤 용매；1,2-디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 폴리에틸렌글리콜, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르 용매；아세토니트릴, 프로필니트릴 등의 니트릴 용매；디메틸술폭시드 등의 술폭시드 용매；디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드 용매；메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올 용매；물, 수산화나트륨 수용액, 암모니아수 등의 수용매；및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 바람직하게는 알코올 용매이며, 보다 바람직하게는 2-프로판올이다.
용매의 사용량은, (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 중량부에 대해, 통상적으로 100 중량부 이하이며, 바람직하게는 5 중량부 이하이다.
천이 금속 촉매와 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 접촉은, 수소 발생원이 되는 첨가제의 존재하에 실시해도 된다.
첨가제로는, 포름산；포름산암모늄, 포름산나트륨 등의 포름산염；시클로헥센；3-메틸-1-시클로헥센, 4-메틸-1-시클로헥센 등의 시클로헥센 화합물；1,3-시클로헥사디엔；1,4-시클로헥사디엔；1,2,3,4,4aα,5,8,8aβ-옥타하이드로나프탈렌, 1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로나프탈렌, 1-메틸옥탈린, 트랜스-2-메틸옥탈린 등의 옥탈린 화합물；테트랄린；1,6-디메틸테트랄린；6-메틸테트랄린；리모넨；피넨；3-카렌；펠란드렌；테르피놀렌；1-p-멘텐；카달렌；풀레곤；셀리넨；메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 시클로헥산올 등의 알코올 화합물；또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로헥센 화합물을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 시클로헥센을 들 수 있다.
첨가제의 사용량은, (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 중량부에 대해, 통상적으로 10 중량부 이하이고, 바람직하게는 5 중량부 이하이며, 보다 바람직하게는 2 중량부 이하이다.
수소 발생원이 되는 첨가제와 용매를 겸하는 화합물을 사용해도 된다. 수소 발생원이 되는 첨가제와 용매를 겸하는 화합물로는, 알코올 화합물이 바람직하고, 2-프로판올이 더욱 바람직하다.
공정 (B) 는, 수소의 존재하에서, 천이 금속 촉매와 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 혼합하고, 얻어지는 혼합물을 가열함으로써 라세미화시키는 공정인 것이 보다 바람직하다.
천이 금속 촉매와 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 접촉은, 오토클레이브 등의 밀봉 용기 중에서 실시해도 되고, 플라스크 등의 개방 용기 중에서 실시해도 된다. 천이 금속 촉매와 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 접촉은, 공기하, 질소 분위기하 또는 수소 분위기하에서 실시할 수 있으며, 바람직하게는 질소 분위기하 또는 수소 분위기하에서 실시된다.
천이 금속 촉매와 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 접촉 온도는, 통상적으로 20 ∼ 250 ℃ 이고, 바람직하게는 80 ∼ 200 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 100 ∼ 190 ℃ 이다.
천이 금속 촉매와 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 접촉은, 수소 분위기하에서, 50 ∼ 80 ℃ 에서 혼합하고, 100 ∼ 200 ℃, 바람직하게는 150 ∼ 200 ℃ 까지 가열함으로써 실시하는 것이 바람직하고, 수소 분위기하에서, 50 ∼ 80 ℃ 에서 혼합하고, 수소를 질소로 치환한 후, 100 ∼ 200 ℃, 바람직하게는 150 ∼ 200 ℃ 까지 가열함으로써 실시하는 것이 보다 바람직하다.
천이 금속 촉매와 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 접촉 시간은, 통상적으로 0.1 ∼ 100 시간이며, 바람직하게는 0.1 ∼ 24 시간이다.
접촉 후에 얻어진 혼합물로부터, 촉매를 여과 등에 의해 제거함으로써, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 취출할 수 있다. 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단은, 농축, 추출, 전용 (轉溶), 재결정화, 크로마토그래피 등의 공지된 방법에 의해 정제할 수도 있다.
여과 등에 의해 제거한 촉매는, 회수하여, 다시 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 제조에 사용할 수 있다. 회수 방법으로는, 촉매를 담체에 담지시키는 방법 등을 들 수 있다.
회수한 촉매는, 용매로 세정하는 것이 바람직하다. 용매로는, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올 용매；수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨 등의 알칼리 수용액；물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
＜공정 (C)＞
공정 (C) 는, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 대신에, 공정 (B) 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 사용하는 것 이외에는, 공정 (A) 에 있어서의 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정과 동일하다.
공정 (C) 는, 공정 (B) 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 공정 (B) 와는 상이한 공정에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 광학 분할하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정인 것이 바람직하다.
공정 (B) 와 공정 (C) 를 반복함으로써, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 더욱 양호한 수율로 제조할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, 공정 (A), (B'), (D) 및 (E) 를 포함하는 것이 바람직하다. 공정 (A) 는, 전술에 기재한 바와 같다.
＜공정 (B')＞
공정 (B') 는, 공정 (A) 또는 공정 (C) 에서 얻어진 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 대신에, 공정 (A) 또는 공정 (E) 에서 얻어진 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 사용하는 것 이외에는, 공정 (B) 에 있어서의 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정과 동일하다.
＜공정 (D)＞
공정 (D) 는, 공정 (D1), (D2), (D3) 및 (D4) 를 포함하는 공정인 것이 바람직하다.
공정 (D) 는, 공정 (B') 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 공정 (B') 와는 상이한 공정에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 정제하는 공정이어도 된다.
＜공정 (D1)＞
물에 불용인 유기 용매로는, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소 용매；톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매；아세트산에틸 등의 소수성 에스테르 용매；디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 메틸시클로펜틸에테르 등의 소수성 에테르 용매 및 메틸이소부틸케톤 등의 소수성 케톤 용매를 들 수 있으며, 지방족 탄화수소 용매 및 방향족 탄화수소 용매가 바람직하고, 방향족 탄화수소 용매가 바람직하다.
물과 물에 불용인 유기 용매의 사용량의 비율 (중량비；물/물에 불용인 유기 용매) 는, 통상적으로 1/99 ∼ 99/1 이고, 5/95 ∼ 95/5 가 바람직하고, 10/90 ∼ 90/10 이 보다 바람직하다.
할로겐화수소로는, 염화수소, 브롬화수소 및 요오드화수소를 들 수 있으며, 염화수소 또는 브롬화 수소가 바람직하고, 염화수소가 보다 바람직하다. 할로겐화수소는, 그대로 사용해도 되고, 수용액의 형태로 사용해도 된다.
할로겐화수소의 사용량은, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 몰에 대해, 통상적으로 1 ∼ 2 몰이다.
1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 할로겐화수소의 반응은, 통상적으로 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 할로겐화수소를 혼합함으로써 실시된다.
반응 온도는, 통상적으로 0 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 5 ∼ 90 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 10 ∼ 80 ℃ 이다.
반응 시간은, 통상적으로 0.1 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.1 ∼ 12 시간이고, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 6 시간이다.
＜공정 (D2)＞
분리는, 공정 (D1) 에서 얻어진 혼합물을 정치하고, 분액 처리함으로써 실시되는 것이 바람직하다.
분리된 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 할로겐화수소염이 용해된 층이 유기층인 경우, 유기층을 필요에 따라 물로 세정한다. 분리된 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단할로겐화수소염이 용해된 층이 수층인 경우, 수층을, 필요에 따라, 상기 물에 불용인 유기 용매로 세정한다.
공정 (D1) 에 있어서의 할로겐화수소의 사용량이, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 몰에 대해, 1.15 몰 이상, 바람직하게는 1.2 몰 이상이면, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 할로겐화수소염은, 통상적으로 유기층에 용해된다. 할로겐화수소의 사용량이, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 몰에 대해, 1.15 몰보다 작으면, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 할로겐화수소염은, 통상적으로 수층에 용해된다. 그 때문에, 공정 (D1) 에 있어서, 할로겐화수소의 사용량을 조정함으로써, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 할로겐화수소염이 용해되는 층을 컨트롤할 수 있다.
공정 (D1) 에서 얻어진 혼합물의 수층 중의 할로겐화물 이온 농도가, 0.8 몰/ℓ 이상인 경우, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 할로겐화수소염은, 통상적으로 유기층에 용해된다. 공정 (D1) 에서 얻어진 혼합물의 수층 중의 할로겐화물 이온 농도가, 0.8 몰/ℓ 보다 작은 경우, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 할로겐화수소염은, 통상적으로 수층에 용해된다. 그 때문에, 상기 혼합물의 수층 중의 할로겐화물 이온 농도를 조정함으로써, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 할로겐화수소염이 용해되는 층을 컨트롤할 수도 있다. 수층 중의 할로겐화물 이온 농도를 조정하는 방법으로는, 공정 (D1) 에서 얻어진 혼합물과 염화나트륨 등의 수용성의 무기 할로겐화물을 혼합하는 방법을 들 수 있다.
1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 할로겐화수소염이 용해된 층과 타층을 분리하는 온도는, 통상적으로 0 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 5 ∼ 90 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 10 ∼ 80 ℃ 이다.
＜공정 (D3)＞
1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 할로겐화수소염이 용해된 층을, 그대로 혹은 농축한 후, 냉각시킴으로써, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 할로겐화수소염을 취출할 수 있다.
냉각 온도는, 공정 (D2) 의 분리 온도보다 5 ℃ 이상 낮은 온도인 것이 바람직하고, ―15 ∼ 50 ℃ 인 것이 보다 바람직하고, ―5 ∼ 40 ℃ 인 것이 더욱 바람직하며, 0 ∼ 30 ℃ 인 것이 특히 바람직하다. 냉각 시간은, 통상적으로 1 분 ∼ 24 시간이다.
＜공정 (D4)＞
석출한 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 할로겐화수소염은, 그 염이 석출되어 있는 혼합물을 여과함으로써 취출할 수 있다. 취출한 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 할로겐화수소염은, 필요에 따라 용매로 세정한다.
염기로는, 암모니아；수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물；수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화바륨 등의 알칼리 토금속 수산화물；탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 탄산수소염；탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염；트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 피리딘, 퀴놀린 등의 유기 염기를 들 수 있다. 그 중에서도, 암모니아, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화바륨, 탄산수소나트륨, 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 피리딘이 바람직하고, 암모니아, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 탄산수소나트륨이 보다 바람직하고, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 더욱 바람직하다. 이들 염기는, 그대로 사용해도 되고, 수용액 등의 용액의 형태로 사용해도 된다.
1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 할로겐화수소염과 염기의 반응은, 통상적으로, 그 양자를 혼합함으로써 실시된다. 반응은, 수중 (水中) 에서 실시하는 것이 바람직하다.
염기의 사용량은, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 할로겐화수소염 1 몰에 대해, 통상적으로 1 ∼ 2 몰이다,
반응 온도는, 통상적으로 0 ∼ 100 ℃ 이다. 반응 시간은, 통상적으로 0.1 ∼ 5 시간이다.
반응 종료 후, 반응 혼합물과 물에 불용인 유기 용매를 혼합하여, 유기층을 얻고, 유기층을 농축하는 것이 바람직하다. 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 순도는, 통상적으로 97.5 ％ 이상이다.
＜공정 (E)＞
공정 (E) 는, 공정 (B) 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 대신에, 공정 (D) 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 사용하는 것 이외에는 공정 (C) 와 동일하다.
공정 (B') 와 (D) 와 (E) 를 반복함으로써, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 더욱 양호한 수율로 제조할 수 있다.
본 발명은, 공정 (A), (B), (C) 및 (F) 를 포함하는 식 (1) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (1) 이라고 하는 경우가 있다.) 의 제조 방법이며, 바람직하게는 공정 (A), (B'), (D), (E) 및 (F) 를 포함하는 화합물 (1) 의 제조 방법이다. 공정 (A), (B), (C), (B'), (D) 및 (E) 는, 전술한 바와 같다.
＜공정 (F)＞
R1, R2 및 R3 에 있어서의 할로겐 원자로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 들 수 있다.
R1 및 R2 에 있어서의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 알킬기로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 모노플루오로메틸기, 퍼플루오로에틸기, 퍼플루오로n-프로필기, 퍼플루오로이소프로필기, 퍼플루오로n-부틸기, 퍼플루오로sec-부틸기, 퍼플루오로tert-부틸기, 퍼플루오로n-펜틸기, 퍼플루오로n-헥실기, 트리클로로메틸기, 트리브로모메틸기 및 트리요오드메틸기 등의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 들 수 있다.
R1 은, 수소 원자 또는 메틸기가 바람직하고, 수소 원자가 보다 바람직하다.
R2 는, 메틸기, 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 또는 트리플루오로메틸기가 바람직하고, 디플루오로메틸기가 보다 바람직하다.
R3 에 있어서의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 알콕시기로는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 퍼플루오로에톡시기, 퍼플루오로n-프로폭시기, 퍼플루오로이소프로폭시기, 퍼플루오로n-부톡시기, 퍼플루오로sec-부톡시기, 퍼플루오로tert-부톡시기, 퍼플루오로n-펜틸옥시기, 퍼플루오로n-헥실옥시기, 트리클로로메톡시기, 트리브로모메톡시기 및 트리요오드메톡시기 등의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 들 수 있다.
R3 은, 염소 원자, 에톡시기 및 하이드록실기가 바람직하고, 염소 원자가 보다 바람직하다.
식 (2) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (2) 라고 하는 경우가 있다.) 로는, 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산에틸, 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산, 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산클로라이드 등을 들 수 있다.
식 (1) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (1) 이라고 하는 경우가 있다.) 로는, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 등을 들 수 있다.
공정 (F) 는, 공정 (F-1), (F-2), (F-3) 또는 (F-4) 인 것이 바람직하다.
＜공정 (F-1)＞
공정 (F-1) 은, 공정 (C) 또는 공정 (E) 에서 얻어진 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 R3 이 하이드록실기인 화합물 (2) (이하, 화합물 (2-1) 이라고 하는 경우가 있다.) 를, 탈수 축합제의 존재하에 반응시켜 화합물 (1) 을 얻는 공정이다.
Figure 112016075162811-pct00010
(식 중, R1 및 R2 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
탈수 축합제로는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 등의 카르보디이미드 화합물, 및, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트를 들 수 있다.
탈수 축합제의 사용량은, 화합물 (2-1) 1 몰에 대해, 통상적으로 1 ∼ 5 몰이다.
(R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 사용량은, 화합물 (2-1) 1 몰에 대해, 통상적으로 0.5 몰 ∼ 3 몰이다.
화합물 (2-1) 과 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 반응은, 통상적으로, 그 반응에 불활성인 용매의 존재하에서 실시된다. 용매로는, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르, tert-부틸메틸에테르 등의 에테르 용매；헥산, 헵탄, 옥탄 등의 지방족 탄화수소 용매；톨루엔, 자일렌,에틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매；클로로벤젠 등의 할로겐화탄화수소 용매；아세트산부틸, 아세트산에틸 등의 에스테르 용매；아세토니트릴 등의 니트릴 용매；N,N-디메틸포름아미드 등의 산 아미드 용매；디메틸술폭시드 등의 술폭시드 용매, 및, 피리딘 등의 함질소 방향족 화합물 용매 및, 이들의 혼합 용액을 들 수 있다. 용매의 사용량은, 화합물 (2-1) 1 중량부에 대해, 통상적으로 1 ∼ 20 중량부이다. 반응 온도는, 통상적으로 ―20 ∼ 150 ℃ 이며, 반응 시간은 통상적으로 1 ∼ 24 시간이다.
반응 종료 후, 얻어진 반응 혼합물과, 물, 탄산수소나트륨 수용액, 탄산나트륨 수용액, 염화암모늄 수용액, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 또는, 염산, 황산, 인산, 아세트산 등의 산의 수용액을 혼합하고, 고체를 석출하고, 얻어진 혼합물을 여과함으로써, 화합물 (1) 을 취출할 수 있다. 고체가 석출되지 않는 경우에는, 얻어진 혼합물을 유기 용매로 추출하고, 유기층을 분리, 건조, 농축하는 등의 후처리 조작을 실시함으로써, 화합물 (1) 을 취출할 수 있다. 유기층은, 물；탄산수소나트륨 수용액 등의 알칼리 금속 탄산수소염의 수용액；탄산나트륨 수용액 등의 알칼리 금속 탄산염의 수용액；염화암모늄 수용액；수산화나트륨 수용액 및 수산화칼륨 수용액 등의 알칼리 금속 수산화물의 수용액；또는, 염산, 황산, 인산 및 아세트산 등의 산의 수용액으로 세정해도 된다. 유기층의 세정은, 통상적으로 0 ∼ 70 ℃, 바람직하게는 20 ∼ 60 ℃ 에서 실시된다. 취출한 화합물 (1) 은, 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등에 의해 더욱 정제할 수도 있다.
＜공정 (F-2)＞
공정 (F-2) 는, 공정 (C) 또는 공정 (E) 에서 얻어진 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 화합물 (2-1) 을, 루이스 산의 존재하에 반응시켜 화합물 (1) 을 얻는 공정이다.
루이스 산으로는, 4염화티탄, 4염화지르코늄 및 염화알루미늄 등의 금속 염화물：티타늄에톡시드, 티타늄프로폭시드, 지르코늄에톡시드, 지르코늄프로폭시드, 알루미늄에톡시드, 알루미늄프로폭시드, 안티몬에톡시드 및 안티몬프로폭시드 등의 금속 알콕시드 화합물：테트라키스(디메틸아미노)티탄, 디클로로비스(디메틸아미노)티탄 및 테트라키스(디에틸아미노)티탄 등의 금속 아미드 화합물：붕산, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐보론산, 2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐보론산 및 펜타플루오로페닐보론산 등의 붕소 화합물：트리페닐메틸테트라키스(펜타플루오로페닐)보레이트, 트리페닐메틸테트라키스(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)보레이트 및 N,N-디메틸아닐리늄테트라키스(펜타플루오로페닐)보레이트 등의 보레이트 화합물을 들 수 있다.
루이스 산의 사용량은, 화합물 (2-1) 1 몰에 대해, 통상적으로 0.001 ∼ 3 몰이다.
(R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 사용량은, 화합물 (2-1) 1 몰에 대해, 통상적으로 0.5 몰 ∼ 3 몰이다.
화합물 (2-1) 과 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 반응은, 통상적으로, 그 반응에 불활성인 용매의 존재하에서 실시된다. 용매로는, 공정 (F-1) 에서 예시된 용매를 들 수 있다. 용매의 사용량은, 화합물 (2-1) 1 중량부에 대해, 통상적으로 1 ∼ 20 중량부이다. 반응 온도는, 통상적으로 ―20 ∼ 150 ℃ 이고, 반응 시간은 통상적으로 1 ∼ 120 시간이며, 부생하는 물을 제거하면서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응 종료 후, 공정 (F-1) 과 동일한 처리를 실시함으로써 화합물 (1) 을 취출할 수 있다.
＜공정 (F-3)＞
공정 (F-3) 은, 공정 (C) 또는 공정 (E) 에서 얻어진 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 R3 이 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기인 화합물 (2) (이하, 화합물 (2-2) 라고 하는 경우가 있다.) 를, 루이스 산 또는 루이스 염기의 존재하에 반응시켜 화합물 (1) 을 얻는 공정이다.
Figure 112016075162811-pct00011
(식 중, R1 및 R2 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, R3' 는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기를 나타낸다.)
루이스 산으로는, 4염화티탄, 4염화지르코늄, 염화알루미늄 등의 금속 염화물 및 티타늄에톡시드, 티타늄프로폭시드, 지르코늄에톡시드, 지르코늄프로폭시드, 알루미늄에톡시드, 알루미늄프로폭시드, 안티몬에톡시드 및 안티몬프로폭시드 등의 금속 알콕시드 화합물을 들 수 있다. 루이스 산의 사용량은, 화합물 (2-2) 1 몰에 대해, 통상적으로 0.01 ∼ 3 몰이다.
(R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 사용량은, 화합물 (2-2) 1 몰에 대해, 통상적으로 0.5 몰 ∼ 3 몰이다.
루이스 염기로는, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨tert-부톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드 및 칼륨tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드 화합물：수소화나트륨 등의 금속 수소화물：리튬디이소프로필아미드 및 tert-부틸리튬 등의 리튬 화합물：나트륨헥사메틸디실라잔 및 칼륨헥사메틸디실라잔 등의 규소 화합물：트리메틸알루미늄, 트리에틸알루미늄 및 트리이소부틸알루미늄 등의 알루미늄 화합물을 들 수 있다.
루이스 염기의 사용량은, 화합물 (2-2) 1 몰에 대해, 통상적으로 0.01 ∼ 3 몰이다.
(R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 사용량은, 화합물 (2-2) 1 몰에 대해, 통상적으로 0.5 몰 ∼ 3 몰이다.
화합물 (2-2) 와 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 반응은, 통상적으로, 그 반응에 불활성인 용매의 존재하에서 실시된다. 용매로는, 공정 (F-1) 에서 예시된 용매를 들 수 있다. 용매의 사용량은, 화합물 (2-2) 1 중량부에 대해, 통상적으로 1 ∼ 20 중량부이다. 반응 온도는, 통상적으로 ―20 ∼ 150 ℃ 이고, 반응 시간은 통상적으로 1 ∼ 110 시간이며, 부생하는 알코올을 제거하면서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응 종료 후 공정 (F-1) 과 동일한 처리를 실시함으로써 화합물 (1) 을 취출할 수 있다.
＜공정 (F-4)＞
공정 (F-4) 는, 공정 (C) 또는 공정 (E) 에서 얻어진 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 R3 이 할로겐 원자인 화합물 (2) (이하, 화합물 (2-3) 이라고 하는 경우가 있다.) 를, 염기의 존재하에 반응시켜 화합물 (1) 을 얻는 공정이다.
Figure 112016075162811-pct00012
(식 중, R1 및 R2 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, R3'' 는 할로겐 원자를 나타낸다.)
염기로는, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염；트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 제 3 급 아민 및 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 함질소 방향족 화합물을 들 수 있다.
염기의 사용량은, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 몰에 대해, 통상적으로, 촉매량 ∼ 5 몰, 바람직하게는 1 ∼ 3 몰이다.
화합물 (2-3) 의 사용량은, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 몰에 대해, 통상적으로 0.5 ∼ 1.5 몰, 바람직하게는 0.8 ∼ 1.3 몰이며, 보다 바람직하게는 1.0 ∼ 1.2 몰이다.
화합물 (2-3) 과 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 반응은, 통상적으로 용매의 존재하에서 실시된다. 용매로는, 상기 반응에 불활성인 것이면 되고, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소 용매；톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매；디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 4염화탄소 등의 할로겐화 지방족 탄화수소 용매；클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소 용매；디에틸에테르, 디이소프로필에테르, tert-부틸메틸에테르, 시클로헥실메틸에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르 용매；아세트산에틸, 아세트산부틸 등의 에스테르 용매；아세토니트릴 등의 니트릴 용매；및 이들의 혼합 용액을 들 수 있으며, 방향족 탄화수소 용매, 할로겐화 방향족 탄화수소 용매 및 에테르 용매가 바람직하고, 톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠, 클로로벤젠 및 테트라하이드로푸란이 보다 바람직하다. 용매의 사용량은, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 중량부에 대해, 1 ∼ 20 중량부가 바람직하고, 2 ∼ 10 중량부가 보다 바람직하다.
화합물 (2-3) 과 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 반응 온도는, 통상적으로 ―20 ∼ 80 ℃, 바람직하게는 0 ∼ 70 ℃, 보다 바람직하게는 20 ∼ 60 ℃ 이며, 반응 시간은 통상적으로 0.1 ∼ 24 시간이다.
반응 종료 후, 공정 (F-1) 과 동일한 처리를 실시함으로써 화합물 (1) 을 취출할 수 있다.
본 발명은, 공정 (A), (B), (C), (G) 및 (H) 를 포함하는 화합물 (1) 의 제조 방법이며, 바람직하게는 공정 (A), (B'), (D), (E), (G) 및 (H) 를 포함하는 화합물 (1) 의 제조 방법이다. 공정 (A), (B), (C), (B'), (D) 및 (E) 는, 전술한 바와 같다.
＜공정 (G)＞
공정 (G) 는, 식 (3) 으로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (3) 이라고 하는 경우가 있다.) 과 염소화제를 반응시켜, 식 (4) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (4) 라고 하는 경우가 있다.) 을 얻는 공정인 것이 바람직하다.
염소화제로는, 염화티오닐, 염화옥살릴 및 포스겐을 들 수 있다. 염소화제의 사용량은, 화합물 (3) 1 몰에 대해, 통상적으로 1 ∼ 2 몰, 바람직하게는 1 ∼ 1.5 몰이다.
화합물 (3) 과 염소화제의 반응은, 제 3 급 아민 또는 아미드의 존재하에서도 실시할 수 있다. 제 3 급 아민 또는 아미드로는, 피리딘, 피콜린, N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸-N-페닐포름아미드를 들 수 있다. 제 3 급 아민 또는 아미드의 사용량은, 화합물 (3) 1 몰에 대해, 통상적으로 0.001 ∼ 0.05 몰, 바람직하게는 0.003 ∼ 0.03 몰이다.
화합물 (3) 과 염소화제의 반응은, 통상적으로, 용매의 존재하에서 실시된다. 용매로는 상기 반응에 불활성인 것이면 되고, 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소 용매；톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매；디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 4염화탄소 등의 할로겐화 지방족 탄화수소 용매；클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소 용매；및, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, tert-부틸메틸에테르, 시클로헥실메틸에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디옥산 등의 에테르 용매, 및 이들의 혼합 용액을 들 수 있으며, 방향족 탄화수소 용매 및 할로겐화 방향족 탄화수소 용매가 바람직하고, 톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠 및 클로로벤젠이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 화합물 (3) 1 중량부에 대해, 0.5 ∼ 20 중량부가 바람직하고, 1 ∼ 10 중량부가 보다 바람직하다.
화합물 (3) 과 염소화제의 반응 온도는, 통상적으로 10 ∼ 120 ℃, 바람직하게는 40 ∼ 110 ℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 0.1 ∼ 24 시간이다.
반응 종료 후, 얻어진 반응 혼합물을 농축함으로써, 화합물 (4) 를 취출할 수 있다. 얻어진 화합물 (4) 는 증류 등에 의해 정제해도 된다.
＜공정 (H)＞
공정 (H) 는, 화합물 (2-3) 대신에, 화합물 (4) 를 사용하는 것 이외에는 공정 (F-4) 와 동일하다.
＜정제 공정＞
취출한 화합물 (1) 은, 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등에 의해 더욱 정제할 수도 있으며, 정제하는 것이 바람직하다.
정제 방법으로는, 화합물 (1) 을 용매에 용해시켜 용액을 조정하고, 그 용액을 사용하여 재결정을 실시하는 방법이 바람직하다. 재결정시에 종정 (種晶) 을 사용해도 된다.
용매로는, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소 용매；톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매；디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 4염화탄소 등의 할로겐화 지방족 탄화수소 용매；클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소 용매；디에틸에테르, 디이소프로필에테르, tert-부틸메틸에테르, 시클로헥실메틸에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르 용매；아세트산에틸, 아세트산부틸 등의 에스테르 용매；아세토니트릴 등의 니트릴 용매；메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올 용매；및 이들의 혼합 용액을 들 수 있으며, 지방족 탄화수소 용매, 방향족 탄화수소 용매, 할로겐화 방향족 탄화수소 용매 및 에스테르 용매가 바람직하고, 톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠, 헥산, 헵탄 및 아세트산에틸이 보다 바람직하다.
본 발명에 의하면, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 양호한 수율로 얻을 수 있다.
[실시예]
실시예 중의 「％」및 「부」는, 특별히 언급이 없는 경우, 「중량％」 및 「중량부」이다.
실시예에 있어서, R 체/S 체의 비율은, 키랄 칼럼을 사용한 고속 액체 크로마토그래피 (면적 백분율법) 를 이용하여 분석하였다. 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 각각의 함량은, 액체 크로마토그래피 (내부 표준법) 를 이용하여 분석하였다.
실시예에 있어서, XRD 는 하기 조건으로 측정하였다.
＜실시예 3, 참고예 14＞
장치：SmartLab (리가쿠)
X 선 출력：CuKα, 45 ㎸, 200 mA
샘플링 폭：0.02°
주사 범위：5° ∼ 50°
＜참고예 1 ∼ 13＞
장치：X‘ Pert Pro diffractometer (PANalytical)
X 선 출력：CuKα, 45 ㎸, 40 mA
샘플링 폭：0.02°
주사 범위：2 ∼ 40°
실시예에 있어서, FT-Raman 스펙트럼은 하기 조건으로 측정하였다.
장치：Nicolet NXR9650 및 NXR960 spectrometer (Thermo Electron)
여기 레이저：1064 ㎚
분해능：4 ㎝-1
스캔 수：128
아포다이즈 함수：Happ-Genzel
Zero filling：2 level
실시예에 있어서, 열 분석 (DSC) 은 하기 조건으로 측정하였다.
장치：Q100 differential scanning calorimeter (TA instruments)
분위기：질소
가스 유량：40 ㎖/min
승온 속도：15 ℃/min
실시예에 있어서, 열 분석 (TGA) 은 하기 조건으로 측정하였다.
장치：Q500 thermogravimetric analyzer (TA instruments)
분위기：질소
가스 유량：40 ㎖/min
승온 속도：15 ℃/min
실시예에 있어서 열 분석 (TG-DTA) 은 하기 조건으로 측정하였다.
장치：TG-DTA2000SR (BRUKER)
분위기：질소
가스 유량：150 ㎖/min
승온 속도：5 ℃/min
실시예 1
＜공정 (A)＞
[공정 (A1)]
질소 분위기하, 실온에서, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 80.5 부 (순도：62.1 ％), 메탄올 31.5 부 (1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 부에 대해 0.63 부), 물 2.0 부 (1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 부에 대해 0.04 부) 및 톨루엔 9.5 부를 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 40 ℃ 까지 승온한 후, D-타르타르산 6.5 부 (1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 몰에 대해 0.15 몰) 를 첨가하였다. 얻어진 혼합물에 소량의 종정을 첨가하여, 1 시간 교반한 후, D-타르타르산 15.1 부 (1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 몰에 대해 0.35 몰) 를 7 분할하여, 10 분 간격으로 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 40 ℃ 에서 3 시간 교반한 후, 냉각 속도 5 ℃/시간으로 0 ℃ 까지 냉각시키고, 0 ℃ 에서 10 시간 교반하였다.
[공정 (A2)]
얻어진 혼합물을 여과하고, 결정과 여과액을 각각 얻었다.
얻어진 결정을, 빙랭한 메탄올과 톨루엔의 1：9 (중량비) 의 혼합 용매 35.0 부로 1 회, 빙랭한 톨루엔 50.0 부로 1 회, 순차 세정하고, 세정액과 결정을 각각 얻었다.
얻어진 결정을 감압 건조시키고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염의 메탄올화물 39.9 부를 얻었다. 그 메탄올화물의 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 R 체/S 체의 비율은, 98.1/1.9 였다.
여과액 및 세정액을 모두 회수하여 혼합하고, (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염을 포함하는 용액을 얻었다.
[공정 (A3)]
자일렌 39.5 부, 14 ％ 수산화나트륨 수용액 78.9 부를 혼합한 용액에, 얻어진 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염의 메탄올화물 39.5 부를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 교반, 분액하였다. 얻어진 유기층을 물로 세정한 후, 감압 농축하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 19.9 부 (함량：93.9 ％) 를 얻었다. 공정 (A1) 로부터의 수율은 37.3 ％ 였다. 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 R 체/S 체의 비율은, 98.1/1.9 였다.
[공정 (A4)]
24 ％ 수산화나트륨 수용액 10.8 부, 물 41.7 부를 혼합한 용액을 30 ℃ 까지 승온하였다. 얻어진 혼합물에, 얻어진 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염을 포함하는 용액 160.8 부 ((S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 함량：17.6 ％) 를 2 시간 걸쳐 적하하였다. 얻어진 혼합물을 30 ℃ 에서 1 시간 교반하고, 분액하였다. 얻어진 유기층을 물로 세정한 후, 감압 농축하고, (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 35.4 부를 얻었다. 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 함량은, 76.7 ％ 였다. 또, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 R 체/S 체의 비율은, 17.7/82.3 (광학 순도 64.6 ％ee (S)) 이었다.
＜공정 (B)＞
오토클레이브 반응 용기에, 공정 (A) 에서 얻어진 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 31.0 부, E-type 의 5 ％ 팔라듐 (N. E. 켐캣사 제조, 50 ％ 함수품)-탄소 3.25 부 및 물 1.1 부를 투입하고, 혼합물을 얻었다. 반응 용기를 밀폐하고, 반응 용기 내의 기체를 질소로 치환하였다. 혼합물을 교반하면서, 반응 용기 중의 수소의 내압이 0.8 ㎫ 가 될 때까지 반응 용기에 수소를 봉입 (封入) 하고, 내온 80 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 용기 내의 기체를 질소로 치환하고, 내온 180 ℃, 내압 0.80 ㎫ 로 24 시간 혼합물을 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 사용하여 여과하고, 고체와 여과액을 각각 얻었다. 얻어진 고체를, 톨루엔 10 부로 세정하고, 세정액을 얻었다. 얻어진 세정액과, 얻어진 여과액을 혼합하고, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 톨루엔 용액 37.9 부 (1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 함량：54.6 ％) 를 얻었다. 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단은 광학 순도 0.90 ％ee, 회수율은 87.0 ％ 였다.
＜공정 (C)＞
질소 분위기하, 실온에서, 공정 (B) 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 톨루엔 용액 33.0 부, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 27.9 부 (순도：62.1 ％), 메탄올 22.2 부 (1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 부에 대해 0.63 부), 물 1.4 부 (1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 부에 대해 0.04 부) 및 톨루엔 9.5 부를 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 40 ℃ 까지 승온한 후, D-타르타르산 4.6 부 (1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 몰에 대해 0.15 몰) 를 첨가하였다. 얻어진 용액에 소량의 종정을 첨가하여, 1 시간 교반한 후, D-타르타르산 10.7 부 (1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 몰에 대해 0.35 몰) 를 7 분할하여, 10 분 간격으로 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 40 ℃ 에서 3 시간 교반한 후, 냉각 속도 5 ℃/시간으로 0 ℃ 까지 냉각시키고, 0 ℃ 에서, 추가로 8 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 결정과 여과액을 각각 얻었다.
얻어진 결정을, 빙랭한 메탄올과 톨루엔의 1：9 (중량비) 의 혼합 용매 24.7 부로 1 회, 빙랭한 톨루엔 35.3 부로 1 회, 순차 세정하고, 세정액과 결정을 각각 얻었다.
얻어진 결정을 감압 건조시키고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염의 메탄올화물 28.7 부를 얻었다. 그 메탄올화물의 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 R 체/S 체의 비율은, 97.8/2.2 였다.
여과액 및 세정액을 모두 회수하여 혼합하고, (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염 및 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 포함하는 용액을 얻었다.
자일렌 28.0 부, 14 ％ 수산화나트륨 수용액 56.0 부를 혼합한 용액에, 얻어진 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염의 메탄올화물 28.0 부를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 교반하고, 분액하였다. 얻어진 유기층을 물 28.0 부로 세정한 후, 감압 농축하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 14.9 부를 얻었다. 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 함량은, 90.0 ％ 였다. 또, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 R 체/S 체의 비율은, 97.7/2.3 이었다.
공정 (A) 에서 얻어진 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 공정 (C) 에서 얻어진 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 합계량은 순분 (純分) 으로서 32.1 부이며, 공정 (A), (B) 및 (C) 의 합계 수율은 47.7 ％ 이다.
실시예 2
＜공정 (A)＞
[공정 (A1)]
질소 분위기하, 실온에서, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 112.7 부 (순도：62.1 ％), 메탄올 44.1 부 (1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 부에 대해 0.63 부), 물 2.8 부 (1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 부에 대해 0.04 부) 및 톨루엔 13.3 부를 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 40 ℃ 까지 승온한 후, D-타르타르산 9.1 부 (1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 몰에 대해 0.15 몰) 를 첨가하고, 용액을 얻었다. 얻어진 용액에 소량의 종정을 첨가하여, 1 시간 교반한 후, D-타르타르산 21.1 부 (1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 몰에 대해 0.35 몰) 를 7 분할하여, 10 분 간격으로 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 40 ℃ 에서 3 시간 교반한 후, 냉각 속도 5 ℃/시간으로 0 ℃ 까지 냉각시키고, 0 ℃ 에서, 추가로 2 시간 교반하였다.
[공정 (A2)]
얻어진 혼합물을 여과하고, 결정과 여과액을 각각 얻었다.
얻어진 결정을, 빙랭한 메탄올과 톨루엔의 1：9 (중량비) 의 혼합 용매 49.0 부로 1 회, 빙랭한 톨루엔 70.0 부로 1 회, 순차 세정하고, 세정액과 결정을 각각 얻었다.
세정 후의 결정을 감압 건조시키고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염의 메탄올화물 56.7 부를 얻었다. 그 메탄올화물의 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 R 체/S 체의 비율은, 98.0/2.0 이었다.
여과액 및 세정액을 모두 회수하여 혼합하고, (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염 및 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 포함하는 용액을 얻었다.
[공정 (A3)]
자일렌 56.0 부, 14 ％ 수산화나트륨 수용액 111.9 부를 혼합한 용액에, 얻어진 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염의 메탄올화물 56.0 부를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 교반, 분액하였다. 얻어진 유기층을 물로 세정한 후, 감압 농축하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 27.5 부 (함량：97.3 ％) 를 얻었다. 공정 (A1) 로부터의 수율은 38.2 ％ 였다. 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 R 체/S 체의 비율은, 98.0/2.0 이었다.
[공정 (A4)]
24 ％ 수산화나트륨 수용액 14.4 부, 물 55.5 부를 혼합한 용액을 30 ℃ 까지 승온하였다. 얻어진 혼합물에, 얻어진 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염을 포함하는 용액 188.9 부 ((S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 함량：21.2 ％) 를 2 시간반 걸쳐 적하하였다. 얻어진 혼합물을 30 ℃ 에서 1 시간 교반하고, 분액하였다. 얻어진 유기층을 물 55.4 부로 세정한 후, 감압 농축하고, (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 51.8 부를 얻었다. 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 함량은, 76.5 ％ 였다. 또, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 R 체/S 체의 비율은, 17.4/82.6 (광학 순도 65.2 ％ee (S)) 이었다.
＜공정 (B')＞
오토클레이브 반응 용기에, 공정 (A) 에서 얻어진 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 47.0 부, E-type 의 5 ％ 팔라듐 (N. E. 켐캣사 제조, 50 ％ 함수품)-탄소 4.87 부 및 물 1.5 부를 투입하고, 혼합물을 얻었다. 반응 용기를 밀폐하고, 반응 용기 내의 기체를 질소로 치환하였다. 혼합물을 교반하면서, 반응 용기 중의 수소의 내압이 0.8 ㎫ 가 될 때까지 반응 용기에 수소를 봉입하고, 내온 80 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 용기 내의 기체를 질소로 치환하고, 내온 180 ℃, 내압 0.85 ㎫ 로 혼합물을 24 시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 사용하여 여과하고, 고체와 여과액을 각각 얻었다. 얻어진 고체를 톨루엔 8 부로 세정하고, 세정액을 얻었다. 얻어진 세정액과, 얻어진 여과액을 혼합하고, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 톨루엔 용액 50.8 부 (1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 함량：64.9 ％) 를 얻었다. 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단은, 광학 순도 0.35 ％ee, 회수율은 91.7 ％ 였다.
＜공정 (D)＞
질소 분위기하에서, 공정 (B') 에서 얻어진 (1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 톨루엔 용액 41.87 부, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 (순도：62.1 ％) 43.77 부, 톨루엔 95.52 부 및 물 24.46 부를 혼합하였다.
얻어진 혼합물을 65 ℃ 까지 가열한 후, 농염산 41.98 부를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 65 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 수층과 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 염산염이 용해된 유기층으로 분리하였다. 얻어진 유기층을 교반하면서 10 ℃ 까지 냉각시키고, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 염산염의 결정이 석출하였다. 석출한 결정을 여과에 의해 취출하고, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 염산염을 얻었다. 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 염산염을 열수에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물에, 톨루엔을 첨가한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 감압하에서 농축하여, 박갈색 액상의 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 톨루엔 용액 73.74 부를 얻었다. 회수율은 93.1 ％ 이며, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 함량은 99.4 ％ 였다.
＜공정 (E)＞
질소 분위기하, 실온에서, 공정 (D) 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 톨루엔 용액 72.4 부 (1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 함량：99.4 ％), 메탄올 45.4 부 (1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 부에 대해 0.63 부), 물 2.9 부 (1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 부에 대해 0.04 부) 및 톨루엔 57.2 부를 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 40 ℃ 까지 승온한 후, D-타르타르산 9.3 부 (1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 몰에 대해 0.15 몰) 를 첨가하고, 용액을 얻었다. 얻어진 용액에 소량의 종정을 첨가하여, 1 시간 교반한 후, D-타르타르산 21.8 부 (1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 몰에 대해 0.35 몰) 를 7 분할하여, 10 분 간격으로 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 40 ℃ 에서 3 시간 교반한 후, 냉각 속도 5 ℃/시간으로 0 ℃ 까지 냉각시키고, 0 ℃ 에서, 추가로 24 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 결정과 여과액을 각각 얻었다. 얻어진 결정을, 빙랭한 메탄올과 톨루엔의 1：9 (중량비) 의 혼합 용매 50.4 부로 1 회, 빙랭한 톨루엔 72.0 부로 1 회, 순차 세정하고, 세정액과 결정을 각각 얻었다. 세정 후의 결정을 감압 건조시키고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염의 메탄올화물 60.8 부를 얻었다.
자일렌 121.6 부, 14 ％ 수산화나트륨 수용액 121.5 부를 혼합한 용액에, 얻어진 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염의 메탄올화물 60.8 부를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 교반하고, 분액하였다. 얻어진 유기층을 물 91.2 부로 세정한 후, 감압 농축하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 32.5 부를 얻었다. 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 함량은, 91.3 ％ 였다. 또, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 R 체/S 체의 비율은, 97.3/2.7 이었다. 수율은 41.2 ％ 였다.
공정 (A) 에서 얻어진 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 공정 (E) 에서 얻어진 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 합계량은 순분으로서 56.4 부이며, 공정 (A), (B'), (D) 및 (E) 의 합계 수율은 58.0 ％ 이다.
실시예 3
＜공정 (G)＞
질소 분위기하, 실온에서, 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산 14.0 부와 자일렌 35.1 부를 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 100 ℃ 로 가열하였다. 얻어진 혼합물에 염화티오닐 11.2 부를 5 시간 걸쳐 적하하였다. 얻어진 혼합물을 100 ℃ 에서 15 시간 교반한 후, 40 ℃ 까지 냉각시켰다. 얻어진 반응 혼합물로부터, 감압 조건하에서, 염화티오닐 및 자일렌을 증류 제거하고, 갈색의 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산클로라이드를 얻었다.
＜공정 (H)＞
공정 (C) 에서 얻어진 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 14.6 부, 트리에틸아민 9.2 부 및 자일렌 38.1 부를 혼합하고, 용액을 조정하였다. 얻어진 용액에, 공정 (G) 에서 얻어진 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산클로라이드를 자일렌 13.2 부에 용해시킨 용액을, 45 ℃ ∼ 50 ℃ 에서, 2 시간 걸쳐 적하하였다. 얻어진 혼합물을, 45 ℃ ∼ 50 ℃ 에서 15 시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물과 20 ％ 수산화나트륨 수용액을 혼합한 후, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을, 물, 18 ％ 염산, 물, 1 ％ 수산화나트륨 수용액 및 물로 순차 세정한 후, 감압 조건하에서 농축하여, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 27.5 부를 얻었다. (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 함량은, 89.7 ％ 였다 ((R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단에 대한 수율 98.5 ％). 또, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 R 체/S 체의 비율은, 97.7/2.3 이었다.
＜정제 공정＞
질소 분위기하, 실온에서, 얻어진 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 27.5 부, 자일렌 22.0 부 및 헵탄 37.1 부를 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 75 ℃ 로 가열하고, 균일 용액을 얻었다. 얻어진 균일 용액을 63 ℃ 까지 냉각시킨 후, 종정 0.02 부를 첨가하고, 63 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 냉각 속도 10 ℃/시간으로 ―5 ℃ 까지 냉각시키고, ―5 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하였다. 얻어진 고체를, 빙랭한 헵탄 37.3 부로 세정한 후, 감압 건조시켜, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 백색 결정 24.1 부를 얻었다. 회수율은 97.6 ％, R 체/S 체의 비율은, 98.2/1.8 이었다.
얻어진 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 백색 결정의 XRD 차트를 도 1 에 나타낸다.
실시예 4
＜공정 (F-1)＞
질소 분위기하, 실온에서, 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산 79.4 부, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 79.6 부 (R 체/S 체 = 100.0/0.0), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 113.0 부, 디메틸아미노피리딘 11.0 부, 피리딘 203.7 부 및 디메틸포름아미드 1059.3 부를 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 125 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을, 빙수 2500 부와 36 ％ 염산 170 부의 혼합물에 적하하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하였다. 얻어진 유기층을 5 ％ 염산, 물, 5 ％ 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수, 및 물로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하고, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 109.0 부를 얻었다. 얻어진 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 아세트산에틸/헥산으로부터 재결정한 후, 감압 건조시키고, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 백색 결정 78.3 부를 얻었다. R 체/S 체의 비율은, 100.0/0.0, 순도：99.9 ％ 였다.
실시예 5
＜공정 (F-2)＞
질소 분위기하, 실온에서, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 4.39 부 (순도：90.7 ％, R 체/S 체 = 96.0/4.0), 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산 2.02 부 (순도：99.0 ％), 자일렌 6.07 부 및 안티몬(III)에톡시드 0.29 부 (순도：99 ％) 를 혼합하였다. 얻어진 혼합물을, 딘·스타크 장치를 사용하여 물을 제거하면서, 60 시간 가열 환류하였다. 얻어진 반응액을 실온까지 냉각시켰다. (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산에 대한 수율은 75.9 ％ 였다. 또, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 R 체/S 체의 비율은, 96.0/4.0 이었다.
실시예 6
＜공정 (F-2)＞
질소 분위기하, 실온에서, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 6.58 부 (순도：90.7 ％, R 체/S 체 = 96.0/4.0), 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산 3.03 부 (순도：99.0 ％), 톨루엔 9.10 부 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐보론산 0.44 부를 혼합하였다. 얻어진 혼합물을, 딘·스타크 장치를 사용하여 물을 제거하면서, 120 시간 가열 환류하였다. 얻어진 반응액을 실온까지 냉각시켰다. (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산에 대한 수율은 78.4 ％ 였다. 또, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 R 체/S 체의 비율은, 96.0/4.0 이었다.
실시예 7
＜공정 (F-2)＞
질소 분위기하, 실온에서, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 6.59 부 (순도：90.7 ％, R 체/S 체 = 96.0/4.0), 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산 3.03 부 (순도：99.0 ％), 톨루엔 9.11 부 및 붕산 0.11 부 (순도：99.5 ％) 를 혼합하였다. 얻어진 혼합물을, 딘·스타크 장치를 사용하여 물을 제거하면서, 96 시간 가열 환류하였다. 얻어진 반응액을 실온까지 냉각시켰다. (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산에 대한 수율은 71.3 ％ 였다. 또, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 R 체/S 체의 비율은, 96.0/4.0 이었다.
실시예 8
＜공정 (F-3)＞
질소 분위기하, 실온에서, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 5.91 부 (순도：95.9 ％, R 체/S 체 = 95.4/4.6), 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산에틸 6.13 부 (순도：97.8 ％) 및 테트라하이드로푸란 30.7 부를 혼합하고, 교반하였다. 얻어진 혼합물에 나트륨메톡시드 1.75 부를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90 ℃ 의 오일 배스로 가열하고, 테트라하이드로푸란을 증류 제거하면서 10 시간 교반하였다. 이 때, 증류 제거한 테트라하이드로푸란과 동량의 테트라하이드로푸란을 수시 새롭게 추가하고, 반응액의 농도가 일정해지도록 하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 톨루엔 92.0 부를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 5 ％ 염산, 포화 중조수 및 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 감압 농축하고, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 12.7 부를 얻었다. (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 함량은 65.7 ％ 였다 (1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산에틸에 대한 수율 85.0 ％). 또, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 R 체/S 체의 비율은, 95.7/4.3 이었다.
실시예 9
＜공정 (F-3)＞
질소 분위기하, 실온에서, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 5.91 부 (순도：95.9 ％, R 체/S 체 = 95.4/4.6), 테트라하이드로푸란 21.5 부 및 수소화나트륨 1.29 부 (순도：60 ％) 를 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 1 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 얻어진 용액에, 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산에틸 6.13 부 (순도：97.8 ％) 를 테트라하이드로푸란 9.2 부에 용해시킨 용액을 적하하였다. 얻어진 혼합물을 90 ℃ 의 오일 배스로 가열하고, 테트라하이드로푸란을 증류 제거하면서 8 시간 교반하였다. 이 때, 증류 제거한 테트라하이드로푸란과 동량의 테트라하이드로푸란을 수시 새롭게 추가하고, 반응액의 농도가 일정해지도록 하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 톨루엔 92.0 부를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 5 ％ 염산, 포화 중조수 및 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 감압 농축하고, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 13.1 부를 얻었다. (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 함량은 64.8 ％ 였다 (1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산에틸에 대한 수율 86.4 ％). 또, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 R 체/S 체의 비율은, 95.4/4.6 이었다.
실시예 10
＜공정 F-3＞
질소 분위기하, 실온에서, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 5.92 부 (순도：95.9 ％, R 체/S 체 = 95.4/4.6), 톨루엔 42.9 부 및 수소화나트륨 2.59 부 (순도：60 ％) 를 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 1 시간 가열 환류하였다. 얻어진 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 얻어진 용액에, 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산에틸 6.13 부 (순도：97.8 ％) 를 톨루엔 18.4 부에 용해시킨 용액을 적하하였다. 얻어진 혼합물을 2 시간 가열 환류하였다. 얻어진 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 톨루엔 30.7 부를 첨가하고, 유기층을 5 ％ 염산, 포화 중조수 및 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 감압 농축하고, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 14.7 부를 얻었다. (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 함량은 54.5 ％ 였다 (1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산에틸에 대한 수율 81.6 ％). 또, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 R 체/S 체의 비율은, 95.6/4.4 였다.
실시예 11
＜공정 F-3＞
질소 분위기하, 실온에서, 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산에틸 5.02 부 (순도：98.5 ％), (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 7.00 부 (순도：90.7 ％, R 체/S 체 = 97.6/2.4) 및 자일렌 20.3 부를 혼합하고, 교반하였다. 얻어진 혼합물에, 티타늄(IV)에톡시드 1.12 부를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 150 ℃ 의 오일 배스로 가열하고, 자일렌을 증류 제거하면서 23 시간 교반하였다. 이 때, 증류 제거한 자일렌과 동량의 자일렌을 수시 새롭게 추가하고, 반응액의 농도가 일정해지도록 하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물, 10 ％ 염산, 10 ％ 수산화나트륨 수용액 및 물로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 감압 농축하고, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 10.98 부를 얻었다. (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 함량은 58.6 ％ 였다 (1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산에틸에 대한 수율 80.0 ％). 또, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 R 체/S 체의 비율은, 97.8/2.2 였다.
실시예 12
＜공정 (F-3)＞
질소 분위기하, 실온에서, 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산에틸 5.01 부 (순도：98.5 ％), (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 7.01 부 (순도：90.7 ％, R 체/S 체 = 97.6/2.4) 및 자일렌 20.2 부를 혼합하고, 교반하였다. 얻어진 혼합물에 티타늄(IV)프로폭시드 1.04 부를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 150 ℃ 의 오일 배스로 가열하고, 자일렌을 증류 제거하면서 24 시간 교반하였다. 이 때, 증류 제거한 자일렌과 동량의 자일렌을 수시 새롭게 추가하고, 반응액의 농도가 일정해지도록 하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물, 10 ％ 염산, 10 ％ 수산화나트륨 수용액 및 물로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 감압 농축하고, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 11.37 부를 얻었다. (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 함량은 55.9 ％ 였다 (1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산에틸에 대한 수율 79.1 ％). 또, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 R 체/S 체의 비율은, 97.8/2.2 였다.
실시예 13
＜공정 (F-3)＞
질소 분위기하, 실온에서, 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산에틸 3.02 부 (순도：98.5 ％), (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 4.22 부 (순도：90.7 ％, R 체/S 체 = 97.6/2.4) 및 자일렌 12.2 부를 혼합하고, 교반하였다. 얻어진 혼합물에, 안티몬(III)에톡시드 0.75 부를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 150 ℃ 의 오일 배스로 가열하고, 자일렌을 증류 제거하면서 110 시간 교반하였다. 이 때, 증류 제거한 자일렌과 동량의 자일렌을 수시 새롭게 추가하고, 반응액의 농도가 일정해지도록 하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 얻어진 유기층을 물, 10 ％ 염산, 10 ％ 수산화나트륨 수용액 및 물로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 감압 농축하고, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 6.04 부를 얻었다. (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 함량은, 69.1 ％ 였다 (1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산에틸에 대한 수율 86.3 ％). 또, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 R 체/S 체의 비율은, 97.8/2.2 였다.
실시예 14
＜공정 (F-3)＞
질소 분위기하, 실온에서, 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산에틸 3.01 부 (순도：98.5 ％), (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 4.21 부 (순도：90.7 ％, R 체/S 체 = 97.6/2.4) 및 클로로벤젠 21.3 부를 혼합하고, 교반하였다. 얻어진 혼합물에 알루미늄(III)에톡시드 2.36 부를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 150 ℃ 의 오일 배스로 가열하고, 클로로벤젠을 증류 제거하면서 82 시간 교반하였다. 이 때, 증류 제거한 클로로벤젠과 동량의 클로로벤젠을 수시 새롭게 추가하고, 혼합물의 농도가 일정해지도록 하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 얻어진 유기층을 물, 10 ％ 염산, 10 ％ 수산화나트륨 수용액 및 물로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 감압 농축하고, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 6.50 부를 얻었다. (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 함량은, 35.0 ％ 였다 (1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산에틸에 대한 수율 47.0 ％). 또, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 R 체/S 체의 비율은, 97.7/2.3 이었다.
＜참고예 1＞
실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여 합성한 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 (R 체/S 체의 비율은, 100.0/0.0) 의 백색 결정의 XRD 차트를 도 2 에 나타내고, FT-Raman 스펙트럼을 도 3 에 나타내고, DSC/TGA 차트를 도 4 에 나타낸다.
＜참고예 2＞
참고예 1 에서 합성한 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 180 ㎎ 에 에탄올/물 (체적비：95/5) 250 ㎕ 를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 30 ∼ 5 ℃ 의 사이에서 승온, 냉각을 반복하면서 40 시간 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과하였다. 얻어진 여과액을 4 ℃ 에서 5 일간 냉각시키고, 그 후, ―20 ℃ 에서 24 시간 냉각시켰다. 얻어진 용액을 실온까지 승온한 후, 6 일간 걸쳐 서서히 용매를 농축하였다. 얻어진 혼합물을 여과하였다. 얻어진 고체를 1 시간 공기 중에서 건조시켜, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 에탄올/수화물의 고체를 얻었다. 얻어진 고체의 XRD 차트를 도 5 에 나타내고, FT-Raman 스펙트럼을 도 6 에 나타내고, DSC/TGA 차트를 도 7 에 나타낸다.
＜참고예 3＞
참고예 1 에서 합성한 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 150 ㎎ 에 에탄올/물 (체적비：95/5) 200 ㎕ 를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 50 ℃ 에서 30 분 교반하고 균일 용액을 얻었다. 얻어진 용액을 참고예 2 에서 얻어진 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 에탄올/수화물 1 ㎎ 이 들어간 용기에 여과하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과한 후, 얻어진 고체를 1 시간 공기 중에서 건조시켜, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 에탄올/수화물의 고체를 얻었다. 얻어진 고체의 XRD 차트는 도 5 와 동등하였다.
＜참고예 4＞
참고예 2 에서 얻어진 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 에탄올/수화물의 고체 20 ㎎ 을 감압하, 질소 유통하면서 50 ℃ 에서 24 시간 건조시켰다. 얻어진 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 고체의 XRD 차트를 도 8 에 나타내고, FT-Raman 스펙트럼을 도 9 에 나타내고, DSC/TGA 차트를 도 10 에 나타낸다.
＜참고예 5＞
참고예 2 에서 얻어진 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 에탄올/수화물의 고체 20 ㎎ 을 공기 중 48 시간 정치하였다. 얻어진 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 수화물의 고체의 XRD 차트를 도 11 에 나타내고, FT-Raman 스펙트럼을 도 12 에, DSC/TGA 차트를 도 13 에 나타낸다.
＜참고예 6＞
참고예 1 에서 합성한 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 60 ㎎ 에 헥산 750 ㎕ 와 2-메톡시에탄올 30 ㎕ 를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 30 ∼ 5 ℃ 의 사이에서 승온, 냉각을 반복하면서 40 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하였다. 얻어진 고체를 3 시간 공기 중에서 건조시켜, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 2-메톡시에탄올/수화물의 고체를 얻었다. 얻어진 고체의 XRD 차트는 도 14 와 동등하다.
＜참고예 7＞
참고예 1 에서 합성한 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 60 ㎎ 에 헥산 800 ㎕ 와 2-메톡시에탄올 30 ㎕ 를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 30 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 얻어진 현탁액을 5 ℃ 로 냉각시키고, 참고예 6 에서 얻어진 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 2-메톡시에탄올/수화물 2 ㎎ 을 첨가하고, 20 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 얻어진 고체를 3 시간 공기 중에서 건조시켜, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 2-메톡시에탄올/수화물의 고체를 얻었다. 얻어진 고체의 XRD 차트를 도 14 에 나타내고, FT-Raman 스펙트럼을 도 15 에 나타내고, DSC/TGA 차트를 도 16 에 나타낸다.
＜참고예 8＞
참고예 1 에서 합성한 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 120 ㎎ 에 시클로헥산 750 ㎕ 와 1-프로판올 60 ㎕ 를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 30 ∼ 5 ℃ 의 사이에서 승온, 냉각을 반복하면서 40 시간 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과하였다. 얻어진 여과액을 4 ℃ 에서 5 일간 냉각시키고, ―20 ℃ 에서 24 시간 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 여과하였다. 얻어진 고체를 1 시간 공기 중에서 건조시켜, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 1-프로판올/시클로헥산/수화물의 고체를 얻었다. 얻어진 고체의 XRD 차트는 도 17 과 동등하다.
＜참고예 9＞
참고예 1 에서 합성한 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 151 ㎎ 에 시클로헥산 750 ㎕ 와 1-프로판올 60 ㎕ 를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 50 ℃ 에서 70 분 교반하고 균일 용액을 얻었다. 얻어진 용액을 참고예 8 에서 얻어진 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 1-프로판올/시클로헥산/수화물 1 ㎎ 이 들어간 5 ℃ 로 냉각시킨 용기에 여과하고, 얻어진 현탁액을 5 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하였다. 얻어진 고체를 1 시간 공기 중에서 건조시켜, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 1-프로판올/시클로헥산/수화물의 고체를 얻었다. 얻어진 고체의 XRD 차트를 도 17 에 나타내고, FT-Raman 스펙트럼을 도 18 에 나타내고, DSC/TGA 차트를 도 19 에 나타낸다.
＜참고예 10＞
참고예 1 에서 합성한 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 100 ㎎ 에 테트라하이드로푸란/물 (체적비：20/80) 750 ㎕ 를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 30 ∼ 5 ℃ 의 사이에서 승온, 냉각을 반복하면서 40 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하였다. 얻어진 고체를 1 시간 공기 중에서 건조시켜, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 테트라하이드로푸란/수화물의 고체를 얻었다. 얻어진 고체의 XRD 차트는 도 20 과 동등하다.
＜참고예 11＞
참고예 1 에서 합성한 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 301 ㎎ 에 테트라하이드로푸란/물 (체적비：20/80) 1.6 ㎖ 를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 30 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 얻어진 현탁액을 5 ℃ 로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물에 참고예 10 에서 얻어진 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 테트라하이드로푸란/수화물 2 ㎎ 을 첨가하고, 20 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하였다. 얻어진 고체를 1 시간 공기 중에서 건조시켜, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 테트라하이드로푸란/수화물의 고체를 얻었다. 얻어진 고체의 XRD 차트를 도 20 에 나타내고, FT-Raman 스펙트럼을 도 21 에 나타내고, DSC/TGA 차트를 도 22 에 나타낸다.
＜참고예 12＞
참고예 1 에서 합성한 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 100 ㎎ 에 헵탄 750 ㎕ 와 디메틸술폭시드 30 ㎕ 를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 30 ∼ 5 ℃ 의 사이에서 승온, 냉각을 반복하면서 40 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하였다. 얻어진 고체를 1 시간 공기 중에서 건조시켜, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 디메틸술폭시드화물의 고체를 얻었다. 얻어진 고체의 XRD 차트는 도 23 과 동등하다.
＜참고예 13＞
참고예 1 에서 합성한 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 301 ㎎ 에 헵탄 2.2 ㎖ 와 디메틸술폭시드 90 ㎕ 를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 30 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 얻어진 현탁액을 5 ℃ 로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물에 참고예 12 에서 얻어진 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 디메틸술폭시드화물 2 ㎎ 을 첨가하고, 20 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 얻어진 고체를 15 분간 공기 중에서 건조시켰다. 얻어진 고체에 헵탄 2.0 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 얻어진 고체를 헵탄 3.0 ㎖ 로 세정하였다. 얻어진 고체를, 감압하, 질소 유통하면서 50 ℃ 에서 20 시간 건조시켜, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 디메틸술폭시드화물의 고체를 얻었다. 얻어진 고체의 XRD 차트를 도 23 에 나타내고, FT-Raman 스펙트럼을 도 24 에 나타내고, DSC/TGA 차트를 도 25 에 나타낸다.
＜참고예 14＞
실시예 3 에서 합성한 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 5.1 g 에 자일렌 6.5 g 을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 75 ℃ 에서 1 시간 교반하고 균일 용액을 얻었다. 얻어진 용액을 40 ℃ 로 냉각시키고, 22 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 얻어진 고체를 자일렌 4.7 g 으로 세정하였다. 얻어진 고체를, 감압하, 50 ℃ 에서 3 시간 건조시켜, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 자일렌화물의 고체를 얻었다. 얻어진 고체의 XRD 차트를 도 26 에 나타내고, TG/DTA 차트를 도 27 에 나타낸다.
산업상 이용가능성
본 발명에 의하면, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 양호한 수율로 얻을 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 공정 (A), (B) 및 (C) 를 포함하는 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 제조 방법.
    (A)：1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 D-타르타르산 및 메탄올을 사용하여 광학 분할하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
    (B)：공정 (A) 또는 공정 (C) 에서 얻어진 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 천이 금속 촉매와 접촉시켜 라세미화시키고, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
    (C)：공정 (B) 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 D-타르타르산 및 메탄올을 사용하여 광학 분할하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
  2. 제 1 항에 있어서,
    공정 (B) 와 (C) 를 반복하는 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    공정 (C) 가, 공정 (B) 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 공정 (B) 와는 상이한 공정에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 광학 분할하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정인 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 공정 (A), (B'), (D) 및 (E) 를 포함하는 제조 방법.
    (A)：1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 D-타르타르산 및 메탄올을 사용하여 광학 분할하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
    (B')：공정 (A) 또는 공정 (E) 에서 얻어진 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 천이 금속 촉매와 접촉시켜 라세미화시키고, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
    (D)：공정 (B') 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 정제하는 공정
    (E)：공정 (D) 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 D-타르타르산 및 메탄올을 사용하여 광학 분할하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
  5. 제 4 항에 있어서,
    공정 (B') 와 (D) 와 (E) 를 반복하는 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    공정 (A) 가, 하기 공정 (A1), (A2), (A3) 및 (A4) 를 포함하는 공정인 제조 방법.
    (A1)：1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 D-타르타르산과 메탄올을 혼합하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염의 메탄올화물과, (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염을 포함하는 혼합물을 얻는 공정
    (A2)：공정 (A1) 에서 얻어진 혼합물로부터, (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염을 포함하는 용액과 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염의 메탄올화물로 분리하는 공정
    (A3)：공정 (A2) 에서 얻어진 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염의 메탄올화물과, 알칼리 금속 수산화물의 수용액 또는 알칼리 금속 탄산염의 수용액을 혼합하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
    (A4)：공정 (A2) 에서 얻어진 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염을 포함하는 용액과 알칼리 금속 수산화물의 수용액 또는 알칼리 금속 탄산염의 수용액을 혼합하고, (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
  7. 제 6 항에 있어서,
    공정 (A2) 보다 전에 물을 반응계에 혼합하는 제조 방법.
  8. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    공정 (D) 가, 하기 공정 (D1), (D2), (D3) 및 (D4) 를 포함하는 공정인 제조 방법.
    (D1)：공정 (B') 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 할로겐화수소를, 물 및 물에 불용인 유기 용매 존재하에 반응시키는 공정
    (D2)：공정 (D1) 에서 얻어진 혼합물에 포함되는, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 할로겐화수소염이 용해된 층과 타층을 분리하는 공정
    (D3)：공정 (D2) 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단할로겐화수소염이 용해된 층으로부터, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단할로겐화수소염을 석출시키는 공정
    (D4)：공정 (D3) 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단할로겐화수소염을 취출하고, 염기와 반응시키는 공정
  9. 제 8 항에 있어서,
    할로겐화수소가 염화수소인 제조 방법.
  10. 하기 공정 (A), (B), (C) 및 (F) 를 포함하는 식 (1)
    Figure 112021008732849-pct00013

    (식 중, R1 및 R2 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 알킬기 또는 수소 원자를 나타낸다.)
    로 나타내는 화합물의 제조 방법.
    (A)：1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 D-타르타르산 및 메탄올을 사용하여 광학 분할하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
    (B)：공정 (A) 또는 공정 (C) 에서 얻어진 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 천이 금속 촉매와 접촉시켜 라세미화시키고, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
    (C)：공정 (B) 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 D-타르타르산 및 메탄올을 사용하여 광학 분할하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
    (F)：공정 (C) 에서 얻어진 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 식 (2)
    Figure 112021008732849-pct00014

    (식 중, R1 및 R2 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. R3 은 할로겐 원자, 하이드록실기 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 알콕시기를 나타낸다.)
    로 나타내는 화합물을 반응시켜 식 (1) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정
  11. 하기 공정 (A), (B), (C), (G) 및 (H) 를 포함하는 식 (1)
    Figure 112021008732849-pct00015

    (식 중, R1 및 R2 는 각각 독립적으로, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 알킬기 또는 수소 원자를 나타낸다.)
    로 나타내는 화합물의 제조 방법.
    (A)：1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 D-타르타르산 및 메탄올을 사용하여 광학 분할하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
    (B)：공정 (A) 또는 공정 (C) 에서 얻어진 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 천이 금속 촉매와 접촉시켜 라세미화시키고, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
    (C)：공정 (B) 에서 얻어진 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 D-타르타르산 및 메탄올을 사용하여 광학 분할하고, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 공정
    (G)：식 (3)
    Figure 112021008732849-pct00016

    (식 중, R1 및 R2 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
    으로 나타내는 화합물로부터
    Figure 112021008732849-pct00017

    (식 중, R1 및 R2 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
    로 나타내는 화합물을 얻는 공정
    (H)：공정 (G) 에서 얻어진 식 (4) 로 나타내는 화합물과 공정 (C) 에서 얻어진 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을, 염기의 존재하에 반응시켜 식 (1) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    R1 이 수소 원자 또는 메틸기이고, R2 가 메틸기, 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 또는 트리플루오로메틸기인 제조 방법.
  13. 삭제
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