CN114423739A - 在手性铱催化剂和添加剂的存在下4-取代的1,2-二氢喹啉的改进的对映选择性氢化 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备光学活性的4‑取代的1,2,3,4‑四氢喹啉的方法，其包括在手性铱(P,N)‑配体催化剂和添加剂的存在下，使相应的4‑取代的1,2‑二氢喹啉对映选择性氢化。

Description

在手性铱催化剂和添加剂的存在下4-取代的1,2-二氢喹啉的 改进的对映选择性氢化
本发明涉及一种制备光学活性的4-取代的1,2,3,4-四氢喹啉的方法，其包括在手性铱(P,N)-配体催化剂和添加剂的存在下，对映选择性氢化相应的4-取代的1,2-二氢喹啉。
由EP 0 654 464已知，N-乙酰基四氢喹啉可通过重排反应转化为相应的4-氨基茚满衍生物。
4-氨基茚满衍生物是用于制备各种具有杀真菌活性的N-茚满基杂芳基羧酰胺的重要中间体(EP 0 654 464、WO 2011/162397、WO 2012/084812、WO 2015/197530)。
EP 3 103 789公开了一种通过将对映体混合物转化成D-酒石酸的非对映体盐来光学拆分1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的方法。在分离并碱化非对映体盐后，获得(R)-和(S)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满。该参考文献还公开了一种外消旋不希望的对映体的方法，使得整个方法能够通过几个方法步骤将不希望的对映体转化成希望的对映体。(R)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满是用于制备吡唑羧酰胺杀真菌剂inpyrfluxam的重要中间体。
通过不对称合成制备N-茚满基杂芳基羧酰胺手性中间体的方法也是已知的。WO2015/141564记载了一种制备光学活性的4-取代的1,2,3,4-四氢喹啉的方法，该方法包括在具有光学活性配体的过渡金属催化剂的存在下，使相应的4-取代的1,2-二氢喹啉氢化。4-取代的NH-二氢喹啉的不对称氢化以中等转化率(最高达62.6％)和对映选择性(最高达71.3％ee)进行，而N-乙酰基二氢喹啉的转化率(最高达14％)和对映选择性(最高达31％ee)甚至更低。
基于上述现有技术，本发明的目的是提供一种制备光学活性的4-取代的1,2,3,4-四氢喹啉的方法，该方法优于现有技术的方法。该方法应能够以高产率和高对映体纯度制备所需的对映体，而方法步骤和纯化步骤很少。
上述目的通过一种制备式(Ia)或(Ib)的化合物的方法来实现，
Figure BDA0003562900640000021
其中
R1选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C6-C14-芳基或C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
其中C1-C6-烷基、C3-C6环烷基和C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基部分中的C1-C6-烷氧基任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基和苯基的取代基取代，其中苯基可被1至5个彼此独立地选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，和
其中C6-C14-芳基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基部分中的C6-C14-芳基在每种情况下为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，
R2和R3是相同的，并且选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基和C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，或
R2和R3与它们所键合的碳一起形成C3-C6-环烷基环，
R4为氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基氨基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯氧基、9-芴基亚甲基氧基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳氧基、C6-C14-芳基-C1-C4-烷氧基或C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
其中C6-C14-芳基本身或作为复合取代基的一部分为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，
n为0、1、2、3或4，
每个取代基R5——如果存在——独立地选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、羟基、氨基和-C(＝O)-C1-C6-烷基，
其包括在手性铱催化剂的存在下以及在添加剂的存在下，使式(II)的化合物对映选择性氢化，
Figure BDA0003562900640000031
其中取代基R1、R2、R3、R4、R5和整数n各自如式(Ia)或(Ib)的化合物所定义，
其特征在于手性铱催化剂包含式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(IXa)、或(IXb)的手性配体
Figure BDA0003562900640000032
其中
R6、R7和R8彼此独立地选自氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
其中C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基和C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基部分中的C3-C7-环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷基以及C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，以及
其中C6-C14-芳基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基部分中的C6-C14-芳基任选地被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和苯基的取代基取代，其中苯基再次为未取代的或被1至5个C1-C6-烷基取代基取代，
R9和R10彼此独立地选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、二(C1-C6-烷基)氨基、C3-C12-环烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳氧基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
其中C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基和二(C1-C6-烷基)氨基任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基和苯基的取代基取代，其中苯基可被1至5个彼此独立地选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，以及
其中C6-C14-芳基、C6-C14-芳氧基和C3-C12-环烷基在每种情况下本身或作为复合取代基的一部分任选地被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和苯基的取代基取代，其中苯基为未取代的或被1至5个C1-C6-烷基取代基取代，或
R9和R10与它们所键合的磷原子一起形成磷杂环戊烷环，其可被1或2个C1-C6-烷基取代，或
R9和R10一起形成
Figure BDA0003562900640000051
其中由“x”和“y”标识的键都直接与磷原子键合，
p和q彼此独立地选自0、1和2，
R11和R12独立地选自C1-C6-烷基和苯基，其可被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和苯基的取代基取代，所述苯基取代基可被1或2个C1-C4-烷基取代基取代，
m为1或2，
A为
Figure BDA0003562900640000052
其中由“＊”标识的键直接和磷原子键合，且其中由“#”标识的键直接和噁唑啉部分键合，
R13为C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C12-环烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基-C3-C7-环烷基、C6-C14-芳基或C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
其中C6-C14-芳基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基部分中的C6-C14-芳基在每种情况下为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，
R14和R15彼此独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C12-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基-C3-C7-环烷基、C6-C14-芳基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
其中C6-C14-芳基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基部分中的C6-C14-芳基在每种情况下为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，或
R14和R15与它们所键合的碳一起形成C5-C6-环烷基环，
R16和R17彼此独立地选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、二(C1-C6-烷基)氨基、C3-C12-环烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳氧基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
其中C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6环烷基和二(C1-C6-烷基)氨基任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基和苯基的取代基取代，其中苯基可被1至5个彼此独立地选自卤素、C1-C4-烷基、苯基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，以及
其中C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C4-烷基中的C6-C14-芳基、C6-C14-芳氧基和C3-C12-环烷基在每种情况下本身或作为复合取代基的一部分任选地被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、苯基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，或
R16和R17与它们所键合的磷原子一起形成磷杂环戊烷环，其可被1或2个C1-C6-烷基取代，或
R16和R17一起形成
Figure BDA0003562900640000061
其中由“x”和“y”标识的键都直接与磷原子键合，
p和q彼此独立地选自0、1和2，以及
R11和R12独立地选自C1-C6-烷基和苯基，其可被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和苯基的取代基取代，所述苯基取代基可被1或2个C1-C4-烷基取代基取代，
R19独立地选自苯基、苄基、叔丁基、异丙基、环己基，
R20独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基，
R21独立地选自氢、苄基、甲基、乙基，
R22独立地选自环己基、苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基，
其中所述添加剂选自布朗斯特酸、路易斯酸及其混合物。
出乎意料地发现，在手性铱(P,N)-配体催化剂和添加剂的存在下，光学活性的4-取代的1,2,3,4-四氢喹啉(Ia和Ib)可通过使相应的4-取代的1,2-二氢喹啉(II)对映选择性氢化而以高产率和优异的对映选择性制备。
定义
在上式给出的符号定义中，使用通常表示以下取代基的集合术语：
卤素：氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。
烷基：具有1至6个、优选1至4个碳原子的饱和直链或支链的烃基取代基，例如(但不限于)C1-C6-烷基，例如甲基、乙基、丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。特别地，所述基团为C1-C4-烷基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基(异丙基)、丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)或1,1-二甲基乙基(叔丁基)。除非另有定义，否则此定义还适用于作为复合取代基的一部分的烷基，例如C3-C6环烷基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基-C1-C4-烷基等。
烯基：具有2至6个、优选2至4个碳原子和一个在任何位置处的双键的不饱和直链或支链的烃基取代基，例如(但不限于)C2-C6-烯基，例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、异丙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特别地，所述基团为乙烯基或烯丙基。除非另有定义，否则此定义还适用于作为复合取代基的一部分的烯基。
炔基：具有2至8个、优选2至6个、更优选2至4个碳原子和一个在任何位置处的三键的直链或支链烃基取代基，例如(但不限于)C2-C6-炔基，例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基为乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。除非另有定义，否则此定义还适用于作为复合取代基的一部分的炔基。
烷基氨基：单烷基氨基或二烷基氨基，其中单烷基氨基表示具有一个烷基残基的氨基，所述烷基残基具有1至4个碳原子且与氮原子连接。非限制性实例包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基和叔丁基氨基。其中二烷基氨基表示具有两个独立选择的烷基残基的氨基，所述烷基残基具有1至4个碳原子且各自与氮原子连接。非限制性实例包括N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N,N-二异丙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基和N-叔丁基-N-甲基氨基。
烷氧基：具有1至6个、更优选1至4个碳原子的饱和直链或支链烷氧基取代基，例如(但不限于)C1-C6-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。除非另有定义，否则此定义还适用于作为复合取代基的一部分的烷氧基。
环烷基：具有3至12个、优选3至8个、更优选3至6个碳环成员的单环或多环饱和烃基取代基，例如(但不限于)环丙基、环戊基、环己基和金刚烷基。除非另有定义，此定义还适用于作为复合取代基的一部分的环烷基，例如C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基。
卤代烷基：具有1至6个、优选1至4个碳原子的直链或支链烷基取代基(如上所述)，其中这些基团中的一些或全部氢原子被如上所述的卤素原子取代，例如(但不限于)C1-C3-卤代烷基，例如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基。除非另有定义，此定义还适用于作为复合取代基的一部分的卤代烷基。
卤代烯基和卤代炔基类似于卤代烷基定义，不同之处在于烯基和炔基而不是烷基作为取代基的一部分存在。
卤代烷氧基：具有1至6个、优选1至4个碳原子的直链或支链烷氧基取代基(如上所述)，其中这些基团中的一些或全部氢原子被如上所述的卤素原子取代，例如(但不限于)C1-C3-卤代烷氧基，例如氯甲氧基、溴甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氯乙氧基、1-溴乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基和1,1,1-三氟丙-2-氧基。除非另有定义，此定义还适用于作为复合取代基的一部分的卤代烷氧基。
芳基：具有6至14个碳原子的单环、双环或三环芳族或部分芳族取代基，例如(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、茚基和茚满基。可通过芳基残基的任一可能的环成员与上级通用结构键合。芳基优选选自苯基、1-萘基、2-萘基、9-菲基和9-蒽基。尤其优选苯基。
如本文所用，术语“对映选择性”意指优选形成氢化产物的两种可能的对映体中的一种，即式(Ia)的对映体或式(Ib)的对映体。“对映体过量”或“ee”表示对映选择性的程度：
Figure BDA0003562900640000101
通过选择手性配体，例如通过选择式(IIIa)的手性配体或相反的对映体(式(IIIb)的配体)，或者分别通过选择式(IVa)的手性配体或相反的对映体(式(IVb)的配体)，可控制主要对映体。
本发明的方法用于制备式(Ia)或(Ib)、优选式(Ia)的化合物。
优选式(Ia)或(Ib)、尤其是式(Ia)的化合物，其中取代基定义如下：
R1为C1-C6-烷基或C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
其中C6-C14-芳基-C1-C4-烷基部分中的C6-C14-芳基是未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，
R2和R3是相同的，并且选自C1-C4-烷基，
R4为C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯基或苄基，
n为0、1或2，
每个取代基R5——如果存在——独立地选自卤素、C1-C6-烷基和C1-C6卤代烷基。
更优选式(Ia)或(Ib)、尤其是式(Ia)的化合物，其中取代基定义如下：
R1为C1-C6-烷基，
R2和R3是相同的，并且选自C1-C4-烷基，
R4为C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、苯基或苄基，
n为0、1或2，
每个取代基R5——如果存在——独立地选自卤素和C1-C6-烷基。
甚至更优选式(Ia)或(Ib)、尤其是(Ia)的化合物，其中取代基定义如下：
R1为甲基、乙基或正丙基，
R2和R3为甲基，
R4为C1-C4-烷基，
n为0、1或2，
每个取代基R5——如果存在——独立地选自卤素和C1-C6-烷基。
最优选式(Ia)或(Ib)、尤其是(Ia)的化合物，其中取代基定义如下：
R1为甲基或正丙基，
R2和R3为甲基，
R4为甲基，
n为0或1，
取代基R5——如果存在——为氟。
本发明的方法包括使式(II)的化合物对映选择性氢化。式(II)的化合物中的取代基R1、R2、R3、R4、R5和整数n各自如式(Ia)或(Ib)的化合物所定义。
在选自布朗斯特酸、路易斯酸及其混合物的添加剂的存在下，进行式(II)的化合物的对映选择性氢化。
在本发明的方法的优选实施方案中，添加剂选自六氟磷酸、乙酸、三氟甲基磺酸、水、五氟苯酚、3,5-双(三氟甲基)苯酚、四氟硼酸、四氟硼酸二乙醚配合物、全氟磺酸基聚合物(nafion)、amberlyst、1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙-2-醇、三苯基硼烷、三[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼烷、三(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼烷、硼烷四氢呋喃配合物、硼酸、三氟甲烷磺酸铝(III)、三氟甲烷磺酸锌(II)、三氟甲烷磺酸钪(III)、氟化铝(III)、异丙醇钛(IV)、三甲基铝、三氟化硼、三氟化硼配合物及其混合物。
合适的三氟化硼配合物为三氟化硼与有机溶剂(例如二烷基醚或醇)的配合物，以及三氟化硼与有机酸(例如羧酸)的配合物。优选的三氟化硼配合物选自三氟化硼二乙醚配合物、三氟化硼乙酸配合物和三氟化硼正丙醇配合物。
在本发明的方法的更优选实施方案中，添加剂选自六氟磷酸、五氟苯酚、3,5-双(三氟甲基)苯酚、四氟硼酸二乙醚配合物、三苯基硼烷、三[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼烷、三(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼烷、三氟甲烷磺酸铝(III)、三氟甲烷磺酸钪(III)、氟化铝(III)、异丙醇钛(IV)、三甲基铝、三氟化硼、三氟化硼配合物及其混合物，其中三氟化硼配合物优选选自三氟化硼二乙醚配合物、三氟化硼乙酸配合物和三氟化硼正丙醇配合物。
在本发明的方法的甚至更优选实施方案中，添加剂选自六氟磷酸、五氟苯酚、3,5-双(三氟甲基)苯酚、三苯基硼烷、三[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼烷、三(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼烷、三氟甲烷磺酸铝(III)、三氟甲烷磺酸钪(III)、氟化铝(III)、异丙醇钛(IV)、三甲基铝、三氟化硼、三氟化硼配合物及其混合物，其中三氟化硼配合物优选选自三氟化硼二乙醚配合物、三氟化硼乙酸配合物和三氟化硼正丙醇配合物。
在本发明的方法的最优选实施方案中，添加剂选自三氟甲烷磺酸铝(III)、三氟甲烷磺酸钪(III)、三(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼烷、六氟磷酸、三氟化硼、三氟化硼二乙醚配合物、三氟化硼乙酸配合物和三氟化硼正丙醇配合物。
选自布朗斯特酸和路易斯酸的添加剂的用量优选为0.1mol％至10mol％、更优选为0.2mol％至5mol％、最优选为0.3mol％至2mol％、尤其是0.4mol％至1mol％，基于式(II)的化合物的量计。
在包含式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)或(IVb)的手性配体的手性铱催化剂的存在下，进行式(II)的化合物的对映选择性氢化。
在本发明的方法的优选实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(IXa)和(IXb)的取代基定义如下：
R1为C1-C6-烷基或C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
其中C6-C14-芳基-C1-C4-烷基部分中的C6-C14-芳基是未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，
R2和R3是相同的，并且选自C1-C4-烷基，
R4为C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯基或苄基，
n为0、1或2，
每个取代基R5——如果存在——独立地选自卤素、C1-C6-烷基和C1-C6卤代烷基，
R6为C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C7-环烷基或C6-C14-芳基，
其中C6-C14-芳基为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和苯基的取代基取代，其中苯基再次为未取代的或被1至5个C1-C6-烷基取代基取代，
R7和R8彼此独立地选自氢、C1-C6-烷基、C6-C14-芳基、C1-C6-烷氧基或C1-C6卤代烷基，
其中C6-C14-芳基为未取代的或被1至5个C1-C4-烷基取代基取代，
R9和R10彼此独立地选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、二(C1-C6-烷基)氨基、C3-C12-环烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳氧基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
其中C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和二(C1-C6-烷基)氨基部分任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基和苯基的取代基取代，其中苯基可被1至5个彼此独立地选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，以及
其中C6-C14-芳基、C6-C14-芳氧基和C3-C12-环烷基在每种情况下本身或作为复合取代基的一部分为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和苯基的取代基取代，其中苯基为未取代的或被1至5个C1-C6-烷基取代基取代，或
R9和R10与它们所键合的磷原子一起形成磷杂环戊烷环，其可被1或2个C1-C6-烷基取代，
m为1或2，
A为
Figure BDA0003562900640000141
其中由“＊”标识的键直接和磷原子键合，且其中由“#”
标识的键直接和噁唑啉部分键合，
R13为C3-C6-烷基、C3-C12-环烷基、C6-C14-芳基或C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
其中C6-C14-芳基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基部分中的C6-C14-芳基在每种情况下为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，
R14和R15彼此独立地选自C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基、C6-C14-芳基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
其中C6-C14-芳基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基部分中的C6-C14-芳基是未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，或
R14和R15与它们所键合的碳一起形成C5-C6-环烷基环，
R16和R17彼此独立地选自C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基、C6-C14-芳基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
其中C1-C6-烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基和苯基的取代基取代，其中苯基可被1至5个彼此独立地选自卤素、C1-C4-烷基、苯基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，以及
其中C6-C14-芳基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基部分中的C6-C14-芳基在每种情况下为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，或
R16和R17与它们所键合的磷原子一起形成磷杂环戊烷环，其可被1或2个C1-C6-烷基取代，
R19为苯基、叔丁基，
R20为氢、甲基，
R21为苄基、甲基，
R22为环己基，
以及添加剂选自六氟磷酸、三氟甲基磺酸、水、五氟苯酚、3,5-双(三氟甲基)苯酚、四氟硼酸、四氟硼酸二乙醚配合物、全氟磺酸基聚合物、amberlyst、1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙-2-醇、三苯基硼烷、三[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼烷、三(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼烷、硼烷四氢呋喃配合物、硼酸、三氟甲烷磺酸铝(III)、三氟甲烷磺酸锌(II)、三氟甲烷磺酸钪(III)、氟化铝(III)、异丙醇钛(IV)、三甲基铝、三氟化硼、三氟化硼配合物及其混合物，其中三氟化硼配合物优选选自三氟化硼二乙醚配合物、三氟化硼乙酸配合物和三氟化硼正丙醇配合物。
在本发明方法的更优选实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(IXa)和(IXb)的取代基定义如下：
R1为C1-C6-烷基，
R2和R3是相同的，并且选自C1-C4-烷基，
R4为C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯基或苄基，
n为0、1或2，
每个取代基R5——如果存在——独立地选自卤素、C1-C6-烷基和C1-C6卤代烷基，
R6选自1-萘基、2-萘基、9-蒽基、9-菲基或苯基，其为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和苯基的取代基取代，其中苯基再次为未取代的或被1至5个C1-C6-烷基取代基取代，
R7和R8彼此独立为氢或C1-C6-烷基，
R9和R10彼此独立地选自乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环己基、环戊基、金刚烷基和苄基，以及
m为1或2，
A为
Figure BDA0003562900640000161
其中由“＊”标识的键直接和磷原子键合，且其中由“#”标识的键直接和噁唑啉部分键合，
R13为叔丁基、异丙基或苯基，
R14和R15为甲基，
R16和R17各自相同且为2-甲基苯基或3,5-二甲基苯基，并且添加剂选自三氟甲烷磺酸铝(III)、三氟甲烷磺酸钪(III)、三(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼烷、六氟磷酸、三氟化硼和三氟化硼配合物，其中三氟化硼配合物优选选自三氟化硼二乙醚配合物、三氟化硼乙酸配合物和三氟化硼正丙醇配合物，
R19为苯基，
R20为甲基，
R21为苄基，
R22为环己基，
并且添加剂选自六氟磷酸、五氟苯酚、3,5-双(三氟甲基)苯酚、三苯基硼烷、三[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼烷、三(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼烷、三氟甲烷磺酸铝(III)、三氟甲烷磺酸钪(III)、氟化铝(III)、异丙醇钛(IV)、三甲基铝、三氟化硼、三氟化硼配合物及其混合物，其中三氟化硼配合物优选选自三氟化硼二乙基醚配合物、三氟化硼乙酸配合物和三氟化硼正丙醇配合物。
在本发明的方法的最优选实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(II)、(IIIa)、(IIIb)的取代基定义如下：
R1为C1-C4-烷基，
R2和R3为甲基，
R4为C1-C4-烷基，
n为0或1，
R5如果存在，为氟，
R6为苯基、2,6-或3,5-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、1-萘基、9-蒽基、2,4,6-三异丙基苯基、9-菲基或2,6-二乙基-4-甲基苯基，
R7为氢，
R8为氢或甲基，
R9和R10各自相同且选自乙基、异丙基、叔丁基、环戊基、金刚烷基和环己基，
m为1。
在本发明的方法的优选实施方案中，使用式(IIIa)或(IIIb)的配体。取决于是化合物(Ia)还是(Ib)为所需的产物，对式(IIIa)或(IIIb)的配体进行选择。
优选式(IIIa)及(IIIb)的配体，其中取代基定义如下：
R6为C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C7-环烷基或C6-C14-芳基，
其中C6-C14-芳基为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和苯基的取代基取代，其中苯基再次为未取代的或被1至5个C1-C6-烷基取代基取代，
R7和R8彼此独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C6-C14-芳基或C1-C6-卤代烷基，
其中C6-C14-芳基为未取代的或被1至5个C1-C4-烷基取代基取代，
R9和R10彼此独立地选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、二(C1-C6-烷基)氨基、C3-C12-环烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳氧基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
其中C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和二(C1-C6-烷基)氨基部分任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基和苯基的取代基取代，其中苯基可被1至5个彼此独立地选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，以及
其中C6-C14-芳氧基、C3-C12-环烷基和C6-C14-芳基在每种情况下本身或作为复合取代基的一部分为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和苯基的取代基取代，其中苯基为未取代的或被1至5个C1-C6-烷基取代基取代，或
R9和R10与它们所键合的磷原子一起形成磷杂环戊烷环，其可被1或2个C1-C6-烷基取代，以及
m为1或2。
更优选式(IIIa)及(IIIb)的配体，其中取代基定义如下：
R6选自1-萘基、2-萘基、9-蒽基、9-菲基或苯基，其为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和苯基的取代基取代，其中苯基再次为未取代的或被1至5个C1-C6-烷基取代基取代，
R7和R8彼此独立为氢或C1-C6-烷基，
R9和R10彼此独立地选自乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环己基、环戊基、金刚烷基和苄基，以及
m为1或2。
最优选式(IIIa)及(IIIb)的配体，其中取代基定义如下：
R6选自苯基、2,6-或3,5-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、1-萘基、9-蒽基、2,4,6-三异丙基苯基、9-菲基或2,6-二乙基-4-甲基苯基，
R7为氢，
R8为氢或甲基，
R9和R10各自相同且为叔丁基、环戊基或环己基，以及
m为1。
在本发明的方法的另一优选实施方案中，使用式(IVa)或(IVb)的配体。取决于是化合物(Ia)还是(Ib)为所需的产物，选择式(IVa)或(IVb)的配体。
优选式(IVa)及(IVb)的配体，其中取代基定义如下：
A为
Figure BDA0003562900640000191
其中由“＊”标识的键直接和磷原子键合，且其中由“#”标识的键直接和噁唑啉部分键合，
R13为C3-C6-烷基、C3-C12-环烷基、C6-C14-芳基或C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
其中C6-C14-芳基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基部分中的C6-C14-芳基在每种情况下为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，
R14和R15彼此独立地选自C1-C6-烷基、C6-C14-芳基、C3-C12-环烷基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
其中C6-C14-芳基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基部分中的C6-C14-芳基为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，或
R14和R15与它们所键合的碳一起形成C5-C6-环烷基环，
R16和R17彼此独立地选自C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基、C6-C14-芳基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
其中C1-C6-烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基和苯基的取代基取代，其中苯基可被1至5个彼此独立地选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，以及
其中C6-C14-芳基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基部分中的C6-C14-芳基在每种情况下为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、苯基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，或
R16和R17与它们所键合的磷原子一起形成磷杂环戊烷环，其可被1或2个C1-C6-烷基取代。
更优选式(IVa)及(IVb)的配体，其中取代基定义如下：
A为
Figure BDA0003562900640000201
其中由“＊”标识的键直接和磷原子键合，且其中由“#”标识的键直接和噁唑啉部分键合，
R13为异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、苯基或苄基，
R14和R15彼此独立地选自C1-C6-烷基和C6-芳基-C1-C4-烷基，
其中C6-C14-芳基-C1-C4-烷基部分中的C6-芳基为未取代的或被1至5个选自卤素和C1-C4-烷基的取代基取代，
R16和R17彼此独立为苯基、1-萘基或2-萘基，
其在每种情况下为未取代的或被1至5个C1-C4-烷基取代基取代。
最优选式(IVa)及(IVb)的配体，其中取代基定义如下：
A为
Figure BDA0003562900640000202
其中由“＊”标识的键直接和磷原子键合，且其中由“#”标识的键直接和噁唑啉部分键合，
R13为叔丁基，
R14和R15为甲基，以及
R16和R17彼此独立为被1或2个甲基取代的苯基，尤其是R16和R17各自相同且为被1或2个甲基取代的苯基，或R16和R17各自相同且为2-甲基苯基或3,5-二甲基苯基。
在本发明的方法的另一优选实施方案中，使用式(IXa)或(IXb)的配体。取决于是化合物(Ia)还是(Ib)为所需的产物，选择式(IXa)或(IXb)的配体。
优选式(IXa)和(IXb)的配体，其中取代基定义如下：
R19独立地选自苯基、苄基、叔丁基、异丙基、环己基，
R20独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基，
R21独立地选自氢、苄基、甲基、乙基，以及
R22独立地选自环己基、苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基。
更优选式(IXa)和(IXb)的配体，其中取代基定义如下：
R19为苯基、叔丁基，
R20为氢、甲基，
R21为苄基、甲基，以及
R22为环己基。
最优选式(IXa)和(IXb)的配体，其中取代基定义如下：
R19 为苯基，
R20 为甲基，
R21为苄基，以及
R22为环己基。
优选地，手性铱催化剂选自[IrL*(COD)]Y和[IrL*(nbd)]Y，其中
L*为式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)或(IVb)的手性配体，
COD表示1,5-环辛二烯，
nbd表示降冰片二烯，以及
Y为选自[B(R18)4]-、PF6 -、SbF6 -、CF3SO3 -、[Al{OC(CF3)3}4]-(式(VII))和△-TRISPHAT(式(VIII))的非配位阴离子，
Figure BDA0003562900640000221
其中R18选自氟和苯基，其为未取代的或被1至5个选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和卤素的取代基取代。
更优选式[IrL*(COD)]Y和[IrL*(nbd)]Y的手性铱催化剂，其中Y为PF6、[Al{OC(CF3)3}4]-(式(VII))或[B(R18)4]-，其中R18为苯基，其为未取代的或被1至5个选自氟和三氟甲基的取代基取代。
甚至更优选通式(Va)、(Vb)、(VIa)和(VIb)的手性铱催化剂，
Figure BDA0003562900640000222
其中
R6选自1-萘基、2-萘基、9-蒽基、9-菲基或苯基，
其中1-萘基、2-萘基、9-蒽基、9-菲基和苯基为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和苯基的取代基取代，其中苯基再次为未取代的或被1至5个C1-C6-烷基取代基取代，
R7和R8彼此独立为氢、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基，
R9和R10彼此独立地选自乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环己基、环戊基、金刚烷基和苄基，m为1或2，
R13为异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、苯基或苄基，
R14和R15彼此独立地选自C1-C6-烷基和C6-芳基-C1-C4-烷基，
其中C6-C14-芳基-C1-C4-烷基部分中的C6-芳基为未取代的或被1至5个选自卤素和C1-C4-烷基的取代基取代，
R16和R17彼此独立为苯基、1-萘基或2-萘基，
其在每种情况下为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基的取代基取代，以及
R18为苯基，其为未取代的或被1至5个选自氟和C1-C4-卤代烷基的取代基取代。
特别优选通式(Va)、(Vb)、(VIa)和(VIb)的手性铱催化剂，其中
R6选自苯基、2,6-或3,5-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、1-萘基、9-蒽基、2,4,6-三异丙基苯基、9-菲基和2,6-二乙基-4-甲基苯基，
R7 为氢，
R8 为氢或甲基，
R9和R10各自相同且为叔丁基、金刚烷基、环戊基或环己基，
m为1，
R13为叔丁基，
R14和R15为甲基，
R16和R17彼此独立为被1或2个甲基取代的苯基，特别是R16和R17各自相同且为2-甲基苯基或3,5-二甲基苯基，以及
R18为3,5-双(三氟甲基)苯基。
最优选通式(Va)、(Vb)的手性铱催化剂，其中
R6选自苯基、2,6-或3,5-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、1-萘基、9-蒽基、2,4,6-三异丙基苯基、9-菲基和2,6-二乙基-4-甲基苯基，
R7 为氢，
R8为氢或甲基，
R9和R10各自相同且为叔丁基或环己基，
m为1。
铱催化剂用量优选为0.001mol％至5mol％、更优选为0.002mol％至4mol％、最优选为0.005mol％至3mol％、尤其是0.01mol％至2.0mol％，基于式(II)的化合物的量计。
手性铱催化剂可通过本领域已知的方法由铱(I)催化剂前体(例如[Ir(COD)Cl]2)、式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)或(IVb)的手性配体和非配位阴离子的碱金属盐制备(S.Kaiser等人，Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,5194-5197；W.J.Drury III等人，Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,70-74)。
优选地，本发明的方法在手性铱催化剂的存在下以及在添加剂的存在下进行，其中手性铱催化剂选自[IrL*(COD)]Y和[IrL*(nbd)]Y，其中
L*为式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)或(IVb)的手性配体，
COD表示1,5-环辛二烯，
nbd表示降冰片二烯，以及
Y为选自[B(R18)4]-、PF6 -、SbF6 -、CF3SO3 -、[Al{OC(CF3)3}4]-(式(VII))和△-TRISPHAT(式(VIII))的非配位阴离子，
Figure BDA0003562900640000241
其中R18选自氟和苯基，所述苯基为未取代的或被1至5个选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和卤素的取代基取代，
其中添加剂选自六氟磷酸、乙酸、三氟甲基磺酸、水、五氟苯酚、3,5-双(三氟甲基)苯酚、四氟硼酸、四氟硼酸二乙醚配合物、全氟磺酸基聚合物、amberlyst、1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙-2-醇、三苯基硼烷、三[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼烷、三(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼烷、硼烷四氢呋喃配合物、硼酸、三氟甲烷磺酸铝(III)、三氟甲烷磺酸锌(II)、三氟甲烷磺酸钪(III)、氟化铝(III)、异丙醇钛(IV)、三甲基铝、三氟化硼、三氟化硼配合物及其混合物，其中三氟化硼配合物优选选自三氟化硼二乙醚配合物、三氟化硼乙酸配合物和三氟化硼正丙醇配合物。
更优选地，本发明的方法在手性铱催化剂的存在下以及在添加剂的存在下进行，其中手性铱催化剂选自式[IrL*(COD)]Y和[IrL*(nbd)]Y的手性铱催化剂，其中
L*为式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)或(IVb)的手性配体，
COD表示1,5-环辛二烯，
Nbd表示降冰片二烯，以及
Y为PF6 -、[Al{OC(CF3)3}4]-(式(VII))或[B(R18)4]-，
其中R18为苯基，其为未取代的或被1至5个选自氟和三氟甲基的取代基取代，
其中添加剂选自六氟磷酸、五氟苯酚、3,5-双(三氟甲基)苯酚、四氟硼酸二乙醚配合物、三苯基硼烷、三[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼烷、三(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼烷、三氟甲烷磺酸铝(III)、三氟甲烷磺酸钪(III)、氟化铝(III)、异丙醇钛(IV)、三甲基铝、三氟化硼、三氟化硼配合物及其混合物，其中三氟化硼配合物优选选自三氟化硼二乙醚配合物、三氟化硼乙酸配合物和三氟化硼正丙醇配合物。
甚至更优选地，本发明的方法在手性铱催化剂的存在下以及在添加剂的存在下进行，其中手性铱催化剂选自式(Va)、(Vb)、(VIa)和(VIb)的手性铱催化剂，
Figure BDA0003562900640000251
其中
R6选自1-萘基、2-萘基、9-蒽基、9-菲基或苯基，
其中1-萘基、2-萘基、9-蒽基、9-菲基和苯基为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和苯基的取代基取代，其中苯基再次为未取代的或被1至5个C1-C6-烷基取代基取代，
R7和R8彼此独立为氢、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基，
R9和R10彼此独立地选自乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环己基、环戊基、金刚烷基和苄基，
m为1或2，
R13为异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、苯基或苄基，
R14和R15彼此独立地选自C1-C6-烷基和C6-芳基-C1-C4-烷基，
其中C6-C14-芳基-C1-C4-烷基部分中的C6-芳基为未取代的或被1至5个选自卤素和C1-C4-烷基的取代基取代，
R16和R17彼此独立为苯基、1-萘基或2-萘基，
其在每种情况下为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基的取代基取代，以及
R18为苯基，其为未取代的或被1至5个选自氟和C1-C4-卤代烷基的取代基取代，
其中添加剂选自六氟磷酸、五氟苯酚、3,5-双(三氟甲基)苯酚、三苯基硼烷、三[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼烷、三(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼烷、三氟甲烷磺酸铝(III)、三氟甲烷磺酸钪(III)、氟化铝(III)、异丙醇钛(IV)、三甲基铝、三氟化硼、三氟化硼配合物及其混合物，其中三氟化硼配合物优选选自三氟化硼二乙醚配合物、三氟化硼乙酸配合物和三氟化硼正丙醇配合物。
特别优选地，本发明的方法在手性铱催化剂的存在下以及在添加剂的存在下进行，其中手性铱催化剂选自式(Va)、(Vb)、(VIa)和(VIb)的手性铱催化剂，其中
R6选自苯基、2,6-或3,5-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、1-萘基、9-蒽基、2,4,6-三异丙基苯基、9-菲基和2,6-二乙基-4-甲基苯基，
R7 为氢，
R8 为氢或甲基，
R9和R10各自相同且为叔丁基、金刚烷基、环戊基或环己基，
M为1或2，
R13为叔丁基，
R14和R15为甲基，
R16和R17彼此独立为被1或2个甲基取代的苯基，特别是R16和R17各自相同且为2-甲基苯基或3,5-二甲基苯基，以及
R18为3,5-双(三氟甲基)苯基，
其中添加剂选自三氟甲烷磺酸铝(III)、三氟甲烷磺酸钪(III)、三(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼烷、六氟磷酸、三氟化硼和三氟化硼配合物，其中三氟化硼配合物优选选自三氟化硼二乙醚配合物、三氟化硼乙酸配合物和三氟化硼正丙醇配合物。
本发明的方法包括使式(II)的化合物对映选择性氢化。
优选地，氢化使用氢气在1至300巴、优选3至200巴、最优选20至150巴的压力下进行。
氢化优选在20℃至130℃、更优选30℃至100℃的温度下进行。
合适的溶剂为卤代醇例如2,2,2-三氟乙醇、六氟异丙醇(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇)和四氟丙醇(2,2,3,3-四氟-1-丙醇)，卤代烃例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷和三氯乙烷，芳族烃例如苯、甲苯和二甲苯，醚例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷和苯甲醚，以及酯例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯，及其混合物。
优选的溶剂选自2,2,2-三氟乙醇、六氟异丙醇、1,2-二氯乙烷、四氟丙醇、1,4-二噁烷、乙酸异丙酯、甲苯及其混合物。
更优选的溶剂选自2,2,2-三氟乙醇、六氟异丙醇、1,2-二氯乙烷、四氟丙醇及其混合物。
特别优选2,2,2-三氟乙醇和六氟异丙醇。
最优选六氟异丙醇。
缩略语和首字母缩写：
a/a
Ac 乙酰基
c-己烷 环己烷
Cy 环己基
DCM 二氯甲烷
GC-FID 气相色谱-火焰离子化检测器
HPLC 高效液相色谱
Et 乙基
Me 甲基
n-BuLi 正丁基锂
PTFE 聚四氟乙烯
RT 室温
SFC 超临界流体色谱
THF 四氢呋喃
Tf 三氟甲基磺酰基
TFE 2,2,2-三氟乙醇
制备铱催化剂
Figure BDA0003562900640000281
配体前体(富含对映体的仲醇)根据已知的文献方法类似于以下文献中公开的方法进行制备：S.Kaiser等人,Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,5194-5197或D.H.WoodmanseeChem.Sci 2010,1,72。配体和铱配合物基于相同的文献先例通过改造的方法进行制备：
标准方法
配体合成方法(在Ar下)：将醇前体的THF溶液(0.25mmol，于5.0mL THF)冷却至-78℃，并将n-BuLi(0.1mL 2.5M n-BuLi的己烷溶液；0.25mmol；1当量)逐滴添加至持续搅拌的溶液中。添加完成后，使溶液温热至室温，并在此温度下搅拌另外30分钟。将溶液再次冷却至-78℃，并将R2PCl(0.25mmol，1当量)添加至持续搅拌的溶液中。使混合物温热至室温，随后加热至50℃，并在此温度保持过夜。使用31P-NMR计算配体的理论产率，并将该配体无需进一步纯化即用于下一步骤。
配合方法(在Ar下)：向粗配体溶液中添加[Ir(COD)2]BARF(BARF＝四[3,5-双(三氟甲基)苯基]-硼酸根)(呈固体，1当量，基于理论产率计)。将得到的混合物加热至50℃，并在此温度下保持3小时。
后处理(在空气下)：冷却至室温后，将反应溶液旋转蒸发至二氧化硅上，负载于二氧化硅柱上。使用戊烷/乙醚洗脱副组分，随后用DCM洗脱所需的配合物。然后在减压下蒸发溶剂。
合成并表征以下催化剂：
Figure BDA0003562900640000291
m＝1且R18＝3,5-双(三氟甲基)苯基
表1：
Figure BDA0003562900640000292
Figure BDA0003562900640000301
*抗衡阴离子为PF6，而不是BARF
Va-2
根据上述标准方法进行反应。配合物可以橙色固体形式分离(89.5mg；53％，基于[Ir(COD)2]BARF)。
1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ(ppm)＝8.26(dd,J＝7.9,1.7Hz,2H),7.81–7.36(m,16H),5.75(dt,J＝8.0,5.2Hz,1H),5.34–5.29(m,1H),4.51(q,J＝5.3,3.2Hz,1H),4.11(dq,J＝12.5,7.6,5.9Hz,1H),3.08(ddd,J＝16.6,10.3,3.8Hz,1H),2.99–2.70(m,2H),2.61–2.00(m,8H),1.92–1.79(m,1H),1.69(dd,J＝14.8,8.1Hz,1H),1.51(s,9H),1.29–1.24(m,3H),1.06(d,J＝14.4Hz,9H)。31P-NMR(122MHz,CD2Cl2)δ(ppm)＝142.09。19F-NMR(282MHz,CD2Cl2)δ(ppm)＝-62.85。HR-MS(ESI)m/z C31H44NOPIr[M]+计算值670.2790，实测值670.2798。
Va-4
根据上述标准方法进行反应。配合物可以橙色固体形式分离(241mg；71％，基于[Ir(COD)2]BARF)。
1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ(ppm)＝8.38–8.14(m,2H),7.83–7.43(m,16H),5.76(dt,J＝7.7,4.9Hz,1H),4.81(t,J＝7.6Hz,1H),4.70–4.46(m,1H),3.56–3.39(m,1H),3.06(ddd,J＝16.7,10.3,3.6Hz,1H),2.98–2.73(m,2H),2.71–2.57(m,1H),2.44(s,3H),2.41–2.02(m,6H),2.00–1.75(m,7H),1.72–1.54(m,4H),1.46–0.94(m,13H),0.72–0.50(m,1H)。31P-NMR(122MHz,CD2Cl2)δ(ppm)＝121.27。19F-NMR(282MHz,CD2Cl2)δ(ppm)＝-62.86。HR-MS(ESI)m/z C35H48NOPIr[M]+计算值722.3103，实测值722.3116。
Vb-5
根据上述标准方法使用287mg[Ir(COD)2]BARF(0.225mmol)进行反应。配合物可以橙色固体形式分离(261mg；74％，基于[Ir(COD)2]BARF)。
1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ(ppm)＝8.25(d,J＝8.3Hz,2H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.81–7.64(m,11H),7.56(s,4H),5.74(dt,J＝8.2,4.6Hz,1H),4.95–4.74(m,1H),4.74–4.51(m,1H),3.60–3.45(m,1H),3.23–2.91(m,2H),2.90–2.70(m,1H),2.67–2.50(m,1H),2.52–2.23(m,4H),2.28–2.04(m,3H),2.04–1.77(m,7H),1.69–1.58(m,4H),1.45–1.26(m,17H),1.17–0.95(m,4H),0.68–0.42(m,1H)。31P-NMR(122MHz,CD2Cl2)δ(ppm)＝121.12。19F-NMR(282MHz,CD2Cl2)δ(ppm)＝-62.85。HR-MS(ESI)m/z C38H54NOPIr[M]+计算值764.3572，实测值764.3586。
Va-6
根据上述标准方法进行反应。配合物可以橙色固体形式分离(286mg；64％，基于[Ir(COD)2]BARF)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)＝8.20(d,J＝8.2Hz,2H),7.77–7.69(m,8H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝4.9Hz,5H),5.77–5.67(m,1H),4.78(d,J＝7.6Hz,1H),4.57(s,1H),3.47(s,1H),3.08–2.89(m,1H),2.89–2.66(m,2H),2.59(p,J＝7.4Hz,1H),2.47–1.74(m,15H),1.42(s,17H),1.18–0.78(m,5H),0.72–0.48(m,1H)。31P-NMR(122MHz,CDCl3)121.31。19F-NMR(282MHz,CDCl3)δ＝-62.42。HR-MS(ESI):m/z[C39H56NOP193Ir]+计算值778.3729，实测值778.3732。
Vb-7
根据上述标准方法使用287mg[Ir(COD)2]BARF(0.225mmol)进行反应。配合物可以在两次纯化后以橙色固体形式分离(151mg；36％，基于[Ir(COD)2]BARF)。
1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ(ppm)＝8.84(s,1H),8.38–8.27(m,1H),8.21(ddt,J＝8.5,1.3,0.7Hz,1H),8.18–8.02(m,2H),7.83–7.72(m,10H),7.72–7.54(m,6H),7.49(ddd,J＝8.8,6.6,1.4Hz,1H),7.23–6.96(m,1H),5.74–5.54(m,1H),5.26–5.12(m,1H),4.41–4.18(m,1H),3.53–3.15(m,3H),2.75–2.61(m,2H),2.59–2.32(m,2H),2.18–1.91(m,6H),1.92–1.74(m,5H),1.74–1.56(m,2H),1.48–1.21(m,10H),1.18–0.99(m,1H),0.96–0.59(m,2H),0.39–0.15(m,1H),0.06–-0.11(m,1H)。31P-NMR(122MHz,CD2Cl2)δ(ppm)＝120.30。19F-NMR(282MHz,CD2Cl2)δ(ppm)＝-62.87。HR-MS(ESI)m/zC42H50NOPIr[M]+计算值808.3259，实测值808.3278。
Va-8
根据上述标准方法使用287mg[Ir(COD)2]BARF(0.225mmol)进行反应。可使用DCM(100％)分离配合物，得到橙色固体(296mg；78％，基于[Ir(COD)2]BARF)。
1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ(ppm)＝8.68(s,1H),8.23–7.85(m,3H),7.75–7.23(m,17H),7.05(dq,J＝8.8,1.0Hz,1H),5.61–5.40(m,2H),5.12–4.88(m,1H),4.24–4.00(m,1H),3.25–2.88(m,3H),2.58–2.46(m,2H),2.44–2.14(m,7H),2.08–1.61(m,11H),1.61–1.37(m,5H),1.37–1.07(m,6H),1.03–0.85(m,1H),0.65–0.45(m,1H),0.16(dtd,J＝15.8,10.4,5.6Hz,1H),-0.16(dt,J＝13.2,9.1Hz,1H)。31P-NMR(122MHz,CD2Cl2)δ＝120.57。19F-NMR(282MHz,CD2Cl2)δ＝-62.86。HR-MS(ESI)m/z C43H52NOPIr[M]+计算值822.3416，实测值822.3416。
Va-9
根据上述标准方法使用287mg[Ir(COD)2]BARF(0.225mmol)进行反应。配合物可以橙色固体形式分离(298mg；82％，基于[Ir(COD)2]BARF)。
1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ(ppm)＝7.80–7.52(m,12H),7.42–7.19(m,3H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),5.65(td,J＝5.6,2.6Hz,1H),5.48–5.42(m,1H),4.43–4.37(m,1H),3.38–3.30(m,1H),3.21–2.89(m,3H),2.67(s,3H),2.58–2.45(m,2H),2.42(s,3H),2.38–2.16(m,2H),2.13–2.05(m,3H),2.02–1.89(m,4H),1.84(s,3H),1.81–1.72(m,2H),1.64–1.49(m,3H),1.39–1.19(m,8H),1.12–0.99(m,4H),0.68–0.56(m,1H)。31P-NMR(122MHz,CD2Cl2)δ＝118.80。19F-NMR(282MHz,CD2Cl2)δ＝-62.88。HR-MS(ESI)m/z C37H52NOPIr[M]+计算值750.3416，实测值750.3420。
Va-10
根据上述标准方法使用287mg[Ir(COD)2]BARF(0.225mmol)进行反应。配合物可以橙色固体形式分离(148mg；40％，基于[Ir(COD)2]BARF)。
1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ(ppm)＝7.91–7.46(m,12H),7.21(s,1H),7.09(s,1H),6.94(s,1H),5.67–5.63(m,1H),5.46–5.41(m,1H),4.38–4.36(m,1H),3.36–3.32(m,1H),3.19–2.85(m,3H),2.64(s,3H),2.53–2.46(m,2H),2.41(s,3H),2.35(s,3H),2.31–2.18(m,2H),2.19–1.83(m,14H),1.68–1.54(m,6H),1.38–1.20(m,5H),1.14–0.97(m,5H),0.68–0.56(m,1H)。31P-NMR(122MHz,CD2Cl2)δ＝118.64。19F-NMR(282MHz,CD2Cl2)δ＝-62.87。HR-MS(ESI)m/z C38H54NOPIr[M]+计算值764.3572，实测值764.3577。
Va-11
根据上述标准方法使用287mg[Ir(COD)2]BARF(0.225mmol)进行反应。可使用DCM(100％)分离配合物，得到橙色固体(310mg；85％，基于[Ir(COD)2]BARF)。
1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ(ppm)＝7.86(s,2H),7.79–7.47(m,13H),7.36(s,1H),5.79–5.62(m,1H),4.78–4.74(m,1H),4.57–4.53(m,1H),3.56–3.48(m,1H),3.13–2.95(m,1H),2.95–2.61(m,3H),2.51(s,6H),2.47–2.36(m,5H),2.34–2.03(m,5H),2.03–1.77(m,7H),1.71–1.47(m,7H),1.45–1.19(m,5H),1.19–0.98(m,4H),0.70–0.62(m,1H)。31P-NMR(122MHz,CD2Cl2)δ＝121.65。19F-NMR(282MHz,CD2Cl2)δ＝-62.88。HR-MS(ESI)m/zC37H52NOPIr[M]+计算值750.3416，实测值750.3406。
Va-12
根据上述标准方法使用287mg[Ir(COD)2]BARF(0.225mmol)进行反应。配合物可以橙色固体形式分离(286mg；78％，基于[Ir(COD)2]BARF)。
1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ(ppm)＝8.61–8.48(m,1H),8.28–8.15(m,1H),8.11–7.98(m,1H),7.98–7.81(m,1H),7.79–7.50(m,16H),5.70(ddd,J＝8.1,4.9,3.2Hz,1H),5.37–5.25(m,1H),4.79(d,J＝10.4Hz,1H),3.53–3.41(m,1H),3.13(ddd,J＝17.2,9.5,4.9Hz,1H),2.96(ddd,J＝17.1,9.4,4.9Hz,1H),2.88–2.66(m,1H),2.49–2.34(m,7H),2.27–2.14(m,1H),2.09–1.56(m,15H),1.43–1.12(m,9H),1.06–0.92(m,1H),0.78–0.59(m,1H),0.42–0.25(m,1H)。31P-NMR(122MHz,CD2Cl2)δ＝121.69。19F-NMR(282MHz,CD2Cl2)δ＝-62.87。HR-MS(ESI)m/z C39H50NOPIr[M]+计算值722.3259，实测值722.3262。
Va-13
根据上述标准方法进行反应。配体的理论产率为51％。配合物可以橙色固体形式分离(78.0mg；39％，基于[Ir(COD)2]BARF)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)＝8.22(d,J＝8.7Hz,2H),7.80–7.63(m,8H),7.63–7.43(m,5H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),5.82–5.66(m,1H),5.37–5.22(m,1H),4.56–4.41(m,1H),4.18–4.00(m,1H),3.93(s,3H),3.12–2.97(m,1H),2.96–2.74(m,2H),2.70–2.56(m,1H),2.43(s,3H),2.41–2.03(m,4H),1.96–1.84(m,1H),1.72(dd,J＝14.6,7.9Hz,1H),1.51(d,J＝15.0Hz,9H),1.34–1.23(m,3H),1.05(d,J＝14.4Hz,9H)。31P-NMR(122MHz,CD2Cl2)δ(ppm)＝141.86。19F-NMR(282MHz,CD2Cl2)δ(ppm)＝-62.85。HR-MS(ESI)m/z C32H46NO2PIr[M]+计算值700.2895，实测值700.2899。
Va-14
根据上述标准方法使用287mg[Ir(COD)2]BARF(0.225mmol)进行反应。配合物可以橙色固体形式分离(245mg；70％，基于[Ir(COD)2]BARF)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)＝8.38–8.12(m,2H),7.82–7.63(m,8H),7.51(s,5H),7.44–7.17(m,2H),5.81–5.63(m,1H),4.81–4.67(m,1H),4.67–4.49(m,1H),3.57–3.35(m,1H),3.05–2.90(m,1H),2.88–2.61(m,3H),2.36(s,3H),2.31–2.04(m,7H),2.01–1.73(m,7H),1.70–1.48(m,6H),1.42–1.20(m,6H),1.16–0.97(m,4H),0.63–0.40(m,1H)。31P-NMR(122MHz,CDCl3)δ(ppm)＝121.31。19F-NMR(282MHz,CDCl3)δ(ppm)＝-62.43,-106.61。HR-MS(ESI)m/z C35H47NOFPIr[M]+计算值740.3009，实测值740.3013。
Va-15
根据上述标准方法使用287mg[Ir(COD)2]BARF(0.225mmol)进行反应。配合物可以橙色固体形式分离(180.0mg；48％，基于[Ir(COD)2]BARF)。
1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ(ppm)＝8.46(d,J＝7.9Hz,2H),7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.82–7.38(m,13H),5.83–5.69(m,1H),4.94–4.78(m,1H),4.73–4.54(m,1H),3.65–3.38(m,1H),3.15–2.72(m,3H),2.61–2.27(m,7H),2.25–2.04(m,4H),2.04–1.72(m,8H),1.75–1.58(m,3H),1.43–1.22(m,8H),1.19–0.93(m,1H),0.63–0.44(m,1H)。31P-NMR(122MHz,CD2Cl2)δ(ppm)＝121.74。19F-NMR(282MHz,CD2Cl2)δ(ppm)＝-62.88,-63.40。HR-MS(ESI)m/zC36H47NOF3PIr[M]+计算值790.2977，实测值790.2990。
Va-16
根据上述标准方法进行反应。配体的理论产率为90％。配合物可以橙色固体形式分离(261mg；75％，基于[Ir(COD)2]BARF)。
1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ(ppm)＝8.28–8.11(m,2H),7.93–7.45(m,16H),5.81(dt,J＝9.3,5.0Hz,1H),4.89(t,J＝6.9Hz,1H),4.72–4.51(m,1H),3.86–3.66(m,1H),3.18–3.04(m,1H),3.04–2.57(m,4H),2.49(s,3H),2.46–1.61(m,18H),1.56–1.36(m,5H),1.36–1.14(m,1H),1.13–0.93(m,1H),0.77–0.66(m,1H)。31P-NMR(122MHz,CD2Cl2)δ(ppm)＝129.37。19F-NMR(282MHz,CD2Cl2)δ(ppm)＝-62.88。HR-MS(ESI)m/z C33H44NOPIr[M]+计算值694.2790，实测值694.2789。
Vb-17
根据上述标准方法进行反应。配合物可以橙色固体形式分离(134mg；95％纯度基于31P-NMR；39％，基于[Ir(COD)2]BARF)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)＝8.00–7.92(m,2H),7.81–7.76(m,1H),7.75–7.64(m,10H),7.62–7.55(m,2H),7.52(d,J＝1.9Hz,4H),5.88(dt,J＝8.3,4.9Hz,1H),4.52(dt,J＝8.3,4.2Hz,1H),4.37(ddt,J＝7.4,5.0,2.5Hz,1H),3.61(td,J＝8.0,3.8Hz,1H),3.17–2.64(m,4H),2.34–1.79(m,9H),1.68–1.55(m,1H),1.36–0.90(m,9H)。31P-NMR(122MHz,CDCl3)δ＝116.36(主要产物；95％),111.79(次要物质；5％)。19F-NMR(282MHz,CDCl3)δ＝-62.41。HR-MS(ESI)m/z C26H34NOPIr[M]+计算值600.2006，实测值600.2006。
Va-18
根据上述标准方法进行反应(0.5mmol规模)，但在添加ClP(iPr)2完成后，将反应混合物于室温搅拌16小时。配合物可以橙色固体形式分离(605mg；85％，基于[Ir(COD)2]BARF)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)＝8.17(dd,J＝7.1,1.8Hz,2H),7.78–7.40(m,16H),5.74(dt,J＝9.0,4.7Hz,1H),4.83(t,J＝6.9Hz,1H),4.61(dt,J＝8.7,4.1Hz,1H),3.62–3.53(m,1H),3.11–2.94(m,1H),2.91–2.67(m,2H),2.67–2.44(m,2H),2.39(s,3H),2.36–1.93(m,6H),1.85(dd,J＝14.5,7.3Hz,1H),1.46(dd,J＝15.2,7.1Hz,3H),1.39–1.31(m,1H),1.23(dd,J＝13.3,6.9Hz,4H),1.08(dd,J＝19.4,7.1Hz,3H),0.52(dd,J＝15.5,7.1Hz,3H)。31P-NMR(122MHz,CDCl3)δ(ppm)＝129.53。19F-NMR(282MHz,CDCl3)δ(ppm)＝-62.42。HR-MS(ESI)m/z C29H40NOPIr[M]+计算值642.2477，实测值642.2480。
Va-19
根据上述标准方法进行反应。配合物可以橙色固体形式分离(249mg；73％，基于[Ir(COD)2]BARF)。
1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ(ppm)＝7.81–7.61(m,9H),7.56(d,J＝2.0Hz,4H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),5.76(dt,J＝8.7,4.5Hz,1H),5.05–4.84(m,2H),3.74–3.57(m,1H),3.56–3.36(m,1H),3.07(s,3H),3.01–1.49(m,23H),1.42–1.01(m,9H),0.85–0.70(m,1H),0.51–0.25(m,1H)。31P-NMR(122MHz,CD2Cl2)δ(ppm)＝126.20。19F-NMR(282MHz,CD2Cl2)δ(ppm)＝-62.88。HR-MS(ESI)m/zC29H44NOPIr[M]+计算值644.2766，实测值644.2762。
Va-20
根据上述标准方法进行反应。配合物可以橙色固体形式分离(164mg；42％，基于[Ir(COD)2]BARF)。
1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ(ppm)＝7.86–7.62(m,10H),7.56(s,4H),7.38(s,1H),5.72(dt,J＝8.1,5.2Hz,1H),4.85–4.63(m,2H),3.80(s,3H),3.49–3.30(m,1H),3.18–2.60(m,4H),2.54–2.23(m,6H),2.23–1.57(m,16H),1.53–1.49(m,20H),1.46–0.93(m,10H)。31P-NMR(122MHz,CD2Cl2)δ(ppm)＝123.26。19F-NMR(282MHz,CD2Cl2)δ(ppm)＝-62.87。HR-MS(ESI)m/z C44H66NO2PIr[M]+计算值864.4460，实测值864.4448。
Va-21
根据上述标准方法进行反应。配合物可以橙色固体形式分离(51mg；14％，基于[Ir(COD)2]BARF)。
1H-NMR(400MHz,CD2Cl2):δ(ppm)＝7.80–7.64(m,8H),7.56(s,4H),7.23(s,2H),7.04(s,1H),5.65(dt,J＝5.9,3.7Hz,1H),5.45–5.35(m,1H),4.04(ddd,J＝8.2,5.4,3.6Hz,1H),3.34(dd,J＝11.2,6.4Hz,1H),3.19–3.08(m,3H),3.06–2.89(m,2H),2.56–2.44(m,2H),2.41(s,3H),2.33–1.84(m,9H),1.84–1.43(m,15H),1.35–1.24(m,12H),1.23–1.14(m,5H),1.09(dd,J＝10.0,6.8Hz,6H),0.95(d,J＝6.6Hz,3H),0.60–0.46(m,1H)。31P-NMR(162MHz,CD2Cl2)δ(ppm)＝119.43。19F-NMR(282MHz,CD2Cl2)δ(ppm)＝-62.86。HR-MS(ESI)m/z C44H66NOPIr[M]+计算值848.4511，实测值848.4512。
Va-22
根据上述标准方法进行反应。配合物可以橙色固体形式分离(274mg；73％，基于[Ir(COD)2]BARF)。
1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ(ppm)＝7.79–7.66(m,8H),7.56(s,4H),7.29(s,1H),7.23(s,1H),7.13(s,1H),5.65(td,J＝5.9,2.2Hz,1H),5.46–5.40(m,1H),4.42–4.36(m,1H),3.38–3.30(m,1H),3.19–2.86(m,3H),2.65(s,3H),2.59–2.44(m,2H),2.42(s,3H),2.38–1.54(m,20H),1.46–0.98(m,21H),0.70–0.58(m,1H)。31P-NMR(122MHz,CD2Cl2)δ(ppm)＝118.67。19F-NMR(282MHz,CD2Cl2)δ(ppm)＝-62.86。HR-MS(ESI)m/z C41H60NOPIr[M]+计算值806.4042，实测值806.4053。
Va-23
根据上述标准方法进行反应。配合物可以橙色固体形式分离(15.6mg；20％，基于[Ir(COD)2]BARF)。
1H-NMR(300MHz,CD2Cl2)δ＝8.43–8.36(m,2H),7.92–7.85(m,1H),7.81–7.69(m,12H),7.68–7.53(m,4H),5.73–5.65(m,1H),5.50–5.43(m,1H),4.58–4.43(m,2H),3.25–3.12(m,1H),3.08–2.94(m,1H),2.92–2.77(m,1H),2.72–1.45(m,40H)。19F-NMR(282MHz,CDCl3)δ＝-62.42。31P-NMR(122MHz,CD2Cl2)δ＝134.32。HR-MS(TOF)m/z C42H54NOPIr[M]+计算值812.3572，实测值812.3578。
Va-24
根据上述标准方法进行反应。配合物可以橙色固体形式分离(274mg；72％，基于[Ir(COD)2]BARF)。
1H-NMR(300MHz,CD2Cl2)δ＝8.99–8.77(m,3H),8.04–7.63(m,15H),7.56(s,4H),5.72–5.63(m,1H),4.88–4.83(m,1H),4.74–4.68(m,1H),3.49–3.40(m,1H),3.27–3.07(m,1H),3.08–2.91(m,1H),2.86–2.74(m,1H),2.61–2.36(m,6H),2.19(ddd,J＝15.6,13.8,8.1Hz,1H),2.11–1.11(m,25H),0.99–0.66(m,3H)。31P-NMR(122MHz,CD2Cl2)δ＝121.93。19F-NMR(282MHz,CD2Cl2)δ＝-62.86。HR-MS(ESI)m/z C43H52NOPIr[M]+计算值822.3410，实测值822.3436。
Va-25
根据上述标准方法进行反应。配合物可以橙色固体形式分离(282mg；76％，基于[Ir(COD)2]BARF)。
1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ(ppm)＝7.73(s,8H),7.56(s,4H),7.23(s,1H),7.14(s,1H),7.00(s,1H),5.62(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),5.46–5.39(m,1H),4.32(dd,J＝7.4,3.4Hz,1H),3.36–3.27(m,1H),3.19–3.06(m,2H),3.01–2.91(m,2H),2.80(dq,J＝14.9,7.4Hz,1H),2.59–2.43(m,2H),2.43–2.15(m,7H),2.15–0.83(m,36H),0.66–0.48(m,1H)。31P-NMR(122MHz,CD2Cl2)δ(ppm)＝119.00。19F-NMR(282MHz,CD2Cl2)δ(ppm)＝-62.87。HR-MS(ESI)m/z C40H58NOPIr[M]+计算值792.3880，实测值792.3903。
Va-26
将相应的醇前体的THF溶液(0.25mmol，于5.0mL THF中)冷却至-78℃，并将n-BuLi(0.1mL 2.5M n-BuLi的己烷溶液；0.25mmol；1当量)逐滴添加至持续搅拌的溶液中。添加完成后，使溶液温热至室温，并在此温度下搅拌另外30分钟。将溶液再次冷却至-78℃，并将Cy2PCl(0.25mmol，1当量)添加至持续搅拌的溶液中。使混合物温热至室温，随后加热至50℃，并在此温度下保持过夜。反应冷却至室温后，除去THF并真空干燥，将[Ir(cod)Cl]2(0.125mmol)和DCM(5.0mL)添加至试管中，于50℃搅拌2小时。然后将KPF6(0.25mmol)添加至反应混合物，并在室温下搅拌过夜。将反应溶液旋转蒸发至二氧化硅上，负载于用DCM制成的二氧化硅柱上，用EtOAc/DCM：1/10进行层析，在两次柱层析后得到橙色固体(130mg，55％)。
1H-NMR(300MHz,CD2Cl2)δ＝7.37–7.02(m,3H),5.74–5.56(m,1H),5.52–5.46(m,1H),4.47–4.30(m,1H),3.45–3.21(m,1H),3.19–2.92(m,3H),2.66(s,3H),2.63–2.48(m,2H),2.44(s,3H),2.40–2.19(m,2H),2.16–1.70(m,15H),1.68–1.46(m,6H),1.41–1.28(m,13H),1.18–0.95(m,5H),0.71–0.58(m,1H)。31P-NMR(122MHz,CD2Cl2)δ＝118.42,-127.01,-132.85,-138.70,-144.55,-150.39,-156.24,-162.09。19F-NMR(376MHz,CD2Cl2)δ＝-72.64,-74.52。HR-MS(ESI)m/z C41H60NOPIr[M]+计算值806.4036，实测值806.4061。
实施例
在金属高压釜中进行反应。反应混合物无需后处理即可通过HPLC(Chiralpak IC柱，95/5庚烷/乙醇，1mL/min)或SFC(OZ-H柱，2.5％MeOH于超临界CO2，3mL/min)色谱法进行分析。
将Ir-配合物Va-25(给定的催化剂负载量)和0.64g 1-(2,2,4-三甲基-1-喹啉基)乙酮(3mmol，用庚烷：水洗涤+结晶进行纯化)放置于8mL装有PTFE涂层搅拌子的高压釜样品瓶中。使用带有隔膜的螺旋盖封闭高压釜样品瓶，并用氩气冲洗(10分钟)。将六氟异丙醇(HFIP，4mL)和添加剂(给定的负载量)通过隔膜添加至样品瓶中。将样品瓶放置于含有氩气的高压釜中，并用氩气冲洗高压釜(10分钟)。将高压釜用氢气(10巴)加压，随后减压至大气压3次。此后，将高压釜加压至60巴氢气压力，并置入合适的氧化铝块中。加热至85℃后，将反应在此温度下保持给定的时间。冷却至室温并减压后，将样品瓶从高压釜中取出，并通过GC-FID分析(用EtOH稀释)测定反应结果，以及通过HPLC分析测定对映体过量。给出了典型值。
表2：
Figure BDA0003562900640000401
实施例31至36：
将Ir-配合物Va-25(给定的催化剂负载量)和1-(2,2,4-三甲基-1-喹啉基)乙酮(给定量；用庚烷：水洗涤+结晶进行纯化)放置于25mL高压釜。用氩气冲洗高压釜(10分钟)。将六氟异丙醇(1.33mL/mmol1-(2,2,4-三甲基-1-喹啉基)乙酮)和添加剂(给定负载量)添加至高压釜。将高压釜用氢气(10巴)加压，随后减压至大气压3次。此后，将高压釜加压至60巴氢气压力，并置入合适的氧化铝块中。加热至85℃后，将反应在此温度下保持给定时间。冷却至室温并减压后，通过GC-FID分析(用EtOH稀释)测定反应结果，并通过HPLC分析测定对映体过量。
表3：
Figure BDA0003562900640000411
实施例37至54：
将Ir配合物(给定标识符和催化剂负载量)和0.64g 1-(2,2,4-三甲基-1-喹啉基)乙酮(3mmol，用庚烷：水洗涤+结晶进行纯化)放置于8mL装有PTFE涂层搅拌子的高压釜样品瓶中。使用带有隔膜的螺旋盖封闭高压釜样品瓶，并用氩气冲洗(10分钟)。将六氟异丙醇(HFIP，4mL)和BF3*OEt2(1mol％相对于1-(2,2,4-三甲基-1-喹啉基)乙酮)通过隔膜添加至样品瓶中。将样品瓶放置于含有氩气的高压釜中，并用氩气冲洗高压釜(10分钟)。将高压釜用氢气(10巴)加压，随后减压至大气压3次。此后，将高压釜加压至60巴氢气压力，并置入合适的氧化铝块中。加热至85℃后，将反应在此温度下保持给定时间。冷却至室温并减压后，将样品瓶从高压釜中取出，并通过GC-FID分析(用EtOH稀释)测定反应结果，以及通过HPLC分析测定对映体过量。给出典型值。
表4：
Figure BDA0003562900640000421
实施例55至58：
将Ir-配合物Va-25(0.02mol％，0.6μmol)和0.64g 1-(2,2,4-三甲基-1-喹啉基)乙酮(3mmol，用庚烷：水洗涤+结晶进行纯化)放置于8mL装有PTFE涂层搅拌子的高压釜样品瓶中。使用带有隔膜的螺旋盖封闭高压釜样品瓶，并用氩气冲洗(10分钟)。将2,2,2-三氟乙醇(TFE，4mL)和BF3*OEt2(给定负载量)通过隔膜添加至样品瓶中。将样品瓶放置于含有氩气的高压釜中，并用氩气冲洗高压釜(10分钟)。将高压釜用氢气(10巴)加压，随后减压至大气压3次。此后，将高压釜加压至60巴氢气压力，并置入合适的氧化铝块中。加热至85℃后，将反应在此温度下保持3小时。冷却至室温并减压后，将样品瓶从高压釜中取出，并通过GC-FID分析(用EtOH稀释)测定反应结果，以及通过HPLC分析测定对映体过量。给出典型值。
表5：
实施例 BF<sub>3</sub>*OEt<sub>2</sub>(mol％) 转化率GC(％a/a)
55 - <1
56 1 86
57 3 88
58 5 82
实施例59和60：
来自DE 112015001290 T5的铱催化剂(1)为式(IXb)的催化剂结构的一个实例。同样使用该催化剂，BF3*OEt2的存在对转化率具有很大的影响，以及对ee具有轻微的积极影响(一般条件：0.2mol％来自DE 112015001290 T5的催化剂(I)，40℃，30巴H2，原料浓度0.1M于三氟乙醇中)
Figure BDA0003562900640000431
DE 112015001290 T5的Ir催化剂(1)
表5：
实施例 添加剂 反应时间 转化率[％] ee[％]
实施例59-1 - 4h 33 79
实施例59-2 - 16h 35 79
实施例60-1 1mol％BF<sub>3</sub>*OEt<sub>2</sub> 4h 75 83
实施例60-2 1mol％BF<sub>3</sub>*OEt<sub>2</sub> 16h 80 82

Claims (16)

1.一种制备式(Ia)或(Ib)的化合物的方法，
Figure FDA0003562900630000011
其中
R1选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C6-C14-芳基或C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
其中C1-C6-烷基、C3-C6环烷基和C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基部分中的C1-C6-烷氧基任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基和苯基的取代基取代，其中苯基可被1至5个彼此独立地选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，和
其中C6-C14-芳基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基部分中的C6-C14-芳基在每种情况下为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，
R2和R3是相同的，并且选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基和C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，或
R2和R3与它们所键合的碳一起形成C3-C6-环烷基环，
R4为氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基氨基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯氧基、9-芴基亚甲基氧基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳氧基、C6-C14-芳基-C1-C4-烷氧基或C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
其中C6-C14-芳基本身或作为复合取代基的一部分为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，
n为0、1、2、3或4，
每个取代基R5——如果存在——独立地选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、羟基、氨基和-C(＝O)-C1-C6-烷基，
其包括在手性铱催化剂的存在下以及在添加剂的存在下，使式(II)的化合物对映选择性氢化，
Figure FDA0003562900630000021
其中取代基R1、R2、R3、R4、R5和整数n各自如式(Ia)或(Ib)的化合物所定义，
其特征在于手性铱催化剂包括式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(IXa)、或(IXb)的手性配体
Figure FDA0003562900630000022
其中
R6、R7和R8彼此独立地选自氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
其中C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基和C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基部分中的C3-C7-环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷基以及C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，以及
其中C6-C14-芳基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基部分中的C6-C14-芳基任选地被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和苯基的取代基取代，其中苯基再次为未取代的或被1至5个C1-C6-烷基取代基取代，
R9和R10彼此独立地选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、二(C1-C6-烷基)氨基、C3-C12-环烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳氧基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
其中C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基和二(C1-C6-烷基)氨基任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基和苯基的取代基取代，其中苯基可被1至5个彼此独立地选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，以及
其中C6-C14-芳基、C6-C14-芳氧基和C3-C12-环烷基在每种情况下本身或作为复合取代基的一部分任选地被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和苯基的取代基取代，其中苯基为未取代的或被1至5个C1-C6-烷基取代基取代，或
R9和R10与它们所键合的磷原子一起形成磷杂环戊烷环，其可被1或2个C1-C6-烷基取代，或
R9和R10一起形成
Figure FDA0003562900630000041
其中由“x”和“y”标识的键都直接与磷原子键合，
p和q彼此独立地选自0、1和2，
R11和R12独立地选自C1-C6-烷基和苯基，其可被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和苯基的取代基取代，所述苯基取代基可被1或2个C1-C4-烷基取代基取代，
m为1或2，
A为
Figure FDA0003562900630000042
其中由“＊”标识的键直接和磷原子键合，且其中由“#”标识的键直接和噁唑啉部分键合，
R13为C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C12-环烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基-C3-C7-环烷基、C6-C14-芳基或C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
其中C6-C14-芳基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基部分中的C6-C14-芳基在每种情况下为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，
R14和R15彼此独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C12-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基-C3-C7-环烷基、C6-C14-芳基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
其中C6-C14-芳基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基部分中的C6-C14-芳基在每种情况下为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，或
R14和R15与它们所键合的碳一起形成C5-C6-环烷基环，
R16和R17彼此独立地选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、二(C1-C6-烷基)氨基、C3-C12-环烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳氧基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
其中C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6环烷基和二(C1-C6-烷基)氨基任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基和苯基的取代基取代，其中苯基可被1至5个彼此独立地选自卤素、C1-C4-烷基、苯基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，以及
其中C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C4-烷基中的C6-C14-芳基、C6-C14-芳氧基和C3-C12-环烷基在每种情况下本身或作为复合取代基的一部分任选地被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、苯基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，或
R16和R17与它们所键合的磷原子一起形成磷杂环戊烷环，其可被1或2个C1-C6-烷基取代，或
R16和R17一起形成
Figure FDA0003562900630000051
其中由“x”和“y”标识的键都直接与磷原子键合，
p和q彼此独立地选自0、1和2，以及
R11和R12独立地选自C1-C6-烷基和苯基，其可被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和苯基的取代基取代，所述苯基取代基可被1或2个C1-C4-烷基取代基取代，
R19独立地选自苯基、苄基、叔丁基、异丙基、环己基，
R20独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基，
R21独立地选自氢、苄基、甲基、乙基，
R22独立地选自环己基、苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基，
其中所述添加剂选自布朗斯特酸、路易斯酸及其混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述添加剂选自六氟磷酸、乙酸、三氟甲基磺酸、水、五氟苯酚、3,5-双(三氟甲基)苯酚、四氟硼酸、四氟硼酸二乙醚配合物、全氟磺酸基聚合物、amberlyst、1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙-2-醇、三苯基硼烷、三[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼烷、三(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼烷、硼烷四氢呋喃配合物、硼酸、三氟甲烷磺酸铝(III)、三氟甲烷磺酸锌(II)、三氟甲烷磺酸钪(III)、氟化铝(III)、异丙醇钛(IV)、三甲基铝、三氟化硼、三氟化硼配合物及其混合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述添加剂选自六氟磷酸、五氟苯酚、3,5-双(三氟甲基)苯酚、三苯基硼烷、三[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼烷、三(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼烷、三氟甲烷磺酸铝(III)、三氟甲烷磺酸钪(III)、氟化铝(III)、异丙醇钛(IV)、三甲基铝、三氟化硼、三氟化硼配合物及其混合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其中
R1为C1-C6-烷基，
R2和R3相同且选自C1-C4-烷基，
R4为C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯基或苄基，
n为0、1或2，
每个取代基R5——如果存在——独立地选自卤素、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基，
R6选自1-萘基、2-萘基、9-蒽基、9-菲基或苯基，其为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和苯基的取代基取代，其中苯基再次为未取代的或被1至5个C1-C6-烷基取代基取代，
R7和R8彼此独立为氢或C1-C6-烷基，
R9和R10彼此独立地选自乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环己基、环戊基、金刚烷基和苄基，以及
m为1或2，
A为
Figure FDA0003562900630000071
其中由“＊”标识的键直接和磷原子键合，且其中由“#”标识的键直接和噁唑啉部分键合，
R13为叔丁基、异丙基或苯基，
R14和R15为甲基，
R16和R17各自相同且为2-甲基苯基或3,5-二甲基苯基，
R19为苯基、叔丁基，
R20为氢、甲基，
R21为苄基、甲基，
R22为环己基，
并且其中所述添加剂选自六氟磷酸、五氟苯酚、3,5-双(三氟甲基)苯酚、三苯基硼烷、三[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼烷、三(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼烷、三氟甲烷磺酸铝(III)、三氟甲烷磺酸钪(III)、氟化铝(III)、异丙醇钛(IV)、三甲基铝、三氟化硼、三氟化硼配合物及其混合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中
R1为C1-C4-烷基，
R2和R3为甲基，
R4为C1-C4-烷基，
n为0或1，
R5如果存在，为氟，
其特征在于所述手性铱催化剂包括式(IIIa)或(IIIb)的手性配体，
Figure FDA0003562900630000081
其中
R6为苯基、2,6-或3,5-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、1-萘基、9-蒽基、2,4,6-三异丙基苯基、9-菲基或2,6-二乙基-4-甲基苯基，
R7为氢，
R8为氢或甲基，
R9和R10各自相同且选自乙基、异丙基、叔丁基、环戊基、金刚烷基和环己基，
m为1，
R19为苯基，
R20为甲基，
R21为苄基，
R22为环己基，
且其中
所述添加剂选自三氟甲烷磺酸铝(III)、三氟甲烷磺酸钪(III)、三(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼烷、六氟磷酸、三氟化硼、三氟化硼二乙醚配合物、三氟化硼乙酸配合物和三氟化硼正丙醇配合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中
R1为C1-C6-烷基或C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
其中C6-C14-芳基-C1-C4-烷基部分中的C6-C14-芳基为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代，
R2和R3相同且选自C1-C4-烷基，
R4为C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯基或苄基，
n为0、1或2，
每个取代基R5——如果存在——独立地选自卤素、C1-C6-烷基和C1-C6卤代烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中
R1为甲基、乙基或正丙基，
R2和R3为甲基，
R4为C1-C4-烷基，
n为0、1或2，
每个取代基R5——如果存在——独立地选自卤素和C1-C6-烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述氢化使用氢气在1至300巴的压力下进行。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述手性铱催化剂的用量在0.001mol％至5mol％的范围内，基于式(II)的化合物的量计。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述氢化在20℃至130℃的温度下进行。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述氢化在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自2,2,2-三氟乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、1,2-二氯乙烷、四氟丙醇及其混合物。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述手性铱催化剂具有通式(Va)、(Vb)、(VIa)或(VIb)：
Figure FDA0003562900630000101
其中
R6选自1-萘基、2-萘基、9-蒽基、9-菲基或苯基，
其中1-萘基、2-萘基、9-蒽基、9-菲基和苯基为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和苯基的取代基取代，其中苯基再次为未取代的或被1至5个C1-C6-烷基取代基取代，
R7和R8彼此独立为氢或C1-C6-烷基，
R9和R10彼此独立地选自乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环己基、环戊基、金刚烷基和苄基，
m为1或2，
R13为异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、苯基或苄基，
R14和R15彼此独立地选自C1-C6-烷基和C6-芳基-C1-C4-烷基，
其中C6-C14-芳基-C1-C4-烷基部分中的C6-芳基为未取代的或被1至5个选自卤素和C1-C4-烷基的取代基取代，
R16和R17彼此独立为苯基、1-萘基或2-萘基，
其在每种情况下为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基的取代基取代，以及
R18为苯基，其为未取代的或被1至5个选自氟和C1-C4-卤代烷基的取代基取代。
13.根据权利要求12所述的方法，其中
R6选自苯基、2,6-或3,5-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、1-萘基、9-蒽基、2,4,6-三异丙基苯基、9-菲基或2,6-二乙基-4-甲基苯基，
R7为氢，
R8为氢或甲基，
R9和R10各自相同且为叔丁基、金刚烷基、环戊基或环己基，
m为1或2，
R13为叔丁基，
R14和R15为甲基，
R16和R17彼此独立为被1或2个甲基取代的苯基，特别是R16和R17各自相同且为2-甲基苯基或3,5-二甲基苯基，以及
R18为3,5-双(三氟甲基)苯基。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述手性铱催化剂包括式(IIIa)或(IIIb)的手性配体，其中
R6选自1-萘基、2-萘基、9-蒽基、9-菲基或苯基，其为未取代的或被1至5个选自卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和苯基的取代基取代，其中所述苯基再次为未取代的或被1至5个C1-C6-烷基取代基取代，
R7和R8彼此独立为氢或C1-C6-烷基，
R9和R10彼此独立地选自乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环己基、环戊基、金刚烷基和苄基，以及
m为1或2。
15.根据权利要求14所述的方法，其中
R6选自苯基、2,6-或3,5-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、1-萘基、9-蒽基、2,4,6-三异丙基苯基、9-菲基或2,6-二乙基-4-甲基苯基，
R7为氢，
R8为氢或甲基，
R9和R10各自相同且为叔丁基、环戊基或环己基，以及
m为1。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中添加剂的用量在0.1至10mol％的范围内，基于式(II)的化合物的量计。
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