BR112016017648B1 - método para produção de (r)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano - Google Patents

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Tadafumi Matsunaga
Natsuru HIRAGURI
Tomoaki Takahashi
Tomohiko Inui
Masaya TANIMOTO
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Abstract

MÉTODO PARA PRODUÇÃO DE (R)-1,1,3-TRIMETIL-4-AMINOINDANO. É fornecido um método para produção de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano, o método incluindo as seguintes etapas (A), (B), e (C). (A): Uma etapa de oticamente resolver o 1,1,3-trimetil-4-aminoindano a fim de obter (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano e (S)-1,1,3-trimetil-4-ami-noindano. (B): Uma etapa de racemizar o (S)-1,1,3-trimetil-4-amino-indano obtido na etapa (A) ou na etapa (C) a fim de obter 1,1,3-trimetil-4-aminoindano. (C): Uma etapa de oticamente resolver o 1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (B) a fim de obter (R)-1,1,3-trimetil-4- aminoindano e (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano.

Description

Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se a um método para produção de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano.
Técnica Antecedente
[002] Documento de Patente 1 descreve que (R)-1,1,3-trimetil-4- aminoindano é útil como um intermediário para a síntese de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4- carboxílico tendo um efeito de controle de doença de planta.
Documento da Técnica Anterior Documento de Patente
[003] Documento de Patente 1: WO2011/162397
Sumário da Invenção Problemas a serem Resolvidos pela Invenção
[004] Existe uma demanda quanto ao método para a produção de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano em uma produção elevada.
[005] Meios para Resolução de Problemas
[006] A presente invenção inclui os seguintes aspectos da invenção.
[007] Um método para produção de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoin- dano, incluindo as seguintes etapas (A), (B), e (C):
[008] (A): uma etapa de oticamente resolver 1,1,3-trimetil-4-ami- noindano para obter (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano e (S)-1,1,3-tri- metil-4-aminoindano;
[009] (B): uma etapa de racemizar o (S)-1,1,3-trimetil-4-amino- indano obtido na etapa (A) ou (C) para obter 1,1,3-trimetil-4-amino- indano; e
[0010] (C): uma etapa de oticamente resolver o 1,1,3-trimetil-4- aminoindano obtido na etapa (B) para obter (R)-1,1,3-trimetil-4-amino- indano e (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano.
[0011] O método de produção como descrito em, em que as etapas (B) e (C) são repetidas.
[0012] O método de produção como descrito em ou, em que a etapa (C) é a etapa de oticamente resolver o 1,1,3-trimetil-4-amino- indano obtido na etapa (B) e o 1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa diferente da etapa (B) para obter (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoin- dano.
[0013] O método de produção como descrito em, incluindo as seguintes etapas (A), (B’), (D), e (E):
[0014] (A): uma etapa de oticamente resolver 1,1,3-trimetil-4-ami- noindano para obter (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano e (S)-1,1,3- trimetil-4-aminoindano;
[0015] (B’): uma etapa de racemizar o (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoin- dano obtido na etapa (A) ou (E) para obter 1,1,3-trimetil-4-aminoin- dano;
[0016] (D): uma etapa de purificar o 1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (B’); e
[0017] (E): uma etapa de oticamente resolver o 1,1,3-trimetil-4- aminoindano obtido na etapa (D) para obter (R)-1,1,3-trimetil-4-amino- indano e (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano.
[0018] O método de produção como descrito em, em que as etapas (B’), (D), e (E) são repetidas.
[0019] O método de produção como descrito em qualquer um de a, em que a etapa (B) ou (B’) é a etapa de colocar o (S)-1,1,3-trimetil- 4-aminoindano obtido na etapa (A) em contato com um catalisador de metal de transição para realizar a racemização.
[0020] O método de produção como descrito em qualquer um de a, em que a etapa (A) é a etapa incluindo as seguintes etapas (A1), (A2), (A3), e (A4):
[0021] (A1): uma etapa de misturar 1,1,3-trimetil-4-aminoindano com ácido D-tartárico e metanol para obter uma mistura incluindo um solvato de metal de D-tartarato de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano e D-tartarato de (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano;
[0022] (A2): uma etapa de separar uma solução contendo D- tartarato de (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano e o solvato de metanol de D-tartarato de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano da mistura obtida na etapa (A1);
[0023] (A3): uma etapa de misturar o solvato de metanol de D- tartarato de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (A2) e uma solução de hidróxido de metal de álcali aquoso ou solução de carbonato de metal de álcali aquoso para obter (R)-1,1,3-trimetil-4- aminoindano; e
[0024] (A4): uma etapa de misturar a solução incluindo o D-tar- tarato de (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (A2) e uma solução de hidróxido de metal de álcali aquoso ou solução de carbonato de metal de álcali aquoso para obter (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoin- dano.
[0025] O método de produção como descrito em, em que água é misturada no sistema de reação da etapa (A2).
[0026] O método de produção como descrito em qualquer um de a, em que a etapa (D) é a etapa incluindo as seguintes etapas (D1), (D2), (D3), e (D4):
[0027] (D1): uma etapa de reagir o 1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (B’) com hidreto de hidrogênio na presença de água e um solvente orgânico insolúvel em água;
[0028] (D2): uma etapa de separar a camada dissolvendo nela um sal de haleto de hidrogênio de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano incluído na mistura obtida na etapa (D1) de outra camada;
[0029] (D3): uma etapa de precipitar o sal de haleto de hidrogênio de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano da camada dissolvendo nela o sal de haleto de hidrogênio de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (D2); e
[0030] (D4): uma etapa de retirar o sal de haleto de hidrogênio de1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (D3) e reagir o sal de haleto de hidrogênio desse modo obtido com uma base.
[0031] O método de produção como descrito em, em que o haleto de hidrogênio é cloreto de hidrogênio.
[0032] Um método para produção de um composto representado pela seguinte fórmula (1):
Figure img0001
[0033] em que R1 e R2 cada qual independentemente representa um grupo alquila que pode ser substituído com um átomo de halogê- nio, ou um átomo de hidrogênio), incluindo as seguintes etapas (A), (B), (C), e (F):
[0034] (A): uma etapa de oticamente resolver 1,1,3-trimetil-4-ami- noindano para obter (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano e (S)-1,1,3-tri- metil-4-aminoindano;
[0035] (B): uma etapa de racemizar o (S)-1,1,3-trimetil-4-ami- noindano obtido na etapa (A) ou (C) para obter 1,1,3-trimetil-4-amino- indano;
[0036] (C): uma etapa de oticamente resolver o 1,1,3-trimetil-4- aminoindano obtido na etapa (B) para obter (R)-1,1,3-trimetil-4-ami- noindano e (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano; e
[0037] (F): uma etapa de reagir o (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (C) com um composto representado pela fórmula (2) para obter um composto representado pela fórmula (1):
Figure img0002
[0038] em que R1 e R2 representam os mesmos significados como acima, e R3 representa um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, ou um grupo alcóxi que pode ser substituído com um átomo de halogênio.
[0039] Um método para produção de um composto representado pela seguinte fórmula (1):
Figure img0003
[0040] em que R1 e R2 cada qual independentemente representa um grupo alquila que pode ser substituído com um átomo de halogê- nio, ou um átomo de hidrogênio, incluindo as seguintes etapas (A), (B), (C), (G), e (H):
[0041] (A): uma etapa de oticamente resolver 1,1,3-trimetil-4-ami- noindano para obter (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano e (S)-1,1,3-tri- metil-4-aminoindano;
[0042] (B): uma etapa de racemizar o (S)-1,1,3-trimetil-4-amino- indano obtido na etapa (A) ou (C) para obter 1,1,3-trimetil-4-amino- indano;
[0043] (C): uma etapa de oticamente resolver o 1,1,3-trimetil-4- aminoindano obtido na etapa (B) para obter (R)-1,1,3-trimetil-4-amino- indano e (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano;
[0044] (G): uma etapa de obtenção de um composto representado pela fórmula (4) de um composto representado pela fórmula (3):
Figure img0004
[0045] (na fórmula, R1 e R2 representam os mesmos significados como acima)
Figure img0005
[0046] (na fórmula, R1 e R2 representam os mesmos significados como acima); e
[0047] (H): uma etapa de reagir o composto representado pela fórmula (4) obtido na etapa (G) com o (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (C) na presença de uma base para obter o composto representado pela fórmula (1).
[0048] O método de produção como descrito em ou, em que R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e R2 é um grupo metila, um grupo monofluorometila, um grupo difluorometila, ou um grupo tri- fluorometila.
Efeitos vantajosos da invenção
[0049] De acordo com a presente invenção, (R)-1,1,3-trimetil-4- aminoindano pode ser obtido em uma produção elevada.
Breve Descrição dos Desenhos
[0050] A figura 1 mostra um gráfico de XRD de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4- carboxílico no Exemplo 3.
[0051] A figura 2 mostra um gráfico de XRD de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carbo- xílico no Exemplo de Referência 1.
[0052] A figura 3 mostra um espectro de FT-Raman de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4- carboxílico no Exemplo de Referência 1.
[0053] A figura 4 mostra um gráfico de DSC/TGA de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4- carboxílico no Exemplo de Referência 1.
[0054] A figura 5 mostra um gráfico de XRD de um etanol/hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluoro- metilpirazol-4-carboxílico no Exemplo de Referência 2.
[0055] A figura 6 mostra um espectro de FT-Raman de um eta- nol/hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil- 3-difluorometilpirazol-4-carboxílico no Exemplo de Referência 2.
[0056] A figura 7 mostra um gráfico de DSC/TGA de um etanol/hi- drato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3- difluorometilpirazol-4-carboxílico no Exemplo de Referência 2.
[0057] A figura 8 mostra um gráfico de XRD de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carbo- xílico no Exemplo de Referência 4.
[0058] A figura 9 mostra um espectro de FT-Raman de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4- carboxílico no Exemplo de Referência 4.
[0059] A figura 10 mostra um gráfico de DSC/TGA de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4- carboxílico no Exemplo de Referência 4.
[0060] A figura 11 mostra um gráfico de XRD de um hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorome- tilpirazol-4-carboxílico no Exemplo de Referência 5.
[0061] A figura 12 mostra um espectro de FT-Raman de um hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3- difluorometilpirazol-4-carboxílico no Exemplo de Referência 5.
[0062] A figura 13 mostra um gráfico de DSC/TGA de um hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluoro- metilpirazol-4-carboxílico no Exemplo de Referência 5.
[0063] A figura 14 mostra um gráfico de XRD de um 2-metoxi- etanol/hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1- metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico no Exemplo de Referência 7.
[0064] A figura 15 mostra um espectro de FT-Raman de um 2- metoxietanol/hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4- il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico no Exemplo de Referência 7.
[0065] A figura 16 mostra um gráfico de DSC/TGA de um 2- metoxietanol/hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4- il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico no Exemplo de Referência 7.
[0066] A figura 17 mostra um gráfico de XRD de um 1-propa- nol/ciclo-hexano/hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilin- dan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico no Exemplo de Referência 9.
[0067] A figura 18 mostra um espectro de RT-Raman de um 1- propanol/ciclo-hexano/hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trime- tilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico no Exemplo de Referência 9.
[0068] A figura 19 mostra um gráfico de DSC/TGA de um 1-pro- panol/ciclo-hexano/hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilin- dan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico no Exemplo de Referência 9.
[0069] A figura 20 mostra um gráfico de XRD de um tetraidrofura- no/hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil- 3-difluorometilpirazol-4-carboxílico no Exemplo de Referência 11.
[0070] A figura 21 mostra um espectro de FT-Raman de um tetrai- drofurano/hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)- 1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico no Exemplo de Referência 11.
[0071] A figura 22 mostra um gráfico de DSC/TGA de um tetraidro- furano/hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1- metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico no Exemplo de Referência 11.
[0072] A figura 23 mostra um gráfico de XRD de um solvato de di- metilsulfóxido de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1- metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico no Exemplo de Referência 13.
[0073] A figura 24 mostra um espectro de FT-Raman de um solva- to de dimetilsulfóxido de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan- 4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico no Exemplo de Referência 13.
[0074] A figura 25 mostra um gráfico de DSC/TGA de um solvato de dimetilsulfóxido de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4- il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico no Exemplo de Referência 13.
[0075] A figura 26 mostra um gráfico de XRD de um solvato de xi- leno de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3- difluorometilpirazol-4-carboxílico no Exemplo de Referência 14.
[0076] A figura 27 mostra um gráfico de TG/DTA de um solvato de xileno de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3- difluorometilpirazol-4-carboxílico no Exemplo de Referência 14.
[0077] Descrição das Modalidades
[0078] A presente invenção refere-se a um método para produção (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano, incluindo as etapas (A), (B), e (C). Etapa (A)
[0079] 1,1,3-Trimetil-4-aminoindano é representado pela seguinte fórmula. Exemplos do 1,1,3-trimetil-4-aminoindano incluem 1,1,3- trimetil-4-aminoindano geralmente tendo uma pureza ótica de aproximadamente 0% de excesso enantiomérico a 25% de excesso enanti- omérico, e o 1,1,3-trimetil-4-aminoindano preferivelmente tem uma pureza ótica de aproximadamente 0% de excesso enantiomérico a 10% de excesso enantiomérico, e mais preferivelmente tem uma pureza ótica de aproximadamente 0% de excesso enantiomérico a 5% de excesso enantiomérico.
Figure img0006
[0080] 1,1,3-Trimetil-4-aminoindano pode ser produzido de acordo com o método descrito em J. Chem. Soc. (C), 514 (1966), por exemplo.
[0081] 1,1,3-Trimetil-4-aminoindano pode ser obtido hidrogenando um composto representado pela fórmula (6) para obter um composto representado pela fórmula (7); e reagindo o composto representado pela fórmula (7) com um ácido:
Figure img0007
[0082] 1,1,3-Trimetil-4-aminoindano pode ser obtido reagindo um composto representado pela fórmula (6) com um reagente de proteção tal como ácido acético anidroso para obter um composto representado pela fórmula (6) tendo seu átomo de nitrogênio protegido com um grupo de proteção; hidrogenando o composto representado pela fórmula (6) tendo seu átomo de nitrogênio protegido com um grupo de proteção para obter um composto representado pela fórmula (7) tendo seu átomo de nitrogênio protegido com um grupo de proteção da fórmula (7); e reagindo o composto representado pela fórmula (7) tendo seu átomo de nitrogênio protegido com um grupo de proteção da fórmula (7) com um ácido.
[0083] Como o ácido, ácido sulfúrico é preferido. a concentração do ácido sulfúrico é geralmente de 90% por peso a 98% por peso, e em vista de uma produção, a concentração é preferivelmente de 92% por peso 97% por peso.
[0084] A reação do composto representado pela fórmula (7) com um ácido é realizada sem um solvente e a temperatura de reação é geralmente de 20°C a 80°C.
[0085] Após conclusão da reação, a mistura reacional obtida e água são misturadas, a mistura obtida é neutralizada com um álcali e extraída com um solvente orgânico insolúvel em água, tal como tolue- no, desse modo obtendo uma solução contendo 1,1,3-trimetil-4- aminoindano. A pureza de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano é geralmente de 60% a 97%.
[0086] O composto representado pela fórmula (6) pode ser obtido por despolimerização de um oligômero do composto representado pela fórmula (6).
[0087] Exemplos do oligômero do composto representado pela fórmula (6) incluem Antígeno FR (fabricado por Sumitomo Chemical Co., Ltd.) e Antigen RD (fabricado por Sumitomo Chemical Co., Ltd.).
[0088] A despolimerização é realizada reagindo o composto representado pela fórmula (6) com um catalisador de ácido.
[0089] Exemplos do catalisador de ácido incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido tetrafluorobórico, ácido p-tolue- nossulfônico, monoidrato de ácido p-toluenossulfônico, e o catalisador de ácido é preferivelmente monoidrato de ácido p-toluenossulfônico.
[0090] A quantidade do catalisador de ácido a ser usada é de geralmente de 0,1 parte por peso a 30 partes por peso, preferivelmente de 0,1 parte por peso a 20 partes por peso, e mais preferivelmente de 1 parte por peso a 10 partes por peso, com respeito a 100 partes por peso do oligômero do composto representado pela fórmula (6).
[0091] A temperatura de reação é geralmente de 100°C a 250°C, preferivelmente de 120°C a 230°C, e mais preferivelmente de 140°C a 200°C.
[0092] A reação pode ser realizada em uma pressão normal ou sob pressão reduzida, e a reação é preferivelmente realizada sob pressão reduzida. No caso onde a reação é realizada sob pressão reduzida, a pressão é geralmente de 0,1 kPa a 10 kPa, preferivelmente de 0,3 kPa a 7 kPa, e mais preferivelmente de 0,5 kPa a 5 kPa.
[0093] A despolimerização é preferivelmente realizada ao mesmo tempo em que evaporando o composto obtido representado pela fórmula (6) do sistema de reação. O composto desse modo obtido tem pureza relativamente elevada.
[0094] A etapa (A) é preferivelmente a etapa incluindo as etapas (A1), (A2), (A3), e (A4). Mais preferivelmente, água é misturada no sistema de reação da etapa (A2). Etapa (A1)
[0095] Exemplos de ácido D-tartárico geralmente incluem produtos comercialmente disponíveis.
[0096] A quantidade de ácido D-tartárico a ser usada é geralmente de 0,3 moles a 0,7 moles, preferivelmente de 0,4 moles a 0,6 moles, e mais preferivelmente de 0,45 moles a 0,55 moles, com respeito a 1 mol de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano.
[0097] A quantidade de metanol a ser usada é geralmente de 0,5 partes por peso a 3 partes por peso, preferivelmente de 0,6 partes por peso a 2 partes por peso, e mais preferivelmente de 0,8 partes por peso a 2 partes por peso, com respeito a 1 parte por peso de 1,1,3- trimetil-4-aminoindano.
[0098] A etapa (A1) pode ser realizada na presença de água, e solvente diferente de metanol e água, quando necessário, além de metanol. Exemplos do solvente diferente de metanol e água incluem um solvente de álcool diferente de metanol, tal como etanol e 2-propanol; um solvente de éter tal como tetraidrofurano; um solvente de nitrila tal como acetonitrila; um solvente de éster tal como acetato de etila; um solvente de hidrocarboneto aromático tal como tolueno, xileno, e etil- benzeno; um solvente de hidrocarboneto aromático halogenado tal como monoclorobenzeno; um solvente de hidrocarboneto alifático tal como heptano e hexano; e um solvente hidrocarboneto alicíclico tal como ciclopentano e ciclo-hexano, e o solvente é preferivelmente o solvente de hidrocarboneto aromático.
[0099] Estes solventes podem ser combinados e a quantidade dos solvents diferentes de metanol e água a ser usada é geralmente 10 partes por peso ou menos com respeito a 1 parte por peso de 1,1,3- trimetil-4-aminoindano.
[00100] A quantidade de água a ser usada é geralmente de 0,01 parte por peso a 0,15 parte por peso, e preferivelmente de 0,01 parte por peso a 0,1 parte por peso, com respeito a 1 parte por peso de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano.
[00101] A etapa (A1) é preferivelmente realizada misturando 1,1,3- trimetil-4-aminoindano, ácido D-tartárico, metanol, e água.
[00102] A temperatura de mistura é geralmente de 20°C a 70°C, e preferivelmente de 30°C a 50°C.
[00103] Quanto à ordem de mistura, 1,1,3-trimetil-4-aminoindano, ácido D-tartárico, e metanol podem ser misturados de uma vez; ou ácido D-tartárico e metanol podem ser misturados e em seguida 1,1,3- trimetil-4-aminoindano pode ser adicionado a uma mistura desse modo obtida. Uma mistura de ácido D-tartárico e metanol pode ser adicionada a 1,1,3-trimetil-4-aminoindano. Alternativamente, 1,1,3-trimetil-4- aminoindano e metanol podem ser misturados, e ácido D-tartárico pode ser adicionado a uma mistura desse modo obtida. Acima de tudo, ácido D-tartárico é preferivelmente adicionado a uma mistura de 1,1,3- trimetil-4-aminoindano e metanol.
[00104] Para a etapa (A1), no caso de mistura de água, a ordem da mistura é como segue: 1,1,3-trimetil-4-aminoindano, ácido D-tartárico, metanol, e água podem ser misturados de uma vez; ou ácido D- tartárico, metanol, e água podem ser misturados, e em seguida 1,1,3- trimetil-4-aminoindano pode ser adicionado a uma mistura desse modo obtida. Uma mistura de ácido D-tartárico, metanol, e água pode ser adicionada a 1,1,3-trimetil-4-aminoindano; ou ácido D-tartárico, metanol, e 1,1,3-trimetil-4-aminoindano podem ser misturados e em seguida água pode ser adicionada a uma mistura desse modo obtida. Além disso, 1,1,3-trimetil-4-aminoindano, metanol, e água podem ser misturados e ácido D-tartárico pode ser adicionado a uma mistura desse modo obtida. Acima de tudo, ácido D-tartárico é preferivelmente adicionado a uma mistura de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano, metanol, e água.
[00105] A adição pode ser realizada em uma porção ou em porções divididas. No caso de adicionar ácido D-tartárico a uma mistura de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano e metanol, ácido D-tartárico podem ser adicionados em uma porção, porém eles são preferivelmente adicionados em porções divididas.
[00106] Misturando 1,1,3-trimetil-4-aminoindano, ácido D-tartárico, e metanol, uma mistura incluindo um solvato de metal de D-tartarato de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano, e (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano e D-tartarato dos mesmos é obtido. Dependendo da quantidade de metanol a ser usada e a temperatura de mistura, uma parte do solvato de metanol de D-tartarato de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano, desse modo produzido, pode ser precipitada na mistura em alguns casos.
[00107] (R)-1,1,3-Trimetil-4-aminoindano é representado pela se guinte fórmula:
Figure img0008
[00108] Após a etapa (A1), a etapa em que metanol, e quando necessário, uma parte do solvente diferente de metanol são removidas da mistura obtida na etapa (A1) podem ser incluídas. A remoção é geralmente realizada concentrando a mistura obtida sob pressão reduzida. Após remoção de metanol, e quando necessário, uma parte do solvente diferente de metanol, metanol, água, e um solvente diferente de metanol e água podem ser adicionados a um resíduo da mistura obtida na etapa (A1). Etapa (A2)
[00109] Resfriando a mistura obtida na etapa (A1), o solvato de metanol de D-tartarato de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano pode ser precipitado e o solvato de metanol precipitado pode ser filtrado para separar o solvato de metanol de D-tartarato de (R)-1,1,3-trimetil-4- aminoindano e a solução incluindo (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano e D-tartarato do mesmo.
[00110] A temperatura após resfriamento é uma temperatura menor do que a temperatura de mistura na etapa (A1), e ela é preferivelmente de -20°C a 30°C, e mais preferivelmente de -10°C a 20°C.
[00111] A taxa de resfriamento é geralmente de 1°C/hora a 10°C/hora, e resfriando a mistura obtida na etapa (A1) com a taxa de resfriamento, cristais do solvato de metanol de D-tartarato de (R)- 1,1,3-trimetil-4-aminoindano são precipitados com pureza ótica elevada. A taxa de resfriamento é preferivelmente de 1°C/hora a 8°C/hora, e mais preferivelmente de 3°C/hora a 6°C/hora.
[00112] A mistura obtida na etapa (A1) pode ser misturada com água ao mesmo tempo em que resfriando, e o resfriamento pode ser interrompido visto que e água pode ser adicionada, seguida por resfriamento novamente.
[00113] O solvato de metanol retirado de D-tartarato de (R)-1,1,3- trimetil-4-aminoindano é geralmente lavado com pelo menos um sele- cionado do grupo que consiste em metanol, água, e o solvente diferente de metanol e água, e quando necessário, pode ser secado.
[00114] Misturando com água, a propriedade de filtragem durante a remoção dos cristais do solvato de metanol de D-tartarato de (R)- 1,1,3-trimetil-4-aminoindano é melhorada. Etapa (A3)
[00115] Exemplos do hidróxido de metal de álcali incluem hidróxi de sódio e hidróxido de potássio, e exemplos do carbonato de metal de álcali incluem carbonato de sódio.
[00116] A quantidade da solução de hidróxido de metal de álcali aquosa ou solução de carbonato de metal de álcali aquoso a ser usada, em termos de metais de álcali, é geralmente de 0,5 moles a 3 moles, com respeito a 1 mol de ácido D-tartárico usado na etapa (A1). A temperatura de mistura é geralmente de 10°C a 80°C.
[00117] A concentração do hidróxido de metal de álcali ou o carbonato de metal de álcali na solução de hidróxido de metal de álcali aquosa ou solução de carbonato de metal de álcali aquoso é preferivelmente de modo que o pH da camada aquosa após mistura é 9 ou mais, e mais preferivelmente de modo que o pH é de 10 a 14.
[00118] A mistura da solução de hidróxido de metal de álcali aquosa ou solução de carbonato de metal de álcali aquoso pode ser realizada na presença de um solvente orgânico. Exemplos do solvente orgânico incluem um solvente de hidrocarboneto aromático tal como tolueno, xileno, e etilbenzeno; um solvente de hidrocarboneto aromático halo- genado tal como monoclorobenzeno; um solvente de hidrocarboneto alifático tal como heptano e hexano; um solvente de carbonato de hidrogênio alicíclico tal como ciclopentano e ciclo-hexano; um solvente de éter tal como dietil éter e metil éter de terc-butila; e um solvente de éster tal como acetato de etila.
[00119] A quantidade do solvente orgânico a ser usada é geralmen- te 10 partes por peso ou menos com respeito a 1 parte por peso do solvato de metanol.
[00120] Quanto à ordem de mistura, o solvato de metanol de D- tartarato de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano, o hidróxido de metal de álcali ou solução de carbonato de metal de álcali aquoso, e quando necessário, o solvato orgânico pode ser misturado de uma vez; ou uma mistura do solvato de metanol e quando necessário, o solvato orgânico, o hidróxido de metal de álcali ou solução de carbonato de metal de álcali aquoso podem ser misturados. Alternativamente, o solvato de metanol pode ser adicionado a uma mistura da solução de hidróxido de metal de álcali aquosa ou solução de carbonato de metal de álcali aquoso, e quando necessário, o solvato orgânico. Acima de tudo, o solvato de metanol é preferivelmente adicionado a uma mistura do sol-vente orgânico e o hidróxido de metal de álcali ou solução de carbonato de metal de álcali aquoso.
[00121] Após conclusão da mistura, a mistura obtida pode ser submetida à separação líquida para retirar (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoin- dano. Etapa (A4)
[00122] A solução incluindo (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtida na etapa (A2) e D-tartarato do mesmo é concentrada, quando necessário, e em seguida misturada com uma solução de hidróxido de metal de álcali aquoso ou solução de carbonato de metal de álcali aquoso.
[00123] A etapa (A4) é o mesmo como a etapa (A3) exceto que a solução incluindo (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtida na etapa (A2) e D-tartarato do mesmo é usada em vez do solvato de metanol de D- tartarato de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (A2).
[00124] A pureza ótica do (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtida na etapa (A4) é geralmente de 20% de excesso enantiomérico a 100% de excesso enantiomérico, e preferivelmente de 50% de excesso enanti- omérico a 100% de excesso enantiomérico. Etapa (B)
[00125] A etapa (B) é preferivelmente a etapa de colocar o (S)- 1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (A) ou (C) em contato com um catalisador de metal de transição para realizar a racemização.
[00126] A pureza ótica do 1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (B) é geralmente de 0% de excesso enantiomérico a 25% de excesso enantiomérico, preferivelmente de 0% de excesso enantiomé- rico a 10% de excesso enantiomérico, e mais preferivelmente de 0% de excesso enantiomérico a 5% de excesso enantiomérico.
[00127] Exemplos do catalisador de metal de transição incluem um catalisador de platina tal como platina preto, platina coloidal, óxido de platina, e sulfato de bário de platina; um catalisador de níquel tal como níquel reduzido, níquel de Urushihara, formiato de níquel, níquel de Raney, e terra diatomácea de níquel; um catalisador de paládio tal como carbono de paládio, cálcio de paládio, paládio-alumina, e paládio- platina-carbono; um catalisador de cobalto tal como cobalto de Raney; um catalisador de ferro tal como ferro de Raney; e um catalisador de cobre tal como cromita de cobre, e pelo menos duas espécies dos catalisadores de metal de transição podem ser usados. O catalisador de metal de transição é preferivelmente um catalisador de paládio, e mais preferivelmente paládio-carbono, paládio-alumina, ou paládio-platina- carbono.
[00128] O catalisador de metal de transição pode ser suportado em um veículo. Exemplos do veículo incluem carbono ativado, sílica, zeoli- ta, e Celita (Marca commercial registrada).
[00129] O catalisador de metal de transição pode ser usado após produção do catalisador de metal de transição e hidrogênio coexiste para permitir o catalisador de metal de transição absorver o hidrogênio, e o catalisador de metal de transição tendo hidrogênio absorvido nele é preferido.
[00130] A quantidade do catalisador de metal de transição a ser usada é geralmente de 0,0001 parte por peso a 1 parte por peso, e preferivelmente de 0,0005 parte por peso a 0,5 parte por peso, com respeito a 1 parte por peso de (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano.
[00131] O contato entre o catalisador de metal de transição e (S)- 1,1,3-trimetil-4-aminoindano pode ser realizado na presença de um solvente ou sem um solvente.
[00132] Exemplos do solvente incluem um solvente aromático tal como benzeno, clorobenzeno, tolueno, xileno, etilbenzeno, e piridina; um solvente de hidrocarboneto contendo halogênio tal como clorofórmio e diclorometano; um solvente de éster tal como acetato de etila; um solvente de cetona tal como acetona, metil etil cetona, e metil isobutil cetona; um solvente de éter tal como 1,2-dimetoxietano, dieti- leno glicol dimetil éter, polietileno glicol, tetraidrofurano, e dioxano; um solvente de nitrila tal como acetonitrila e propilnitrila; um solvente de sulfóxido tal como dimetilsulfóxido; um solvente de amida tal como di- metilacetamida e N-metilpirrolidona; um solvente de álcool tal como metanol, etanol, e 2-propanol; um solvente aquoso tal como água, uma solução de hidróxido de sódio aquoso, e amônia aquosa; e um solvente misto dos mesmos, e o solvente é preferivelmente um solvente de álcool, e mais preferivelmente 2-propanol.
[00133] A quantidade do solvente a ser usada é geralmente de 100 partes por peso ou menos, e preferivelmente 5 partes por peso ou menos, com respeito a 1 parte por peso de (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoin- dano.
[00134] O contato entre o catalisador de metal de transição e (S)- 1,1,3-trimetil-4-aminoindano pode também ser realizado na presença de um aditivo que será uma fonte de hidrogênio.
[00135] Exemplos do aditivo incluem ácido fórmico; formiatos tais como formiato de amônio e formiato de sódio; ciclo-hexeno; um composto de ciclo-hexeno tal como 3-metil-1-clico-hexeno e 4-metil-1-clico- hexeno; 1,3-ciclo-hexadieno; 1,4-ciclo-hexadieno; um composto de octalina tal como 1,2,3,4,4aα,5,8,8aβ-octa-hidronaftaleno, 1,2,3,4,5,6,7,8- octa-hidronaftaleno, 1-metiloctalina, e trans-2-metiloctalina; tetralina; 1,6-dimetiltetralina; 6-metiltetralina; limoneno; pineno; 3-careno; felan- dreno; terpinoleno; 1-p-menteno; cadaleno; pulegona; selinana; um composto de álcool tal como metanol, etanol, 2-propanol, e ciclo- hexanol; ou uma mistura dos mesmos, preferivelmente um composto de clico-hexeno, e mais preferivelmente clico-hexeno.
[00136] A quantidade do aditivo a ser usada é geralmente de 10 partes por peso ou menos, preferivelmente 5 partes por peso ou menos, e mais preferivelmente 2 partes por peso ou menos, com respeito a 1 parte por peso de (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano.
[00137] Um composto em combinação com um aditivo que será uma fonte de hidrogênio e um solvente pode ser usado. O composto em combinação com um aditivo que será uma fonte de hidrogênio e um solvente é preferivelmente um composto de álcool, e mais preferivelmente 2-propanol.
[00138] A etapa (B) é mais preferivelmente a etapa em que um catalisador de metal de transição e (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano são misturados na presença de hidrogênio, e uma mistura desse modo obtida é aquecida para racemização.
[00139] O contato entre o catalisador de metal de transição e (S)- 1,1,3-trimetil-4-aminoindano pode ser realizado em um recipiente selado tal como uma autoclave ou em um recipiente aberto tal como um frasco. O contato entre o catalisador de metal de transição e (S)-1,1,3- trimetil-4-aminoindano pode ser realizado no ar, sob uma atmosfera de nitrogênio, ou sob uma atmosfera de hidrogênio, e preferivelmente sob uma atmosfera de nitrogênio ou sob uma atmosfera de hidrogênio.
[00140] A temperatura de contato entre o catalisador de metal de transição e (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano é geralmente de 20°C a 250°C, preferivelmente de 80°C a 200°C, e mais preferivelmente de 100°C a 190°C.
[00141] O contato entre o catalisador de metal de transição e (S)- 1,1,3-trimetil-4-aminoindano é preferivelmente realizado misturando-os a 50°C a 80°C e aquecendo para 100°C a 200°C, e preferivelmente 150°C a 200°C sob uma atmosfera de hidrogênio, e mais preferivelmente realizada misturando-os a 50°C a 80°C sob uma atmosfera de hidrogênio, substituindo hidrogênio com nitrogênio e em seguida aquecendo para 100°C a 200°C, e preferivelmente 150°C a 200°C.
[00142] O tempo de contato entre o catalisador de metal de transição e (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano é geralmente de 0,1 horas a 100 horas, e preferivelmente de 0,1 horas a 24 horas.
[00143] Removendo o catalisador da mistura obtida após o contato por filtragem ou similares, 1,1,3-trimetil-4-aminoindano pode ser removido. O 1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido pode também ser purificado por métodos conhecidos tais como concentração, extração, dissolução por transferência, recristalização, e cromatografia.
[00144] O catalisador removido por filtragem ou similares pode ser recuperado e usado novamente para a produção de 1,1,3-trimetil-4- aminoindano. Exemplos do método de recuperação incluem um método de suporte para o catalisador em um veículo.
[00145] O catalisador recuperado é preferivelmente lavado com um solvente. Exemplos do solvente incluem um solvente de álcool tal como metanol, etanol, 2-propanol, e butanol; uma solução aquosal de álcali tal como hidróxi de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lí- tio, e carbonato de sódio; água; ou um solvente misto dos mesmos. Etapa (C)
[00146] A etapa (C) é o mesmo como a etapa de obtenção de (R)- 1,1,3-trimetil-4-aminoindano e (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano na etapa (A) exceto que o 1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (B) é usado em vezes de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano.
[00147] A etapa (C) é preferivelmente a etapa em que o 1,1,3- trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (B) e o 1,1,3-trimetil-4-aminoin- dano obtido na etapa diferente da etapa (B) são oticamente resolvidos para obter (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano.
[00148] Repetindo a etapa (B) e a etapa (C), (R)-1,1,3-trimetil-4- aminoindano pode ser produzido em uma produção elevada.
[00149] O método de produção da presente invenção preferivelmente includes as etapas (A), (B’), (D), e (E). A etapa (A) é como descrito acima. Etapa (B’)
[00150] A etapa (B’) é o mesmo como a etapa de obtenção de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano na etapa (B) exceto que o (S)-1,1,3- trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (A) ou etapa (E) é usado em vez do (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (A) ou etapa (C). Etapa (D)
[00151] A etapa (D) é preferivelmente a etapa incluindo as etapas (D1), (D2), (D3), e (D4).
[00152] A etapa (D) pode ser a etapa de purificar o 1,1,3-trimetil-4- aminoindano obtido na etapa (B’) e o 1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa diferente de a etapa (B’). Etapa (D1)
[00153] Exemplos do solvente orgânico insolúvel em água incluem um solvente de hidrocarboneto alifático tal como hexano e heptano; um solvente de hidrocarboneto aromático tal como tolueno, xileno, e etilbenzeno; um solvente de éster hidrofóbico tal como acetato de etila um solvente de éter hidrofóbico tal como dietil éter, terc-butilmetil éter, e metilciclopentil éter; e um solvente de cetona hidrofóbica tal como metil isobutil cetona; e o solvente hidrocarboneto alifático e o solvente de hidrocarboneto aromático são preferidos, e o solvente de hidrocar- boneto aromático é preferido.
[00154] A relação da quantidade de água para a quantidade do solvente orgânico insolúvel em água a ser usada (relação de peso; água/solvente orgânico insolúvel em água) é geralmente de 1/99 para 99/1, preferivelmente de 5/95 para 95/5, e mais preferivelmente de 10/90 para 90/10.
[00155] Exemplos do haleto de hidrogênio incluem cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, e iodeto de hidrogênio, e o haleto de hidrogênio é preferivelmente cloreto de hidrogênio ou brometo de hidrogênio, e mais preferivelmente cloreto de hidrogênio. Haleto de hidrogênio pode ser usado no estado em que se encontra é e pode ser na forma de uma solução aquosa.
[00156] A quantidade de haleto de hidrogênio a ser usada é geralmente de 1 mol a 2 moles com respeito a 1 mol de 1,1,3-trimetil-4- aminoindano.
[00157] A reação de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano com haleto de hidrogênio é geralmente realizada misturando 1,1,3-trimetil-4-aminoin- dano com haleto de hidrogênio.
[00158] A temperatura de reação é geralmente de 0°C a 100°C, pre-ferivelmente de 5°C a 90°C, e mais preferivelmente de 10°C a 80°C.
[00159] O tempo de reação é geralmente de 0,1 horas a 24 horas, preferivelmente de 0,1 horas a 12 horas, e mais preferivelmente de 0,1 horas a 6 horas. Etapa (D2)
[00160] A separação é preferivelmente realizada deixando a mistura obtida na etapa (D1) repousar e submeter a mistura a mistura a um tratamento de separação líquida.
[00161] No caso onde uma camada tendo um sal de haleto de hidrogênio do 1,1,3-trimetil-4-aminoindano separado é uma camada orgânica, a camada orgânica é lavada com água, quando necessário. No caso onde uma camada em que o sal de haleto de hidrogênio do 1,1,3-trimetil-4-aminoindano separado é dissolvido é uma camada uma camada aquosa, a camada aquosa é lavada com o solvato orgânico insolúvel em água, quando necessário.
[00162] A quantidade de haleto de hidrogênio na etapa (D1) é 1,15 moles ou mais, e preferivelmente 1,2 mol ou mais, com respeito a 1 mol de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano, e o sal de haleto de hidrogênio de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano é geralmente dissolvido na camada orgânica. Se a quantidade de haleto de hidrogênio a ser usada é menor do que 1,15 moles com respeito a 1 mol de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano, o sal de haleto de hidrogênio de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano é geralmente dissolvido na camada aquosa. Desse modo, controlando a quantidade de haleto de hidrogênio na etapa (D1), a camada em que o sal de haleto de hidrogênio de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano é dissolvido pode ser controlado.
[00163] No caso onde a concentração de íon de haleto da mistura obtida na etapa (D1) na camada aquosa é 0,8 mol/L ou mais, o sal de haleto de hidrogênio de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano é geralmente dissolvido em uma camada orgânica. No caso onde a concentração de íon de haleto da mistura obtida na etapa (D1) na camada aquosa é menor do que 0,8 mol/L, o sal de haleto de hidrogênio de 1,1,3-trimetil- 4-aminoindano é geralmente dissolvido em uma camada aquosa. Desse modo, controlando a concentração de ferro de haleto na camada aquosa da mistura, uma camada em que o sal de haleto de hidrogênio de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano é dissolvido pode ser controlada. Exemplos do método de controle da concentração de ferro de haleto na camada aquosa incluem um método em que a mistura obtida na etapa (D1) e um haleto inorgãnico solúvel em água tal como cloreto de sódio são misturados.
[00164] A temperatura para separação da camada em que o sal de haleto de hidrogênio de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano é dissolvida e a outra camada é geralmente de 0°C a 100°C, preferivelmente de 5°C a 90°C, e mais preferivelmente de 10°C a 80°C. Etapa (D3)
[00165] A camada em que o sal de haleto de hidrogênio de 1,1,3- trimetil-4-aminoindano é dissolvido pode ser usada no estado em que se encontra é ou pode ser concentrada e em seguida resfriada para retirar o sal de haleto de hidrogênio de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano.
[00166] A temperatura de resfriamento é preferivelmente uma temperatura que é menor do que a temperatura de separação da etapa (D2) por 5°C ou maior, mais preferivelmente de -15°C a 50°C, ainda mais preferivelmente de -5°C a 40°C, e particularmente preferivelmente de 0°C a 30°C. O tempo de resfriamento é geralmente de 1 minuto a 24 horas. Etapa (D4)
[00167] O sal de haleto de hidrogênio precipitado de 1,1,3-trimetil-4- aminoindano pode ser removido filtrando uma mistura em que o sal é precipitado. A remoção do sal de haleto de hidrogênio de 1,1,3-trimetil- 4-aminoindano é lavada com um solvente, quando necessário.
[00168] Exemplos da base incluem amônia; hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de lítio, hidróxi de sódio, e hidróxido de potássio; um hidróxido de metal de terra alcalina tal como hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, e hidróxido de bário; um sal de carbonato de hidrogênio de metal de álcali tal como carbonato de hidrogênio de sódio e carbonato de hidrogênio de potássio; um carbonato de metal de álcali tal como carbonato de sódio e carbonato de potássio; e uma base orgânica tal como trimetilamina, trietilamina, etildiisopropi- lamina, piridina, e quinolina. Entre estes, amônia, hidróxi de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de bário, carbonato de hidrogênio de sódio, trimetilamina, trietilamina, e piridina são preferidos, amônia, hidróxi de sódio, hidróxido de potássio, e carbonato de hidrogênio de sódio são mais preferidos, e hidróxi de sódio e hidróxido de potássio são ainda mais preferidos. Estas bases podem ser usadas no estado em que se encontram ou podem ser usadas na forma de uma solução tal como uma solução aquosa.
[00169] A reação do sal de haleto de hidrogênio de 1,1,3-trimetil-4- aminoindano com uma base é geralmente realizada misturando ambos. A reação é preferivelmente realizada em água.
[00170] A quantidade da base a ser usada é geralmente de 1 mol a 2 moles com respeito a 1 mol do sal de haleto de hidrogênio de 1,1,3- trimetil-4-aminoindano.
[00171] A temperatura de reação é geralmente de 0°C a 100°C. O tempo de reação é geralmente de 0,1 hora a 5 horas.
[00172] Após conclusão da reação, preferivelmente, a reação mixture e o solvato orgânico insolúvel em água são misturados para obter uma camada orgânica e a camada orgânica é concentrada. A pureza do 1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido é geralmente 97,5% ou mais. Etapa (E)
[00173] A etapa (E) é o mesmo como a etapa (C) exceto que o 1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (D) é usado em vez do 1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (B).
[00174] Repetindo as etapas (B’), (D), e (E), (R)-1,1,3-trimetil-4- aminoindano pode ser produzido em uma produção elevada.
[00175] A presente invenção é direcionada a um método para produção um composto representado pela fórmula (1) (aqui a seguir algumas vezes referido como um composto (1)), incluindo as etapas (A), (B), (C), e (F), e é preferivelmente método para produção do composto (1), incluindo as etapas (A), (B’), (D), (E), e (F). As etapas (A), (B), (C), (B’), (D), e (E) são descritos como acima. Etapa (F)
[00176] Exemplos do átomo de halogênio em R1, R2, e R3 incluem um átomo de flúor, um átomo de claro, um átomo de bromo, e an iodine atom.
[00177] Exemplos do grupo alquila que pode ser substituído com um átomo de halogênio em R1 e R2 incluem um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, que pode ser substituído com um átomo de ha- logênio, tal como um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo n-pentila, um grupo n-hexila, um grupo trifluoro- metila, um grupo difluorometila, um grupo monofluorometila, um grupo perfluoroetila, um grupo perfluoro-n-propila, um grupo perfluoroisopro- pila, um grupo perfluoro-n-butila, um grupo perfluorosec-butila, um grupo perfluoro-terc-butila, um grupo perfluoro-n-pentila, um grupo per- fluoro-n-hexila, um grupo triclorometila, um grupo tribromometila, e um grupo tri-iodometila.
[00178] R1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e mais preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[00179] R2 é preferivelmente um grupo metila, um grupo monofluo- rometila, um grupo difluorometila, ou um grupo trifluorometila, e mais preferivelmente um grupo difluorometila.
[00180] Exemplos do grupo alcóxi que pode ser substituído com um átomo de halogênio em R3 incluem um gupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, que pode ser substituído com um átomo de halo- gênio, tal como um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n-butóxi, um grupo sec-butóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo n-pentila, um grupo n-hexilóxi, um grupo tri- fluorometóxi, um grupo difluorometóxi, um grupo perfluoroetóxi, um grupo perfluoro-n-propóxi, um grupo perfluoroisopropóxi, um grupo perfluoro-n-butóxi, um grupo perfluorosec-butóxi, um grupo perfluoro- terc-butóxi, um grupo perfluoro-n-pentilóxi, um grupo perfluoro-n- hexilóxi, um grupo triclorometóxi, um grupo tribromometóxi, e um grupo tri-iodometóxi.
[00181] R3 é preferivelmente um átomo de cloro, um grupo de etóxi, ou um grupo hidróxi, e mais preferivelmente um átomo de cloro.
[00182] Exemplos do composto representado pela fórmula (2) (aqui a seguir algumas vezes referido como um composto (2)) incluem 1- metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxilato de etila, ácido 1-metil-3-difluo- rometilpirazol-4-carboxílico, e cloreto de ácido 1-metil-3-difluorometil- pirazol-4-carboxílico.
[00183] Exemplos do composto representado pela fórmula (1) (aqui a seguir algumas vezes referido como um composto (1)) incluem ami- da de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpi- razol-4-carboxílico.
[00184] A etapa (F) é preferivelmente a etapa (F-1), (F-2), (F-3), ou (F-4). Etapa (F-1)
[00185] A etapa (F-1) é a etapa em que (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoin- dano obtido na etapa (C) ou a etapa (E) é reagida com o composto (2) em que R3 é um grupo hidróxi (aqui a seguir algumas vezes referido como um composto (2-1)) na presença de um agente de desidratação- condensação para obter o composto (1).
Figure img0009
em que R1 e R2 representam os mesmos significados.
[00186] Exemplos do agente de desidratação-condesação incluem um composto de carbodiimida tal como cloridrato de 1-etil-3-(3-dime- tilaminopropil)carbodiimida e 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida, e hexafluo- rofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi) tris(dimetilamino)fosfônio.
[00187] A quantidade do agente de desidratação'condensação a ser usada é geralmente de 1 mol a 5 moles com respeito a 1 mol do composto (2-1).
[00188] A quantidade de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano a ser usada é geralmente de 0,5 moles a 3 moles com respeito a 1 mol do composto (2-1).
[00189] A reação do composto (2-1) com (R)-1,1,3-trimetil-4- aminoindano é geralmente realizada na presença de um solvente inerte para a reação. Exemplos do solvente incluem um solvente de éter tal como tetraidrofurano, dioxano, etileno glicol dimetil éter, e terc- butilmetil éter; um solvente de hidrocarboneto alifático tal como hexano, heptano, e octane; um solvente de hidrocarboneto aromático tal como tolueno, xileno, e etilbenzeno; um solvente de carbonato de hidrogênio halogenado tal como clorobenzeno; um solvente de éster tal como acetato de butila e acetato de etila; um solvente de nitrila tal co-mo acetonitrila; um solvente de amida de ácido tal como N,N- dimetilformamida; um solvente de sulfóxido tal como dimetilsulfóxido; um solvente de composto aromático contendo nitrogênio tal como piri- dina; e uma solução mista dos mesmos. A quantidade do solvente a ser usada é geralmente de 1 parte por peso a 20 partes por peso com 1 parte por peso do composto (2-1). A temperatura de reação é geralmente de -20°C a 150°C e o tempo de reação é geralmente de 1 hora a 24 horas.
[00190] Após a conclusão da reação, a mistura reacional obtida, água, uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa, uma solução de carbonato de sódio aquosa, uma solução de cloreto de amônio aquosa, uma solução de hidróxido de sódio aquoso, uma solução de hidróxido de potássio aquosa, ou uma solução aquosa de um ácido tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e ácido acético são misturados, o sólido é precipitado, e uma mistura desse modo obtida é filtrada para obter o composto (1). No caso onde o sólido não é precipitado, a mistura obtida é extraída com um solvente orgânico e a camada orgânica é submetida a um pós-tratamento tal como separação, secagem, e concentração, para extrair o composto (1). A camada orgânica pode ser lavada com água; uma solução de sal de carbonato de hidrogênio de metal de álcali aquoso tal como uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso; an solução de carbonato de metal de álcali aquoso tal como uma solução de carbonato de sódio aquosa; uma solução de cloreto de amônio aquosa; uma solução de hidróxido de metal de álcali aquoso tal como uma solução de hidróxido de sódio aquoso e uma solução de hidróxido de potássio aquosa; ou uma solução aquosa de um ácido tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e ácido acético. A lavagem da camada orgânica é realizada a geralmente 0°C a 70°C, e preferivelmente 20°C a 60°C. O composto de remoção (1) pode também ser purificado por cromatografia de coluna, recristalização, ou similares. Etapa (F-2)
[00191] A etapa (F-2) é a etapa de reagir o (R)-1,1,3-trimetil-4-ami- noindano obtido na etapa (C) ou a etapa (E) com o composto (2-1) na presença de um ácido de Lewis para obter o composto (1).
[00192] Exemplos do ácido de Lewis incluem um cloreto de metal tal como tetracloreto de titânio, tetracloreto de zircônio, e cloreto de alumínio; um composto de alcóxido de metal tal como etóxido de titânio, propóxido de titânio, etóxido de zircônio, propóxido de zircônio, etóxido de alumínio, propóxido de alumínio, etóxido de antimônio, e propóxido de antimônio; um composto de amida de metal tal como te- tracis(dimetilamino)titânio, diclorobis(dimetilamino)titânio e tetracis(die- tilamino)titânio; um composto de borano tal como borano, ácido 3,5- bis(trifluorometil)fenil bórico, ácido 2,4-bis(trifluorometil)fenil bórico, e ácido pentafluorofenil bórico; e um composto de borato tal como tetra- cis(pentafluorofenil)borato de trifenilmetila, tetracis(3,5-bistrifluorometil- fenil)borato de trifenilmetila, e N,N-dimetilanilinío tetracis(pentafluoro- fenil)borato.
[00193] A quantidade do ácido de Lewis a ser usada é geralmente de 0,001 mol a 3 moles com respeito a 1 mol do composto (2-1).
[00194] A quantidade de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano a ser usada é geralmente de 0,5 moles a 3 moles com respeito a 1 mol do composto (2-1).
[00195] A reação do composto (2-1) com (R)-1,1,3-trimetil-4-ami- noindano é geralmente realizada na presença de um solvente inerte à reação. Exemplos do solvente incluem os solvents mencionados na etapa (F-1). A quantidade do solvente a ser usada é geralmente de 1 parte por peso a 20 partes por peso com respeito a 1 parte por peso do composto (2-1). A temperatura de reação é geralmente de -20°C a 150°C e o tempo de reação é geralmente de 1 hora a 120 horas. A reação é preferivelmente realizada ao mesmo tempo em que removendo água desse modo subproduzida.
[00196] Após conclusão da reação, o tratamento como na etapa (F- 1) pode ser realizada para remover o composto (1). Etapa (F-3)
[00197] A etapa (F-3) é a etapa de reagir o (R)-1,1,3-trimetil-4- aminoindano obtido na etapa (C) ou a etapa (E) com o composto (2) em que R3 é um gupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, que pode ser substituído com um átomo de halogênio (aqui a seguir algumas vezes referido como um composto (2-2)) na presença de um ácido de Lewis ou uma base de Lewis para obter o composto (1).
Figure img0010
[00198] em que R1 e R2 representam os mesmos significados como acima e R3’ representa um gupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, que pode ser substituído com um átomo de halogênio.
[00199] Exemplos do ácido de Lewis incluem um cloreto de metal tal como tetracloreto de titânio, tetracloreto de zircônio, e cloreto de alumínio; e um composto de alcóxido de metal tal como etóxido de titânio, propóxido de titânio, etóxido de zircônio, propóxido de zircônio, etóxido de alumínio, propóxido de alumínio, etóxido de antimônio, e propóxido de antimônio.
[00200] A quantidade do ácido de Lewis a ser usada é geralmente de 0,01 mol a 3 moles com respeito a 1 mol do composto (2-2).
[00201] A quantidade de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano a ser usada é geralmente de 0,5 mol a 3 moles com respeito a 1 mol do composto (2-2).
[00202] Exemplos da base de Lewis incluem um composto de alcó- xido de metal tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc- butóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, e terc- butóxido de potássio; um hidreto de metal tal como hidreto de sódio; um composto de lítio tal como diisopropil amida de lítio e terc-butil lítio um composto de silício tal como hexametil disilazano de sódio e he- xametil disilazano de potássio; e um composto de alumínio tal como trimetil alumínio, trietil alumínio, e triisobutil alumínio.
[00203] A quantidade da base de Lewis a ser usada é geralmente de 0,01 mol a 3 moles com respeito a 1 mol do composto (2-2).
[00204] A quantidade de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano a ser usada é geralmente de 0,5 mol a 3 moles com respeito a 1 mol do composto (2-2).
[00205] A reação do composto (2-2) com (R)-1,1,3-trimetil-4-ami- noindano é geralmente realizada na presença de um solvente inerte à reação. Exemplos do solvente incluem os solvents mencionados na etapa (F-1). A quantidade do solvente a ser usada é geralmente de 1 parte por peso a 20 partes por peso com respeito a 1 parte por peso do composto (2-2). A temperatura de reação é geralmente de -20°C a 150°C e o tempo de reação é geralmente de 1 hora a 110 horas. A reação é preferivelmente realizada ao mesmo tempo em que removendo álcoois desse modo subproduzidos.
[00206] Após conclusão da reação, o tratamento como na etapa (F- 1) pode ser realizado para remover o composto (1). Etapa (F-4)
[00207] A etapa (F-4) é a etapa de reagir o (R)-1,1,3-trimetil-4- aminoindano obtido na etapa (C) ou a etapa (E) com o composto (2) em que R3 é um átomo de halogênio (aqui a seguir algumas vezes referido como um composto (2-3)) na presença de uma base para obter o composto (1).
Figure img0011
[00208] em que R1 e R2 representam os mesmos significados como acima e R3’’ representa um átomo de halogênio.
[00209] Exemplos da base incluem um carbonato de metal de álcali tal como carbonato de sódio e carbonato de potássio; e um composto aromático contendo nitrogênio tal como aminas terciárias tal como trie- tilamina e diisopropiletilamina, piridina, e 4-dimetilaminopiridina.
[00210] A quantidade da base a ser usada é geralmente de uma quantidade catalítica a 5 moles, e preferivelmente de 1 mol a 3 moles com respeito a 1 mol de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano.
[00211] A quantidade do composto (2-3) a ser usada é geralmente de 0,5 mol a 1,5 mol, preferivelmente de 0,8 mol a 1,3 mol, e mais preferivelmente de 1,0 mol a 1,2 mol, com respeito a 1 mol de (R)-1,1,3- trimetil-4-aminoindano.
[00212] A reação do composto (2-3) com (R)-1,1,3-trimetil-4-ami- noindano é geralmente realizada na presença de um solvente. O solvente pode ser aquele que é inerte à reação, e exemplos do mesmo incluem um solvente de hidrocarboneto alifático tal como pentano, hexano, heptano, octano, e ciclo-hexano; um solvente de hidrocarboneto aromático tal como tolueno, xileno, e etilbenzeno; um solvente de hi- drocarboneto alifático halogenado tal como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, e tetracloreto de carbono; um solvente de hidrocar- boneto aromático halogenado tal como clorobenzeno, diclorobenzeno, e triclorobenzeno; um solvente de éter tal como dietil éter, diisopropil éter, terc-butilmetil éter, ciclo-hexilmetil éter, dimetil éter de etileno gli- col, tetraidrofurano, e dioxano; um solvente de éster tal como acetato de etila e acetato de butila; um solvente de nitrila tal como acetonitrila; e uma solução mista dos mesmos, preferivelmente um solvente de hi- drocarboneto aromático, um solvente de hidrocarboneto aromático ha- logenado, e um solvente de éter, e mais preferivelmente tolueno, xile- no, etilbenzeno, clorobenzeno, e tetraidrofurano. A quantidade do solvente a ser usada é preferivelmente de 1 parte por peso a 20 partes por peso, e mais preferivelmente de 2 partes por peso a 10 partes por peso, com respeito a 1 parte por peso de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoin- dano.
[00213] A temperatura para a reação do composto (2-3) com (R)- 1,1,3-trimetil-4-aminoindano é geralmente de -20°C a 80°C, preferivelmente de 0°C a 70°C, e mais preferivelmente de 20°C a 60°C e o tempo de reação é geralmente de 0,1 horas a 24 horas.
[00214] Após conclusão da reação, o tratamento como na etapa (F- 1) pode ser realizado para remover o composto (1).
[00215] A presente invenção está direcionada a um método para produção o composto (1), incluindo as etapas (A), (B), (C), (G), e (H), e preferivelmente um método para produção do composto (1), incluindo as etapas (A), (B’), (D), (E), (G), e (H). As etapas (A), (B), (C), (B’), (D), e (E) são as mesmas como descrito acima. Etapa (G)
[00216] A etapa (G) é preferivelmente a etapa de reagir um composto representado pela fórmula (3) (aqui a seguir algumas vezes referido como um composto (3)) com um agente de cloração para obter um composto representado pela fórmula (4) (aqui a seguir algumas vezes referido como um composto (4)).
[00217] Exemplos do agente de cloração incluem cloreto de tionila, cloreto de oxalila, e fosgênio. A quantidade do agente de cloração a ser usada é geralmente de 1 mol a 2 moles, e preferivelmente de 1 mol a 1,5 mol, com respeito a 1 mol do composto (3).
[00218] A reação do composto (3) com o agente de cloração pode ser também realizada na presença de amina terciária ou amida. Exemplos da amina terciária ou amida incluem piridina, picolina, N,N- dimetilformamida, e N-metil-N-fenilformamida. A quantidade de amina terciária ou amida a ser usada é geralmente de 0,001 moles a 0,05 moles, e preferivelmente de 0,003 moles a 0,03 moles, com respeito a 1 mol do composto (3).
[00219] A reação do composto (3) com o agente de cloração é geralmente realizada na presença de um solvente. O solvente pode ser qualquer um que é inserido da reação, e exemplos do mesmo incluem um solvente de hidrocarboneto alifático tal como pentano, hexano, heptano, e ciclo-hexano; um solvente de hidrocarboneto aromático tal como tolueno, xileno, e etilbenzeno; um solvente de hidrocarboneto alifático halogenado tal como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloro- etano, e tetracloreto de carbono; um solvente de hidrocarboneto aromático halogenado tal como clorobenzeno, diclorobenzeno, e tricloro- benzeno; um solvente de éter tal como dietil éter, diisopropil éter, metil éter de terc-butila, ciclo-hexilmetil éter, dimetil éter de etileno glicol, e dioxano; e uma solução mista dos mesmos. O solvente é preferivelmente o solvente de hidrocarboneto aromático ou o solvente de hidro- carboneto aromático halogenado, e mais preferivelmente tolueno, xile- no, etilbenzeno, ou clorobenzeno.
[00220] A quantidade do solvente a ser usada é preferivelmente de 0,5 partes por peso a 20 partes por peso, e mais preferivelmente de 1 parte por peso a 10 partes por peso, com respeito a 1 parte por peso do composto (3).
[00221] A temperatura de reação entre o composto (3) e o agente de cloração é geralmente de 10°C a 120°C, e preferivelmente de 40°C a 110°C, e o tempo de reação é geralmente de 0,1 horas a 24 horas.
[00222] Após conclusão da reação, a mistura reacional obtida pode ser concentrada para obter um composto (4). O composto obtido (4) pode ser purificado por destilação ou similares. Etapa (H)
[00223] A etapa (H) é a mesma que a etapa (F-4) exceto que o composto (4) é usado em vez do composto (2-3).
[00224] Etapa de Purificação
[00225] O composto removido (1) pode ser também purificado por cromatografia de coluna, recristalização, ou similares, e purificação é preferida.
[00226] Como o método de purificação, um método em que um composto (1) é dissolvido em um solvente para preparar uma solução e recristalização é realizada usando a solução é preferida. Cristais semeados podem ser usados na recristalização.
[00227] Exemplos do solvente incluem um solvente de carbonato de hidrogênio alifático tal como pentano, hexano, heptano, octano, e ciclo- hexano; um solvente de hidrocarboneto aromático tal como tolueno, xileno, e etilbenzeno; um solvente de carbonato de hidrogênio alifático halogenado tal como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, e tetracloreto de carbono; um solvente de hidrocarboneto aromático ha- logenado tal como clorobenzeno, diclorobenzeno, e triclorobenzeno; um solvente de éter tal como dietil éter, diisopropil éter, terc-butilmetil éter, ciclo-hexilmetil éter, dimetil éter de etileno glicol, tetraidrofurano, e dioxano; um solvente de éster tal como acetato de etila e acetate de butila; um solvente de nitrila tal como acetonitrila; um solvente de álcool tal como metanol, etanol, e 2-propanol; e uma solução mista dos mesmos. O solvente é preferivelmente o solvente de hidrocarboneto alifático, o solvente de hidrocarboneto aromático, o solvente de hidro- carboneto aromático halogenado, ou o solvente de éster, e mais preferivelmente tolueno, xileno, etilbenzeno, hexano, heptano, ou acetato de etila.
Exemplos
[00228] "%" e "parte(s)" em Exemplos são "% em peso" e "parte(s) por peso" a menos que de outro modo especificado.
[00229] Nos exemplos, a relação de isômeros R/isômerosS foi analisada por meio de cromatografia líquida de desempenho elevado (método de porcentagem de área) usando colunas quirais. O teor de cada um de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano e amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3- trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico foi analisado por meio de cromatografia líquida (método padrão interno).
[00230] Nos exemplos, XRD foi medido sob as seguintes condições. Exemplo 3 e Exemplo de referência 14 Dispositivo: SmartLab (Rigaku Corporation)) Débito de raio X: CuKα, 45 kV, 200 mA Largura da amostragem: 0,02° Faixa de varredura: 5° a 50° Exemplos de referência 1 a 13 Dispositivo: Difractrômetro X’Pert Pro (PANalytical) Débito de raio X: CuKα, 45 kV, 40 mA Largura da amostragem: 0,02° Faixa de varredura: 2° a 40°
[00231] Nos exemplos, o espectro de FT-Raman foi medido sob as seguintes condições. Dispositivo: Espectrômetro Nicolet NXR9650 e NXR960 (Thermo Electron) Lase de excitação: 1064 nm Resolução: 4 cm-1 Número de varredura: 128 Função de Apodização: Happ-Genzel Enchimento zero: 2 níveis
[00232] Nos exemplos, análise térmica (DSC) foi medida sob as seguintes condições. Dispositivo: Calorímetro de análise diferencial Q100 (TA instru ments) Atmosfera: nitrogênio Taxa de fluxo de gás: 40 mL/min Velocidade de aquecimento: 15°C/min
[00233] Nos exemplos, análise térmica (TGA) foi medida sob as seguintes condições. Dispositvo: Analisador Termogravimétrico Q500 (TA instruments) Atmosfera: nitrogênio Taxa de fluxo de gás: 40 mL/min Velocidade de aquecimento: 15°C/min
[00234] Nos exemplos, análise térmica (TG-DTA) foi medida sob as seguintes condições. Dispositivo: TG-DTA2000SR (BRUKER) Atmosfera: nitrogênio Taxa de fluxo de gás: 150 mL/min Velocidade de aquecimento: 5°C/min Exemplo 1 Etapa (A) Etapa (A1)
[00235] Sob uma atmosfera de nitrogênio, 80,5 partes (pureza: 62,1%) de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano, 31,5 partes (0,63 partes em relação a 1 parte de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano) de metanol, 2,0 partes (0,04 parte em relação a 1 parte de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano) de água, e 9,5 partes de tolueno foram misturadas em temperatura ambiente. A mistura obtida foi aquecida para 40°C e em seguida 6,5 partes (0,15 mol em relação a 1 mol de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano) de ácido D-tartárico foram adicionadas a isto. À mistura obtida foi adicionada uma quantidade de cristais de semente, seguida por agitação durante 1 hora, e em seguida 15,1 partes (0,35 mol em relação a 1 mol de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano) de ácido D-tartárico foram adicionados a isto em 7 porções divididas em um intervalo de 10 minutos.
[00236] A mistura obtida foi agitada a 40°C durante 3 horas, em seguida resfriada para 0°C em uma taxa de resfriamento de 5°C/hora, e agitada a 0°C durante 10 horas. Etapa (A2)
[00237] A mistura obtida foi filtrada para obter cada dos cristais e um filtrado.
[00238] Os cristais obtidos foram lavados sequencialmente uma vez com 35,0 partes de um solvente misturado de metanol resfriado com gelo e tolueno em 1:9 (relação de peso) e uma vez com 50,0 partes de tolueno resfriado com gelo para obter cada um de líquido de lavagem e cristais.
[00239] Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida para obter 39,9 partes de um solvato de metanol de D-tartarato de (R)- 1,1,3-trimetil-4-aminoindano. A relação de isômeros de R/isômeros de S do solvato de metanol de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano foi de 98.1/1.9.
[00240] O filtrado e o líquido de lavagem foram todos recuperados e misturados para obter uma solução incluindo D-tartarato de (S)-1,1,3- trimetil-4-aminoindano. Etapa (A3)
[00241] A uma solução formada misturando-se 39,5 partes de xileno e 78,9 partes de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 14 % foram adicionadas 39,5 partes do solvente de metanol obtido de D- tartarato de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano. A mistura obtida foi agitada e submetida à separação líquida. A camada orgânica obtida foi lavada com água e em seguida concentrada sob pressão reduzida para obter 19,9 partes (teor: 93,9 %) de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano. A produção da etapa (A1) foi 37,3%. A relação de isômeros de R/isômeros de S de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano foi de 98,1/1,9. Etapa (A4)
[00242] Uma solução formada misturando-se 10,8 partes de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 24 % e 41,7 partes de água foi aquecida para 30°C. À mistura obtida foram adiciona dos gota a gota 160,8 partes de uma solução incluindo o D-tartarato de (S)-1,1,3- trimetil-4-aminoindano obtido (teor de (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano: 17,6%) durante 2 horas. A mistura obtida foi agitada a 30°C durante 1 hora e submetida à separação líquida. A camada orgânica obtida foi lavada com água e em seguida concentrada sob pressão reduzida para obter 35,4 partes de (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano. O teor de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano foi de 76,7%. Além disso, a relação de isômeros de R/isômeros de S de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano foi 17,7/82,3 (pureza opcional de 64,6% de ee (S)). Etapa (B)
[00243] A um recipiente de reação de autoclave foram colocados 31,0 partes do (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtidos na etapa (A), 3,25 partes de um tipo E de 5 % de paládio (fabricados por N. E. CHEMCAT Corporation, 50 % de umidade)-carbono, e 1,1 parte de água para obter uma mistura. O recipiente de reação foi selado e o gás no recipiente de reação foi substituído por nitrogênio. Ao mesmo tempo em que agitando a mistura, o hidrogênio foi incluído no recipiente de reação até a pressão interna de hidrogênio no recipiente de reação tornar-se 0,8 MPa, seguido por agitação em um temperatura interna de 80°C durante 3 horas. O gás no recipiente de reação foi substituído por nitrogênio e a mistura foi agitada em um temperatura interna de 180°C e uma pressão interna de 0,80 MPa durante 24 horas. A mistura reacional obtida foi resfriada e filtrada usando Celite para obter cada de um sólido e um filtrado. O sólido obtido foi lavado com 10 partes de tolueno para obter um líquido de lavagem. O líquido de lavagem obtido e o filtrado obtido foram misturados para obter 37,9 partes de uma solução de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano em tolueno (teor de 1,1,3- trimetil-4-aminoindano: 54,6%). O 1,1,3-trimetil-4-aminoindano tinha uma pureza opcional de 0,90% de ee e uma taxa de recuperação de 87,0%. Etapa (C)
[00244] Em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, 33,0 partes da solução de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtidos na etapa (B) em tolueno, 27,9 partes (pureza: 62,1%) de 1,1,3-trimetil-4- aminoindano, 22,2 partes (0,63 partes em relação a 1 parte de 1,1,3- trimetil-4-aminoindano) de metanol, 1,4 parte (0,04 partes em relação a 1 parte de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano) de água, e 9,5 partes de to- lueno foram misturadas. A mistura obtida foi aquecida para 40°C, e em seguida 4,6 partes (0,15 mol em relação a 1 mol de 1,1,3-trimetil-4- aminoindano) de ácido D-tartárico foram adicionadas a isto. À solução obtida foi adicionada uma quantidade de cristais de semente, seguida por agitação durante 1 hora, e em seguida 10,7 partes (0,35 mol em relação a 1 mol de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano) de ácido D-tartárico foram adicionados a isto em 7 porções divididas em um intervalo de 10 minutos.
[00245] A mistura obtida foi agitada a 40°C durante 3 horas, em seguida resfriada para 0°C em uma taxa de resfriamento de 5°C/hora, e também agitada a 0°C durante 8 horas. A mistura obt ida foi filtrada para obter cada dos cristais e um filtrado.
[00246] Os cristais obtidos foram lavados sequencialmente uma vez com 24,7 partes de um solvente misturado de metanol resfriado com gelo e tolueno em 1:9 (relação de peso) e uma vez com 35,3 partes de tolueno resfriado com gelo para obter cada um de líquido de lavagem e cristais.
[00247] Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida para obter 28,7 partes de um solvato de metanol de D-tartarato de (R)- 1,1,3-trimetil-4-aminoindano. A relação de isômeros de R/isômeros de S de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano do solvato de metanol foi de 97,8/ 2,2.
[00248] O filtrado e o líquido de lavagem foram todos recuperados e misturados para obter uma solução incluindo D-tartarato de (S)-1,1,3- trimetil-4-aminoindano e (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano.
[00249] A uma solução formada misturando-se de 28,0 partes de xileno e 56,0 partes de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 14 % foram adicionados 28,0 partes do solvato de metanol obtido de D-tartarato de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano. A mistura obtida foi agitada e submetida à separação líquida. A camada orgânica obtida foi lavada com 28,0 partes de água e em seguida concentrada sob pressão reduzida para obter 14,9 partes de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoin- dano. O teor de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano foi de 90,0%. Além disso, a relação de isômeros de R/isômeros de S de 1,1,3-trimetil-4- aminoindano foi de 97,7/2,3.
[00250] A quantidade total de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtida na etapa (A) e o (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (C) foi 32,1 partes como uma função pura, e a produção total das etapas (A), (B), e (C) foi 47,7%. Exemplo 2 Etapa (A) Etapa (A1)
[00251] Em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, 112,7 partes (pureza: 62,1%) de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano, 44,1 partes (0,63 partes em relação a 1 parte de 1,1,3-trimetil-4-aminoin- dano) de metanol, 2,8 partes (0,04 parte em relação a 1 parte de 1,1,3- trimetil-4-aminoindano) de água, e 13,3 partes de tolueno foram misturadas. A mistura obtida foi aquecida para 40°C e em seguida 9,1 partes (0,15 mol em relação a 1 mol de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano) de ácido D-tartárico foram adicionadas a isto para obter uma solução. À solução obtida foi adicionada uma quantidade de cristais de semente, seguida por agitação durante 1 hora, e 21,1 partes (0,35 mol em relação a 1 mol de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano) de ácido D-tartárico foram adicionadas a isto em 7 porções divididas em um intervalo de 10 minutos.
[00252] A mistura obtida foi agitada a 40°C durante 3 horas, em seguida resfriada para 0°C em uma taxa de resfriamento de 5°C/hora, e também agitada a 0°C durante 2 horas. Etapa (A2)
[00253] A mistura obtida foi filtrada para obter cada dos cristais e um filtrado.
[00254] Os cristais obtidos foram lavados sequencialmente uma vez com 49,0 partes de um solvente misturado de metanol resfriado com gelo e tolueno em 1:9 (relação de peso) e uma vez com 70,0 partes de tolueno resfriado com gelo para obter cada um de líquido de lavagem e cristais.
[00255] Os cristais após lavagem foram secadas sob pressão reduzida para obter 56,7 partes de um solvato de metanol de D-tartarato de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano. A relação de isômeros de R/isômeros de S de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano do solvato de metanol foi de 98,0/2,0.
[00256] O filtrado e o líquido de lavagem foram todos recuperados e misturados para obter uma solução incluindo D-tartarato de (S)-1,1,3- trimetil-4-aminoindano e (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano. Etapa (A3)
[00257] A uma solução formada misturando-se 56,0 partes de xileno e 111,9 partes de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 14 % foram adicionadas 56,0 partes do solvato de metanol obtido de D- tartarato de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano. A mistura obtida foi agitada e submetida à separação líquida. A camada orgânica obtida foi lavada com água e em seguida concentrada sob pressão reduzida para obter 27,5 partes (teor: 97,3%) de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano. A produção da etapa (A1) foi de 38,2%. A relação de isômeros de R/isômeros de S de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano foi 98,0/2,0. Etapa (A4)
[00258] Uma solução formada misturando-se 14,4 partes de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 24 % e 55,5 partes de água foi aquecida para 30°C. À mistura obtida foram adiciona das gota a gota 188,9 partes (teor de (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano: 21,2%) de uma solução incluindo o D-tartarato de (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano ob- tido durante 2 horas e meia. A mistura obtida foi agitada a 30°C durante 1 hora e submetida à separação líquida. A camada orgânica obtida foi lavada com 55,4 partes de água e em seguida concentrada sob pressão reduzida para obter 51,8 partes de (S)-1,1,3-trimetil-4-amino- indano. O teor de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano foi de 76,5 %. Além disso, a relação de isômeros de R/isômeros de S de 1,1,3-trimetil-4- aminoindano foi 17,4/82,6 (pureza opcional de 65,2% de ee (S)). Etapa (B’)
[00259] Em um recipiente de reação de autoclave foram colocadas 47,0 partes do (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (A), 4,87 partes de um tipo E de 5% de paládio (fabricados por N. E. CHEMCAT Corporation, 50% de umidade)-carbono, e 1,5 parte de água para obter uma mistura. O recipiente de reação foi selado e o gás no recipiente de reação foi substituído por nitrogênio. Ao mesmo tempo em que agitando a mistura, o hidrogênio foi incluído no recipiente de reação até a pressão interna de hidrogênio no recipiente de reação tornar-se 0,8 MPa, seguido por agitação em um temperatura interna de 80°C durante 3 horas. O gás no recipiente de reação foi substituído por nitrogênio e a mistura foi agitada em um temperatura interna de 180°C e uma pressão interna de 0,85 MPa durante 24 horas. A mistura reacional obtida foi resfriada e filtrada usando Celite para obter cada de um sólido e um filtrado. O sólido obtido foi lavado com 8 partes de tolueno para obter um líquido de lavagem. O líquido de lavagem obtido e o filtrado obtido foram misturados para obter 50,8 partes de uma solução de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano em tolueno (teor de 1,1,3- trimetil-4-aminoindano: 64,9%). O 1,1,3-trimetil-4-aminoindano tinha uma pureza opcional de 0,35% de ee e uma taxa de recuperação de 91,7%. Etapa (D)
[00260] Sob uma atmosfera de nitrogênio, 41,87 partes da solução de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (B’) em tolueno, 43,77 partes de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano (pureza: 62,1%), 95,52 partes de tolueno, e 24,46 partes de água foram misturadas. A mistura obtida foi aquecida para 65°C e em seguida 41,98 partes de ácido clorídrico concentrado foram adicionadas a isto. A mistura obtida foi agitada a 65°C durante 1 hora e em seguida separada em separa da em uma camada aquosa e uma camada orgânica em que o cloridrato de 1,1,3- trimetil-4-aminoindano foi dissolvido. A camada orgânica obtida foi resfriada para 10°C ao mesmo tempo em que agitando, e os cristais de cloridrato de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano foram precipitados. Os cristais precipitados foram retirados por filtração para obter cloridrato de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano. O cloridrato de 1,1,3-trimetil-4-aminoin- dano obtido foi dissolvido em água quente. À solução obtida foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio aquosa. À mistura obtida foi adicionado tolueno, e em seguida a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com água e em seguida concentrada sob pressão reduzida para obter 73,74 partes de uma solução de 1,1,3- trimetil-4-aminoindano em tolueno na forma de um líquido marrom pálido. A taxa de recuperação foi de 93,1 % e o teor de 1,1,3-trimetil-4- aminoindano foi de 99,4%. Etapa (E)
[00261] Em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, 72,4 partes (teor de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano: 99,4%) da solução de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (D) em tolueno, 45,4 partes (0,63 partes de em relação a 1 parte de 1,1,3-trimetil-4- aminoindano) de metanol, 2,9 partes (0,04 partes de em relação a 1 parte de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano) de água, e 57,2 partes de tolue- no foram misturadas. A mistura obtida foi aquecida para 40°C e em seguida 9,3 partes de ácido D-tartárico (0,15 mol em relação a 1 mol de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano) foram adicionadas a isto para obter uma solução. À solução obtida foi adicionada uma quantidade de cristais de semente, seguida por agitação durante 1 hora. Em seguida, 21,8 partes (0,35 mol em relação a 1 mol de 1,1,3-trimetil-4-amino- indano) de ácido D-tartárico foram adicionadas a isto em 7 porções divididas em um intervalo de 10 minutos.
[00262] A mistura obtida foi agitada a 40°C durante 3 horas, em seguida resfriada para 0°C em uma taxa de resfriamento de 5°C/hora, e também agitada a 0°C durante 24 horas. A mistura obtida foi filtrada para obter cada dos cristais e um filtrado. Os cristais obtidos foram lavados sequencialmente uma vez com 50,4 partes de um solvente misturado de metanol resfriado com gelo e tolueno em 1:9 (relação de peso) e em seguida lavados uma vez com 72,0 partes de tolueno resfriado com gelo para obter cada um de líquido de lavagem e cristais. Os cristais após lavagem foram secados sob pressão reduzida para obter 60,8 partes de um solvato de metanol de D-tartarato de (R)-1,1,3- trimetil-4-aminoindano.
[00263] A uma solução formada misturando-se 121,6 partes de xile- no e 121,5 partes de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 14% forama adicionadas 60,8 partes do solvato de metanol obtido de D- tartarato de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano. A mistura obtida foi agitada e submetida à separação líquida. A camada orgânica obtida foi lavada com 91,2 partes de água e em seguida concentrada sob pressão reduzida para obter 32,5 partes de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano. O teor de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano foi de 91,3 %. Além disso, a relação de isômeros de R/isômeros de S de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano foi de 97,3/2,7 e a podução foi de 41,2%.
[00264] A quantidade total do (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (A) e o (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (E) como uma função pura foi de 56,4 partes, e a produção total das etapas (A), (B’), (D), e (E) foi de 58,0%. Exemplo 3 Etapa (G)
[00265] Em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, 14,0 partes de ácido 1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico e 35,1 partes de xileno foram misturadas. A mistura obtida foi aquecida a 100°C. À mistura obtida foram adicionadas gota a gota 11,2 partes de cloridrato de tionila durante 5 horas. A mistura obtida foi agitada a 100°C durante 15 horas e em seguida resfriada para 40°C. Cloridrato de tionila e xileno foram evaporados da mistura reacional obtida sob pressão reduzida para obter cloreto de ácido 1-metil-3-difluorometilpir- azol-4-carboxílico marrom. Etapa (H)
[00266] 14,6 partes do (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (C), 9,2 partes de trietilamina, e 38,1 partes de xileno foram misturados para preparar uma solução. À solução obtida foram adicionadas gota a gota uma solução em que cloreto de ácido 1-metil-3- difluorometilpirazol-4-carboxílico obtidos na etapa (G) foi dissolvido em 13,2 partes de xileno a 45°C a 50°C durante 2 horas . A mistura obtida foi agitada a 45°C a 50°C durante 15 horas. A mistu ra reacional obtida e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 20 % foram misturadas e em seguida a camada orgânica foi separada. A camada orgânica obtida foi lavada sequencialmente com água, ácido clorídrico a 18 %, água, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 %, e água, e em seguida concentrada sob uma condição de pressão reduzida para obter 27,5 partes de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1- metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico. O teor de amida de ácido (R)- (-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico foi de 89,7% (um rendimento em relação a (R)-1,1,3-trimetil-4-ami- noindano de 98,5%). Além disso, a relação de isômeros de R/isômeros de S de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3- difluorometilpirazol-4-carboxílico foi de 97,7/2,3. Etapa de Purificação
[00267] Em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, 27,5 partes da amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1- metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico obtida, 22,0 partes de xileno, e 37,1 partes de heptano foram misturadas. A mistura obtida foi aquecida a 75°C para obter uma solução homogênea. A sol ução homogênea obtida foi resfriada para 63°C e em seguida 0,02 partes de cristais de semente foram adicionadas a isto, seguido por agitação a 63°C durante 1 hora. A mistura obtida foi resfriada para -5°C na taxa de resfriamento de 10°C/hora e agitada a -5°C durante 12 horas. A mistura obtida foi filtrada e o sólido obtido foi lavado com 37,3 partes de hep-tano resfriado com gelo e em seguida secada sob pressão reduzida para obter 24,1 partes de cristais brancos de amida de ácido (R)-(-)-N- (1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico. A taxa de recuperação foi de 97,6% e a relação de isômeros de R/isômeros de S foi 98,2/1,8.
[00268] O gráfico de XRD dos cristais brancos obtidos de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4- carboxílico é mostrado na Figura 1. Exemplo 4 Etapa (F-1)
[00269] Em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, 79,4 partes de ácido 1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico, 79,6 partes (Isômero de R/isômeros de S = 100,0/0,0) de (R)-1,1,3- trimetil-4-aminoindano, 113,0 partes de cloridrato de 1-etil-3-(3-dime- tilaminopropil)carbodiimida, 11,0 partes de dimetilaminopiridina, 203,7 partes de piridina, e 1059,3 partes de dimetilformamide foram misturadas. A mistura obtida foi agitada a 125°C durante 5 horas. A mistura reacional obtida foi resfriada para temperatura ambiente. A mistura ob- tida foi adicionada gota a gota a uma mistura de 2500 partes de água gelada e 170 partes de ácido clorídrico a 36%, seguido por extração com estato de etila três vezes. A camada orgânica obtida foi lavada sequencialmente com ácido clorídrico a 5%, água, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 5%, água, salina fisiológica saturada, e água, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada sob pressão reduzida para obter 109,0 partes de amida de ácido (R)-(-)-N- (1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico. O produto obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel, recristali- zado com acetato de etila/hexano, e em seguida secada sob pressão reduzida para obter 78,3 partes de cristais brancos de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4- carboxílico. A relação de isômeros de R/isômeros de S foi de 100,0/0,0 e a pureza foi de 99,9%. Exemplo 5 Etapa (F-2)
[00270] Em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, 4,39 partes de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano (pureza: 90,7%, isômeros de R/isômeros de S = 96,0/4,0), 2,02 partes (pureza: 99,0 %) de ácido 1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico, 6,07 partes de xi- leno, e 0,29 parte (pureza: 99%) de etóxido de antimônio (III) foram misturadas. A água foi removida da mistura obtida usando aparato de Dean-Stark e o resíduo foi aquecida e refluxada durante 60 horas. O líquido de reação obtido foi resfriado para temperatura ambiente. A produção de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil- 3-difluorometilpirazol-4-carboxílico em relação à ácido 1-metil-3-di- fluorometilpirazol-4-carboxílico foi de 75,9%. Além disso, a relação de isômeros de R/isômeros de S de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3- trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico foi de 96,0/ 4,0. Exemplo 6 Etapa (F-2)
[00271] Em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, 6,58 partes (pureza: 90,7%, isômeros de R/isômeros de S = 96,0/ 4,0) de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano, 3,03 partes (pureza: 99,0%) de ácido 1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico, 9,10 partes de to- lueno, e 0,44 parte de ácido 3,5-bis(trifluorometil)fenil bórico foram misturadas.
[00272] A água foi removida da mistura obtida usando aparato de Dean-Stark e o resíduo foi aquecido e refluxado durante 120 horas. O líquido de reação obtido foi resfriado para temperatura ambiente. A produção de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil- 3-difluorometilpirazol-4-carboxílico em relação à ácido 1-metil-3-difluo- rometilpirazol-4-carboxílico foi de 78,4%. Além disso, a relação de isô- meros de R/isômeros de S de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trime- tilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico foi de 96,0/4,0. Exemplo 7 Etapa (F-2)
[00273] Em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, 6,59 partes (pureza: 90,7%, isômeros de R/isômeros de S = 96,0/ 4,0) de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano, 3,03 partes (pureza: 99,0%) de ácido 1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico, 9,11 partes de to- lueno, e 0,11 parte (pureza: 99,5%) de ácido bórico foram misturadas. A água foi removida da mistura obtida usando aparato de Dean-Stark e o resíduo foi aquecida e refluxada durante 96 horas. O líquido de reação obtido foi resfriado para temperatura ambiente. A produção de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorome- tilpirazol-4-carboxílico em relação à ácido 1-metil-3-difluorometilpirazol- 4-carboxílico foi de 71,3%. Além disso, a relação de isômeros de R/isômeros de S de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)- 1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico foid de 96,0/4,0. Exemplo 8 Etapa (F-3)
[00274] Em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, 5,91 partes (pureza: 95,9%, isômeros de R/isômeros de S = 95,4/4,6) de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano, 6,13 partes (pureza: 97,8%) de 1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxilato de etila e 30,7 partes de tetraidrofurano foram misturados e agitados. À mistura obtida foi adicionado 1,75 parte de metóxido de sódio. A mistura obtida foi aquecida em um banho de óleo a 90°C e agitada durante 10 horas ao mesmo tempo em que o tetraidrofurano foi evaporado. Neste momento, o tetraidrofurano na mesma quantidade do tetraidrofurano evaporado foi adicionado a este recentemente de vez em quando, de tal forma que a concentração do líquido de reação se tornasse constante. A mistura obtida foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida 92,0 partes de tolueno foram adicionadas a isto. A mistura obtida foi lavada sequencialmente com ácido clorídrico a 5%, uma solução de bicarbonato de sódio saturada, e salina fisiologicamente saturada. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida para obter 12,7 partes de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3- difluorometilpirazol-4-carboxílico. O teor de amida de ácido (R)-(-)-N- (1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico foi 65,7% (o rendimento em relação a 1-metil-3-difluorometilpirazol-4- carboxilato de etila de 85,0%). Além disso, a relação de isômeros de R/isômeros de S de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)- 1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico foi de 95,7/4,3. Exemplo 9 Etapa (F-3)
[00275] Em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, 5,91 partes (pureza: 95,9%, isômeros de R/isômeros de S = 95,4/4,6) de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano, 21,5 partes de tetraidro- furano, e 1,29 parte (pureza: 60%) de hidróxido de sódio foram misturadas. A mistura obtida foi aquecida e refluxada durante 1 hora. O líquido de reação foi resfriado para temperatura ambiente. À solução obtida foi adicionada gota a gota uma solução em que 6,13 partes (pureza: 97,8%) de 1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxilato de etila foi dissolvido em 9,2 partes de tetraidrofurano. A mistura obtida foi aquecida em um banho de óleo a 90°C e agitada durante 8 horas ao mesmo tempo em que o tetraidrofurano foi evaporado. Neste momento, tetraidrofurano na mesma quantidade do tetraidrofurano evaporado foi adicionado a isto recentemente de vez em quando, de tal forma que a concentração do líquido de reação se tornasse constante. A mistura obtida foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida 92,0 partes de tolueno foram adicionadas a isto. A mistura obtida foi lavada sequencialmente com ácido clorídrico a 5 %, uma solução de bicarbonato de sódio saturada, e salina fisiologicamente saturada. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida para obter 13,1 partes de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3- difluorometilpirazol-4-carboxílico. O teor de amida de ácido (R)-(-)-N- (1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico foi de 64,8% (o rendimento em relação a 1-metil-3-difluorometilpirazol-4- carboxilato de etila de 86,4%). Além disso, a relação de isômeros de R/isômeros de S de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)- 1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico foi de 95,4/4,6. Exemplo 10 Etapa F-3
[00276] Em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, 5,92 partes (pureza: 95,9%, isômeros de R/isômeros de S = 95,4/4,6) de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano, 42,9 partes de tolueno, e 2,59 partes (pureza: 60%) de hidróxido de sódio foram misturadas. A mistura obtida foi aquecida e refluxada durante 1 hora. O líquido de reação obtido foi resfriado para temperatura ambiente. À solução obtida foram adicionados gota a gota uma solução em que 6,13 partes (pureza: 97,8%) de 1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxilato de etila foi dissolvido em 18,4 partes de toluene. A mistura obtida foi aquecida e refluxada durante 2 horas. O líquido de reação obtido foi resfriado para temperatura ambiente, e em seguida 30,7 partes de tolueno foram adicionadas a isto. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com ácido clorídrico a 5 %, uma solução de bicarbonato de sódio saturada, e salina fisiologicamente saturada. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida para obter 14,7 partes de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4- carboxílico. O teor de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)- 1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico foi de 54,5% (o rendimento em relação a 1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxilato de etila de 81,6%). Além disso, a relação de isômeros de R/isômeros de S de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorome- tilpirazol-4-carboxílico foi de 95,6/4,4. Exemplo 11 Etapa F-3
[00277] Em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, 5,02 partes (pureza: 98,5%) de 1-metil-3-difluorometilpirazol-4- carboxilato de etila 7,00 partes (pureza: 90,7%, isômeros de R/isô- meros de S = 97,6/2,4) de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano, e 20,3 partes de xileno foram misturadas, seguindo or agitação. À mistura obtida foi adicionado 1,12 parte de etóxido de titânio (IV). A mistura obtida foi aquecida em um banho de óleo a 150°C e agitada dura nte 23 horas, ao mesmo tempo em que xileno foi evaporado. Neste momento, xileno na mesma quantidade do xileno evaporado foi adicionado a isto recentemente de vez em quando, de tal forma que a concentração do líqui- do de reação se tornasse constante. A mistura obtida foi resfriada para temperatura ambiente e lavada sequencialmente com água, ácido clorídrico a 10 %, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 10 %, e água. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida para obter 10.,98 partes de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trime- tilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico. O teor de ami- da de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpi- razol-4-carboxílico foi de 58,6% (o rendimento em relação a 1-metil-3- difluorometilpirazol-4-carboxilato de etila de 80,0 %). Além disso, a relação de isômeros de R/isômeros de S de amida de ácido (R)-(-)-N- (1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico foi de 97,8/2,2. Exemplo 12 Etapa (F-3)
[00278] Em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, 5,01 partes (pureza: 98,5%) de 1-metil-3-difluorometilpirazol-4- carboxilato de etila, 7,01 partes (pureza: 90,7%, isômeros de R/isô- meros de S = 97,6/2,4) de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano, e 20,2 partes de xileno foram misturados e agitados. À mistura obtida foi adicionado 1,04 partes de propóxido de titânio (IV). A mistura obtida foi aquecida em um banho de óleo a 150°C e agitada dura nte 24 horas, ao memso temo em que xileno foi evaporado. Neste momento, xileno na mesma quantidade do xileno evaporado foi adicionadi a isto recentemente de vez em quando, de tal forma que a concentração do líquido de reação se tornasse constante. A mistura obtida foi resfriada para temperatura ambiente e lavada sequencialmente com água, ácido clorídrico a 10 %, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 10%, e água. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida para obter 11,37 partes de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimeti- lindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico. O teor de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpira- zol-4-carboxílico foi 55,9% (o rendimento em relação a 1-metil-3- difluorometilpirazol-4-carboxilato de etila de 79,1%). Além disso, a relação de isômeros de R/isômeros de S de amida de ácido (R)-(-)-N- (1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico foi de 97,8/2,2. Exemplo 13 Etapa (F-3)
[00279] Em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, 3,02 partes (pureza: 98,5%) de 1-metil-3-difluorometilpirazol-4-car- boxilato de etila, 4,22 partes (pureza: 90,7%, isômeros de R/isômeros de S = 97,6/2,4) de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano, e 12,2 partes de xileno foram misturadas e agitadas. À mistura obtida foi adicionada 0,75 parte de etóxido de antimônio (III). A mistura obtida foi aquecida em um banho de óleo a 150°C e agitada durante 110 h oras, ao mesmo tempo em que o xileno foi evaporado. Neste momento, xileno na mesma quantidade do xileno evaporado foi adicionado a isto recentemente de vez em quando, de tal forma que a concentração do líquido de reação se tornasse constante. A mistura obtida foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida filtrada usando Celite. A camada orgânica obtida foi lavada sequencialmente com água, ácido clorídrico a 10 %, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 10 %, e água. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida para obter 6,04 partes de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)- 1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico. O teor de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carbo- xílico foi de 69,1% (o rendimento em relação a 1-metil-3-difluorome- tilpirazol-4-carboxilato de etila de 86,3%). Além disso, a relação de isômeros de R/isômeros de S de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trime- tilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico foi de 97,8/2,2. Exemplo 14 Etapa (F-3)
[00280] Em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, 3,01 partes (pureza: 98,5%) de 1-metil-3-difluorometilpirazol-4-car- boxilato de etila, 4,21 partes (pureza: 90,7%, isômeros de R/isômeros de S = 97,6/2,4) de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano, e 21,3 partes de clorobenzeno foram misturados e agitados. À mistura obtida foram adicionadas 2,36 partes de etóxido de alumínio (III). A mistura obtida foi aquecida em um banho de óleo a 150°C e agitada durante 82 horas ao mesmo tempo em que clorobenzeno foi evaporado. Neste momento, clorobenzeno na mesma quantidade do clorobenzeno evaporado foi adicionado a isto recentemente de vez em quando, de tal forma que a concentração do líquido de reação se tornasse constante. A mistura obtida foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida filtrada usando Celite. A camada orgânica obtida foi lavada sequencialmente com água, ácido clorídrico a 10%, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 10%, e água. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida para obter 6,50 partes de amida de ácido (R)-(-)-N- (1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico. O teor de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3- difluorometilpirazol-4-carboxílico foi de 35,0% (o rendimento em relação a 1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxilato de etila de 47,0%). Além disso, a relação de isômeros de R/isômeros de S de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4- carboxílico foi de 97,7/2,3. Exemplo de Referência 1
[00281] O gráfico de XRD, o espectro de FT-Raman, e o gráfico de DSC/TGA dos cristais brancos de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3- trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico (uma relação de isômeros de R/isômeros de S de 100,0/0,0) sintetizado reali- zando-se a mesma operação como no Exemplo 3, são mostrados na Figura 2, Figura 3, e Figura 4, respectivamente. Exemplo de Referência 2
[00282] Aos 180 mg da amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilin- dan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico sintetizado no Exemplo de Referência 1 foram adicionados 250 μ L de etanol/água (relação de volume: 95/5). A suspensão obtida foi agitada durante 40 horas ao mesmo tempo em que repetindo aquecimento e resfriamento dentro de uma faixa de 30°C a 5°C. A suspensão obtida foi fil trada e o filtrado obtido foi resfriado para 4°C durante 5 dias e em s eguida resfriada para -20°C durante 24 horas. A solução obtida foi aqu ecida para temperatura ambiente e em seguida o solvente foi lentamente concentrado durante 6 dias. A mistura obtida foi filtrada e o sólido obtido foi secado a ar durante 1 hora para obter um sólido do etanol/hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4- carboxílico. O gráfico de XRD, o espectro de FT-Raman, e o gráfico de DSC/TGA do sólido obtido são mostrados na Figura 5, Figura 6, e Figura 7, respectivamente. Exemplo de Referência 3
[00283] Aos 150 mg da amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilin- dan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico sintetizados em Exemplo de Referência 1 foram adicionados 200 μ L de etanol/água (relação de volume: 95/5). A suspensão obtida foi agitada a 50°C durante 30 minutos para obter uma solução homogênea. A solução obtida foi filtrada em um recipiente tendo 1 mg do etanol/hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpira- zol-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 2, e a suspensão obtida foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura obtida foi filtrada e em seguida o sólido obtido foi secado a ar durante 1 hora para obter um sólido do etanol/hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N- (1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico. O gráfico de XRD do sólido obtido foi o mesmo da Figura 5. Exemplo de Referência 4
[00284] 20 mg do sólido do etanol/hidrato de amida de ácido (R)-(-)- N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 2 foi secado a 50°C durante 24 horas, ao memso temo em que borbulhando com nitrogênio sob pressão reduzida. O gráfico de XRD, o espectro de FT-Raman, e o gráfico de DSC/TGA do sólido obtido de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3- trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico são mostrados na Figura 8, Figura 9, e Figura 10, respectivamente. Exemplo de Referência 5
[00285] 20 mg do sólido do etanol/hidrato de amida de ácido (R)-(-)- N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 2 foram deixados deixados repousar durante 48 horas. O gráfico de XRD, o espectro de FT-Raman, e o gráfico de DSC/TGA do hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3- trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico obtido são mostrados na Figura 11, Figura 12, e Figura 13 respectivamente. Exemplo de Referência 6
[00286] Aos 60 mg da amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan- 4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico sintetizado no Exemplo de Referência 1 foram adicionados 750 μ L de hexano e 30 μ L de 2- metoxietanol. A suspensão obtida foi agitada durante 40 horas ao mesmo tempo em que repetindo aquecimento e resfriamento dentro de uma faixa de 30°C a 5°C. A mistura obtida foi filtr ada e o sólido obtido foi secado a ar durante 3 horas para obter um sólido do 2-meto- xietanol/hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1- metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico. O gráfico de XRD do sólido obtido foi o mesmo da Figura 14. Exemplo de Referência 7
[00287] Aos 60 mg da amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan- 4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico sintetizado no Exemplo de Referência 1 foram adicionados 800 μ L de hexano e 30 μ L de 2- metoxietanol. A suspensão obtida foi agitada a 30°C durante 1 hora. A suspensão obtida foi resfriada para 5°C e 2 mg do 2 -metoxieta- nol/hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil- 3-difluorometilpirazol-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 6 foram adicionados a isto, seguido por agitação durante 20 horas. A mistura obtida foi filtrada e o sólido obtido foi secado a ar durante 3 horas para obter um sólido do 2-metoxietanol/hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4- carboxílico. O gráfico de XRD, o espectro de FT-Raman, e o gráfico de DSC/TGA do sólido obtido são mostrados na Figura 14, Figura 15, e Figura 16, respectivamente. Exemplo de Referência 8
[00288] Aos 120 mg da amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan- 4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico sintetizado no Exemplo de Referência 1 foram adicionados 750 μ L de cicloexano e 60 μ L de 1- propanol. A suspensão obtida foi agitada durante 40 horas ao mesmo tempo em que repetindo aquecimento e resfriamento dentro de uma faixa de 30°C a 5°C. A suspensão obtida foi filtrad a e o filtrado obtido foi resfriado para 4°C durante 5 dias e resfriado p ara -20°C durante 24 horas. A mistura obtida foi filtrada e o sólido obtido foi secado a ar durante 1 hora para obter um sólido do 1-propanol/cilcoexano/hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorome- tilpirazol-4-carboxílico. O gráfico de XRD do sólido obtido é o mesmo da Figura 17. Exemplo de Referência 9
[00289] Aos 151 mg da amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan- 4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico sintetizado no Exemplo de Referência 1 foram adicionados 750 μ L de cicloexano e 60 μ L de 1- propanol. A suspensão obtida foi agitada a 50°C durante 70 minutos para obter uma solução homogênea. A solução obtida foi filtrada em um recipiente resfriada para 5°C, tendo 1 mg do 1-p ropanol/cilco- exano/hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1- metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 8, e a suspensão obtida foi agitada a 5°C du rante 2 horas. A mistura obtida foi filtrada e o sólido obtido foi secado a ar durante 1 hora para obter um sólido do 1-propanol/cilcoexano/hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpira- zol-4-carboxílico. O gráfico de XRD, o espectro de FT-Raman, e o gráfico de DSC/TGA do sólido obtido são mostrados na Figura 17, Figura 18, e Figura 19, respectivamente. Exemplo de Referência 10
[00290] Aos 100 mg da amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilin- dan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico sintetizado no Exemplo de Referência 1 foram adicionados 750 μ L de tetraidrofura- no/água (relação de volume: 20/80). A suspensão obtida foi agitada durante 40 horas ao mesmo tempo em que repetindo o aquecimento e resfriamento dentro de uma faixa de 30°C a 5°C. A s uspensão obtida foi filtrada e o filtrado obtido foi resfriado para 4°C durante 5 dias e resfriado para -20°C durante 24 horas. A mistura obtid a foi filtrada e o sólido obtido foi secado a ar durante 1 hora para obter um sólido do te- traidrofurano/hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4- il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico. O gráfico de XRD do sólido obtido é o mesmo da Figura 20. Exemplo de Referência 11
[00291] Aos 301 mg da amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan- 4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico sintetizado no Exemplo de Referência 1 foi adicionado 1,6 mL de tetraidrofurano/água (relação de volume: 20/80). A suspensão obtida foi agitada a 30°C durante 1 hora. A suspensão obtida foi resfriada para 5°C. À mistura obtida foram adicionados 2 mg do tetraidrofurano/hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N- (1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 10, seguido por agitação durante 20 horas. A mistura obtida foi filtrada e o sólido obtido foi secado a ar durante 1 hora para obter um sólido do tetraidrofurano/hidrato de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpira- zol-4-carboxílico. O gráfico de XRD, o espectro de FT-Raman, e o gráfico de DSC/TGA do sólido obtido são mostrados na Figura 20, Figura 21, e Figura 22, respectivamente. Exemplo de Referência 12
[00292] Aos 100 mg da amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimeti- lindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico sintetizado no Exemplo de Referência 1 foram adicionados 750 μ L de heptano e 30 μ L de dimetilsulfóxido. A suspensão obtida foi agitada durante 40 horas ao mesmo tempo em que repetindo o aquecimento e resfriamento dentro de uma faixa de 30°C a 5°C. A mistura obtida fo i filtrada e o sólido obtido foi secado a ar durante 1 hora para obter um sólido de solvate de dimetilsulfóxido de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4- il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico. O gráfico de XRD do sólido obtido é o mesmo da Figura 23. Exemplo de Referência 13
[00293] Aos 301 mg da amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimeti- lindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico sintetizado no Exemplo de Referência 1, foram adicionados 2,2 mL de heptano e 90 μ L de dimetilsulfóxido. A suspensão obtida foi agitada a 30°C durante 1 hora. A suspensão obtida foi resfriada para 5°C. À mistura obtida foram adicionados 2 mg de solvate de dimetilsulfóxido de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carbo- xílico obtido no Exemplo de Referência 12, seguido por agitação durante 20 horas. A mistura obtida foi filtrada e o sólido obtido foi secado a ar durante 15 minutos. Ao sólido obtido foram adicionados 2,0 mL de heptano, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura obtida foi filtrada e o sólido obtido foi lavado com 3,0 mL de heptano. O sólido obtido foi secado a 50°C duran te 20 horas ao mesmo tempo em que borbulhando com nitrogênio sob pressão reduzida para obter um sólido do solvato de dimetilsulfóxido de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4- carboxílico. O gráfico de XRD, o espectro de FT-Raman, e o gráfico de DSC/TGA do sólido obtido são mostrados na Figura 23, Figura 24, e Figura 25, respectivamente. Exemplo de Referência 14
[00294] Aos 5,1 g de amida de ácido (R)-(-)-N-(1,1,3-trimetilindan-4- il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico sintetizado no Exemplo 3 foram adicionados 6,5 g de xileno. A suspensão obtida foi agitada a 75°C durante 1 hora para obter uma solução homogêne a. A solução obtida foi resfriada para 40°C e agitada durante 22 horas. A mistura obtida foi filtrada e o sólido obtido foi lavado com 4,7 g de xileno. O sólido obtido foi secado a 50°C durante 3 horas sob pressão reduzida para obter um sólido do solvato de xileno de amida de ácido (R)-(-)-N- (1,1,3-trimetilindan-4-il)-1-metil-3-difluorometilpirazol-4-carboxílico. O gráfico de XRD e o gráfico de TG/DTA do sólido obtido são mostrados na Figura 26 e Figura 27, respectivamente. Aplicabilidade Industrial
[00295] De acordo com a presente invenção, (R)-1,1,3-trimetil-4- aminoindano pode ser obtido em uma produção elevada.

Claims (13)

1. Método para produção de (R)-1,1,3-trimetil-4- aminoindano, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas (A), (B), e (C): (A): uma etapa de oticamente resolver 1,1,3-trimetil-4- aminoindano com ácido D-tartárico para obter (R)-1,1,3-trimetil-4- aminoindano e (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano; (B): uma etapa de racemizar o (S)-1,1,3-trimetil-4- aminoindano obtido na etapa (A) ou (C) para obter 1,1,3-trimetil-4- aminoindano; e (C): uma etapa de oticamente resolver o 1,1,3-trimetil-4- aminoindano obtido na etapa (B) para obter (R)-1,1,3-trimetil-4- aminoindano e (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano, em que a etapa (B) é uma etapa para colocar o (S)-1,1,3- trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (A) ou (C) em contato com um catalisador de metal de transição para realizar a racemização.
2. Método de produção de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as etapas (B) e (C) são repetidas.
3. Método de produção de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a etapa (C) é uma etapa de oticamente resolver o 1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (B) e o 1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa diferente da etapa (B) com ácido D-tartárico para obter (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano.
4. Método de produção de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas (A), (B’), (D) e (E): (A): uma etapa de oticamente resolver 1,1,3-trimetil-4- aminoindano para obter (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano com ácido D- tartárico e (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano; (B’): uma etapa de racemizar o (S)-1,1,3-trimetil-4- aminoindano obtido na etapa (A) ou (E) para obter 1,1,3-trimetil-4- aminoindano; (D): uma etapa de purificar o 1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (B’); e (E): uma etapa de oticamente resolver o 1,1,3-trimetil-4- aminoindano obtido na etapa (D) para obter (R)-1,1,3-trimetil-4- aminoindano e (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano.
5. Método de produção de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que as etapas (B’), (D) e (E) são repetidas.
6. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a etapa (B) ou (B’) é a etapa de colocar o (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (A) em contato com um catalisador de metal de transição para realizar a racemização.
7. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a etapa (A) é uma etapa compreendendo as seguintes etapas (A1), (A2), (A3) e (A4): (A1): uma etapa de misturar 1,1,3-trimetil-4-aminoindano com ácido D-tartárico e metanol para obter uma mistura incluindo um solvato de metanol de D-tartarato de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano e D-tartarato de (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano; (A2): uma etapa de separar uma solução contendo D- tartarato de (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano e o solvato de metanol de D-tartarato de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano da mistura obtida na etapa (A1); (A3): uma etapa de misturar o solvato de metanol de D- tartarato de (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (A2) e uma solução de hidróxido de metal de álcali aquoso ou solução de carbonato de metal de álcali aquoso para obter (R)-1,1,3-trimetil-4- aminoindano; e (A4): uma etapa de misturar a solução incluindo o D- tartarato de (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (A2) e uma solução de hidróxido de metal de álcali aquoso ou solução de carbonato de metal de álcali aquoso para obter (S)-1,1,3-trimetil-4- aminoindano.
8. Método de produção de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que água é misturada no sistema de reação antes da etapa (A2).
9. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 8, caracterizado pelo fato de que a etapa (D) é a etapa compreendendo as seguintes etapas (D1), (D2), (D3) e (D4): (D1): uma etapa de reagir o 1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (B’) com haleto de hidrogênio na presença de água e um solvente orgânico insolúvel em água; (D2): uma etapa de separar a camada dissolvendo nela um sal de haleto de hidrogênio de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano incluído na mistura obtida na etapa (D1) de outra camada; (D3): uma etapa de precipitar o sal de haleto de hidrogênio de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano da camada dissolvendo nela o sal de haleto de hidrogênio de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (D2); e (D4): uma etapa de retirar o sal de haleto de hidrogênio de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (D3) e reagir o sal de haleto de hidrogênio desse modo obtido com uma base.
10. Método de produção de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o haleto de hidrogênio é cloreto de hidrogênio.
11. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa (F): (F): uma etapa de reagir o (R)-1,1,3-trimetil-4- aminoindano obtido na etapa (C) com um composto representado pela fórmula (2):
Figure img0012
em que R1 e R2 representam os mesmos significados como definidos abaixo, e R3 representa um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, ou um grupo alcóxi que pode ser substituído com um átomo de halogênio para obter o composto representado pela fórmula (1):
Figure img0013
em que R1 e R2 cada qual independentemente representa um grupo alquila que pode ser substituído com um átomo de halogênio, ou um átomo de hidrogênio.
12. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda as seguintes etapas (G) e (H): (G): uma etapa de obtenção de um composto representado pela fórmula (4) de um composto representado pela fórmula (3):
Figure img0014
em que R1 e R2 representam os mesmos significados como definidos abaixo
Figure img0015
em que R1 e R2 representam os mesmos significados como definidos abaixo; e (H): uma etapa de reagir o composto representado pela fórmula (4) obtido na etapa (G) com o (R)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano obtido na etapa (C) na presença de uma base para obter o composto representado pela fórmula (1):
Figure img0016
em que R1 e R2 cada qual independentemente representa um grupo alquila que pode ser substituído com um átomo de halogênio, ou um átomo de hidrogênio.
13. Método de produção de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e R2 é um grupo metila, um grupo monofluorometila, um grupo difluorometila ou um grupo trifluorometila.
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