BRPI0407904B1 - processo para preparação de sal de 5-[(r)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-(1h)-quinolin-2-ona, intermediários, bem como sal assim obtido - Google Patents
processo para preparação de sal de 5-[(r)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-(1h)-quinolin-2-ona, intermediários, bem como sal assim obtido Download PDFInfo
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Abstract
"processo para a preparação de sal de 5-[(r)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etili-8-hidróxi-(1h)quinolin-2-ona, útil como um agonista do adrenoceptor". a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de sal de 5-[(r)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-(1h)-quinolin-2-ona. o processo envolve a formação de um sal ácido de oxi-(1h)quinolin-2-ona 5-[(r)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-substituída e coversão do sal ácido a um sal de 5-[(r)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1hidróxi-etil]-8-hidróxi-(1h)-quinolin-2-ona sem separação da base livre da 5[(r)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-(1h)-quinolin-2-ona.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE SAL DE 5-[(R)-2-(5,6-DIETIL-lNDAN-2-ILAMINO) -1-HIDRÓXI-ETIL]-8-HIDRÓXI-(1H)-QUINOLIN-2-ONA, INTERMEDIÁRIOS, BEM COMO SAL ASSIM OBTIDO". A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-( 1H)-quinolin-2-ona sem separação da base livre que é instável em solventes orgânicos.
Os sais de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxí-etíl]-8-hi-dróxí-(fH)-quínolin-2-ona são agonístas do adrenoceptor β-seletivo com potente atividade broncodilatadora. Por exemplo, o maleato de 5-[(R)-2-(5,6-d i eti l-i ndan-2-i Ia m i no)-1 -hi d róxi-eti l]-8-h i d róxi-{1 H)~ q uinoli n-2-ona é especial mente útil para o tratamento da asma e COPD Em adição, o sal de maleato mostrou ter uma duração de ação muito longa in vitro e in vivo.
Em um processo de preparação de maleato de 5-[{R)-2-(5,6-d i eti l-i n da η-2-i Ia mi no)-1 -hi d róxi -eti l]-8-h i d róxi -{f H)-q u i n ol i n-2-ona, um epóxido, tal como a o xi - 5- (R)-oxír ani I -{1H )-q u i n ol i n-2-ona 8-substituída [Fórmula (I)] é reagida com uma amina, tal como a 2-amino-(5,6-dietil)-indana, para formar um intermediário desejado oxi-(1 H)-quinolin-2-ona de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino}-1 -hidróxi-etiJ-S-substituída [Fórmula (II)]. Entretanto, a reação não é regiosseletiva e fornece várias quantidades de um regioisômero [Fórmula (III)] e de um dímero [Fórmula (IV)].
Geral mente, a mistura reacional acima contém apenas cerca de 60% à 80% do intermediário desejado tendo Fórmula (II). Em adição, é difícil purificar o intermediário tendo a Fórmula (II) por cristalização sem uma grande perda de rendimento. Por Exemplo, a cromatografia com sílica-gel tem sido usada para tal purificação, no entanto o aumento na escala da cromatografia com sílica-gel é tedioso e requer grandes volumes de solventes.
Seria desejável desenvolver um processo de preparação mais eficiente dos sais de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-Ílamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-(fH)-quinolin-2-ona especialmente para produção em larga escala, que fornece os sais com alta pureza enantiomérica e alto rendimento. A invenção fornece um processo de preparação de sa! de 5-[(R)-2-(5,6-dieti!-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-()H)-quinolin-2-ona ou um solvato aceitável do mesmo consistindo em: (i) reagiraoxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-ona 8-substituídatendo Fórmula (I) com 2-amino-(5,6-dietil)-indana para formar uma mistura reacional contendo os compostos tendo as Fórmulas (II), (III) e (IV) nas quais R é um grupo protetor; (ii) tratar a mistura reacional preparada na Etapa (i) com um ácido na presença de um solvente para formar um sal correspondente; (iii) separar e cristalizar um sal tendo a Fórmula (V) na qual R é um grupo protetor e A' é um ânion; e (iv) remover o grupo protetor do sal tendo Fórmula (V) na presença de um solvente para formar um sal tendo Fórmula (VI): na qual A" é um ânion; e (v) tratar o sal tendo Fórmula (VI) com um ácido na presença de um solvente para formar sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-(fW)-quinolm-2-ona tendo Fórmula (VII) na qual X" é um ânion.
Os termos usados no relatório descritivo têm os seguintes significados: Conforme usado neste relatório, "alquila" significa alquila de ca- deia linear ou ramificada, que pode ser, por exemplo, Ci-Ci0alquila, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila linear ou ramificada, hexiía linear ou ramificada, heptila linear ou ramificada, nonila linear ou ramificada ou decila linear ou ramificada. A alquila é preferencialmente Ci-C4alquila. "Arila" significa Ce-C^arila, preferencialmente Ce-Cioarila e pode ser, por exemplo, substituída por pelo menos um grupo selecionado de mer-capto, dialquilamino, nitro, alcóxi, halogênio, ceto, ciano ou uma combinação. A arila é preferencialmente fenila. "Alcóxi’1 significa alcóxi de cadeia linear ou ramificada e pode ser, por exemplo, CrCioalcóxi, tais como, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropó-xi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi ou pentóxi, hexilóxi, heptilóxi, octilóxi, nonilóxi ou decilóxi linear ou ramificado. O alcóxi é preferencialmente CrC4alcóxi. "Alquenila" significa alquenila de cadeia linear ou ramificada, que pode ser, por exemplo, C2-Cioalquenila tais como vinila, 1-propenila, 2-pro-penila, 1 -butenila, isobutenila, ou pentenila, hexenila, heptenila, octenila, no-nenila ou decenila linear ou ramificada. A alquenila preferida é C2-C4-alquenila. "Cicloalquila" significa C3-Ciocicloalquíla tendo de 3 a 8 átomos de carbono no anel e pode ser, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclo-pentila, cicloexila, cicloeptila, quaisquer das quais podem ser substituídas por um, dois ou mais grupos Ci-C4alquila, particularmente os grupos metila. A cicloalquila é preferencial mente Cs-Ce-ctcloalquila. "Benzocicloalquila" significa cicloalquila, por exemplo, um dos grupos C3-Ciocicloalquila mencionados anteriormente neste relatório, ligados a dois átomos de carbono adjacentes a um anel de benzeno. Preferencialmente, a benzocicloalquila é a benzo-C5-C6-cicloalquila, especialmente, benzocicloexila (tetrahidronaftila). "Cicloalquilalquila" significa C3-Cio-cicloalquilCi-C-io-alquila, onde o grupo C3-Ci0cicloalquila tem de 3 a 8 átomos de carbono no anel e pode ser, por exemplo, um dos grupos CrC4alquila mencionados anteriormente neste relatório, particularmente um dos grupos C1-C4 alquila, substituídos por um dos grupos C3-Ciocicloalquila mencionados anteríormente neste relatório. A cicloalquilalquila é preferencialmente C3-CsCicloalquilCrC4alquila. "Aralquila" significa C6-CioarilCi-C10alquila de cadeia linear ou ramificada e pode ser, por exemplo, um dos grupos CrCi0alquila mencionados anteriormente neste relatório, particularmente um dos grupos CrC4alquila, substituídos por fenila, tolila, xilila ou naftila. Preferencialmente, aralquila é fenilC-t^alquila, particularmente benzila ou 2-feniletila. "Heterocíclico" significa um grupo heterocíclico monovalente tendo até 20 átomos de carbono e um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, tendo 0 grupo opcionalmente um grupo alquila, alquilcarbonila, hidroxialquila, alcoxialquila ou aralquila ligado a um carbono do anel ou átomo de nitrogênio e sendo ligado ao restante da molécula através de um átomo de carbono do anel e pode ser, por exemplo, um grupo, preferencialmente um grupo monocíclico, com um nitrogênio, oxigênio e enxofre, tais como pirrila, piridila, piperidila, furila, tetrahi-drofurila, ou tienila, ou um grupo, preferencialmente um grupo monocíclico, com dois hetroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, tais como imidazolila, pirimidinila, piperazinila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, morfolinila ou tiomorfolinila. Preferencialmente, heterocíclico é um grupo monocíclico tendo 5 ou 6 átomos no anel e um ou mais átomos de nitrogênio ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio no anel e opcionalmente substituída em um nitrogênio do anel por CrC4alquila, hidróxiCrC4alquila, Ci-C4alquilcarbonila ou fenilCrC4alquila. "Heteroaralquila" significa alquila de cadeia linear ou ramificada, como por exemplo, um dos grupos C6-CioarilCrCioalquila mencionados anteriormente neste relatório, substituídos por um ou mais grupos hetrocíclicos. "Haloalquila" significa alquila de cadeia linear ou ramificada, como por exemplo, CrC10-alquila, tais como um dos grupos Ci-Cio-alquila mencionados anteriormente neste relatório, substituídos por um ou mais, por exemplo, um, dois ou três átomos de halogênio, preferencialmente átomos de flúor ou cloro. Preferencialmente a haloalquila é CrC4alquila substituída por um, dois ou três átomos de flúor ou cloro. "Grupo silila substituído" é preferenciaimente um grupo silila substituído por pelo menos um grupo alquila conforme definido neste relatório.
Em um segundo aspecto, a invenção fornece um processo de preparação de sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hi-dróxHíWJ-quinolin^-ona ou um solvato aceitável da mesma consistindo em: (a) reagir uma 8-(oxi-substituída)-5-haloacetil-(1H)-quinolin-2-ona com um agente redutor na presença de um catalisador quiral para formar uma 8-(oxi-substituída)-5-(R)-2-halo-1-hidróxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona; (b) tratar a 8-(oxi-substituída)-5-(R)-2-halo-1-hidróxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona com uma base na presença de um solvente para formar 8-(oxi-substítuída)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona; (c) reagir a 8-(oxi-substituída)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona; tendo Fórmula (I) com 2-amino-(5,6-dietil)-indana para formar uma mistura reacional contendo compostos tendo as Fórmulas (II), (III) e (IV) nas quais R é um grupo protetor; (d) tratar a mistura reacional preparada na Etapa (c) com um ácido na presença de um solvente para formar um sal correspondente; (e) separar e cristalizar um sal tendo a Fórmula (V) na qual R é um grupo protetor e A" é um ânion; (f) remover o grupo protetor do sal tendo a Fórmula (V) na presença de um solvente para formar um sal tendo Fórmula (VI): na qual A' é um ânion; e (g) tratar o sal tendo a Fórmula (VI) com um ácido na presença de um solvente para formar sal de S-tíRÍ^-ÍS^-dietil-indan^-ilamínoJ-l-hidróxi-etil]-8-hidróxi-(íH)-quinolin-2-ona tendo a Fórmula (VII) na qualX'éum ânion. A presente invenção fornece um processo para a preparação de sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-( 1H)-quinolin-2-ona ou um solvato aceitável da mesma.
Na primeira etapa, a Etapa (i) 8-oxi-susbstituída-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona tendo a Fórmula (I) é reagida com 2-amino-(5,6-dietil)-indana para formar uma mistura reacional contendo os compostos tendo as Fórmulas (II), (III) e (IV): na qual R é um grupo protetor.
Os grupos protetores preferidos são os grupos protetores de fe-nol que são conhecidos daqueles versados na técnica. Mais preferencialmente, o grupo protetor é selecionado do grupo constituído por uma alquila, arila, alcóxi, alquenila, cicloalquila, benzocicloalquila, cicloalquilalquila, aral-quila, heterocíclico, heteroaralquila, haloalquila, e um grupo silila substituído. Na máxima preferência, o grupo protetor é benzíla ou t-butildimetilsilila.
Preferencialmente, a Etapa (i) é conduzida na presença de um solvente. Os solventes preferidos incluem: álcoois, por exemplo, álcoois alquílicos , tais como metanol, etanol, propanol, butanol e pentanol; C6.-i2hi-drocarbonetos alifáticos, como por exemplo, isoctano, heptano, dimetilfor-mamida, hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno e benzeno; acetoni-trila/ heterociclos, tais como tetrahidrofurano; dialquil éteres, como por exemplo, diisopropil éter, 2-metoxietil éter e dietileno éter; sulfóxido de dimetila; 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno, também conhecido como tetrametileno sul-fona ou como tetrametileno sulfolano; carbonato de dialquila, como por exemplo, carbonato de dimetila e carbonato de dietila; solventes aquosos, tal como água; líquidos iônicos e solventes clorados, tal como cloreto de metile-no. Pode ser também usada uma combinação de solventes. Mais preferencialmente, o solvente é o 2-metoxietiléter ou o butanol. A temperatura usada na Etapa (i) é preferencialmente de cerca de 10°C à cerca de 160°C. Mais preferencialmente, a temperatura é de cerca de 30°C à cerca de 120°C e na máxima preferência de cerca de 90°C à cerca de 120°C.
Preferencialmente, a Etapa (i) é conduzida com um excesso molar de 2-amíno-(5-6-dietil)-indano em relação à oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quino-lin-2-ona 8-substituída. Preferencíalmente, é usado de 1,05 equivalente molar à 3 equivalentes molares de 2-amino-(5-6-dietil)-indano em relação a oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona 8-substituída. Na máxima preferência, é usado de 1,1 equivalentes molares à 1,5 equivalentes molares de 2-amino-(5-6-dietil)-indano em relação a oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona 8-substituída. A oxi-5-{R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona 8-substituída é preferen- cialmente a 8-fenilmetóxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona. A oxi-(1H)-quinolin-2-ona 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-subsíituída é preferencialmente a 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan—^2-ί)3Γηϊηο)-1-ΗίςΐΓόχί-θΙίΙ]-8'· fenilmetóxi-(1H)-quinolin-2-ona. A oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona 8-substituída pode ser preparada reagindo-se 8-(oxi substituída)-5-haloacetil-(1H)-quinolin-2-ona com um agente redutor na presença de um catalisador quiral para formar 8-(oxi substituída)-5-((R)-2-halo-1-hidróxi-etil)-(1H)-quínolin-2-ona e tratando a 8-(oxi substituída)-5-((R)-2-halo-1-hidróxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona com uma base na presença de um solvente para formar 8-(oxi substituida)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona, Isto é descrito em maiores detalhes abaixo: Na segunda etapa, a Etapa (ii), a mistura reacional preparada na Etapa (i) é tratada com um ácido na presença de um solvente para formar um sal correspondente.
Os solventes preferidos para uso na Etapa (ii) incluem: álcoois, como por exemplo, álcoois C^alquílicos, tais como metanol, etanol, propa-nol, butanol e pentanol; C^hidrocarbonetos alifáticos, como por exemplo, isooctano, heptano; dimetilformamida; hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno e benzeno; acetonitrila; heterociclos, tais como tetrahidrofurano; dialquil éteres, como por exemplo, diisopropil éter, 2-metoxietil éter e dietile-no éter; sulfóxido de dimetila; 1,1-dióxido de tetrah id rotiofe η o, também conhecido como tetrametileno sulfona ou como tetrametileno sulfolano; carbonato de dialquila, como por exemplo, carbonato de dimetila e carbonato de dietila; solventes aquosos, tal como água; líquidos iônicos e solventes clora-dos, tal como cloreto de metileno. Mais preferencialmente, o solvente é etanol. A temperatura usada na Etapa (ii) é preferencialmente de cerca de -10°C à cerca de 160°C. Mais preferencialmente, a temperatura é de cerca de 0°C à cerca de 120°C e na máxima preferência de cerca de 0°C à cerca de 75°C, Na terceira etapa, a Etapa (iii), um sal tendo a Fórmula (V) é separado e cristalizado, na qual R é um grupo protetor e A- é um ânion. O ânion corresponde ao ácido usado na Etapa (ii). O ácido usado na Etapa (ii) é preferencialmente um ácido carboxílico, tais como ácido benzóico, ácido maléico, ácido succínico, ácido fumárico ou ácido tartárico ou um ácido mineral, tal como ácido clorídrico. Na máxima preferência, o ácido usado na Etapa (ii) é o ácido benzóico. O sal tendo a Fórmula (V) é preferencialmente um sal de benzo-ato tendo a Fórmula (VIII) na qual R é um grupo protetor.
Mais preferencíalmente, o sal de benzoato tendo a Fórmula (VIII) é um sal de benzoato tendo a Fórmula (IX) Na quarta etapa, a Etapa (iv), o grupo protetor no sal tendo a Fórmula (V) é removido na presença de um solvente para formar um sal tendo a Fórmula (VI) na qual A- é um ânion. O sal tendo a Fórmula (VI) é preferencialmente um sal de ben-zoato tendo a Fórmula (X) A remoção de um grupo protetor é conhecida daqueles versados na técnica e depende do tipo de grupo protetor. Em uma modalidade onde o grupo protetor é benzila, um método preferido de remoção do grupo benzila no sal tendo a Fórmula (V) é pelo tratamento do sal com hidrogênio na presença de um catalisador. Os catalisadores preferidos incluem paládio, hidróxido de paládio, paládio em carbono ativado paládio em alumina, paládio em pó de carbono, platina, platina em carbono ativado e níquel Raney®. Pode ser usada também uma combinação de catalisadores. Na máxima preferência, o catalisador é paládio em carbono ativado.
Em uma modalidade onde o grupo protetor é a t-butildimetilsilila, um método preferido de remoção do grupo t-butildimetilsilila no sai tendo a Fórmula (V) é pelo tratamento do sal com fluoreto de t-butilamônio ou fluore-to de potássio. O solvente usado na Etapa (iv) é preferencialmente selecionado de um acetato de alquila, por exemplo, acetatos de Ci-6alquila, tais como acetato de etila, acetato de isopropila e acetato de butila; alquilaminas inferiores, como por exemplo, Ci-6alquilaminas; álcoois, como por exemplo, álco-ois C^alquílicos, tais como metanol, etanol, propanol, butanol e pentanol;
Ce-i2hidrocarbonetos alifáticos, como por exemplo, isooctano, heptano; dime-tilformamida; hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno e benzeno; ace-tonitrila; heterociclos, tais como tetra h id rof u ra η o; dialquil éteres, como por exemplo, diisopropil éter, 2-metoxietil éter e dietileno éter; um ácido, como por exemplo, ácido acético, ácido trifluoracético e ácido propiônico; solventes aquosos, tal como água; líquidos iônicos e solventes clorados, tal como cloreto de metileno. Pode ser usada também uma combinação de solventes. Mais preferencialmente, o solvente é o ácido acético ou o 2-propanol. A temperatura usada na Etapa (iv) é preferencialmente de cerca de 0°C à cerca de 70°C. Mais preferencialmente, a temperatura é de cerca de 10°C à cerca de 50°C e na máxima preferência de cerca de 10°C à cerca de 30°C. O sal tendo a Fórmula (VI) é preferencialmente o benzoato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hÍdróxi-(fF/)-quinolin-2-ona Na quinta etapa, a Etapa (v), o sal tendo a Fórmula (VI) é tratado com um ácido na presença de um solvente para formar um sal tendo a Fórmula (VII). na qual X' é um ânion. O ânion corresponde ao ácido usado na etapa (v). O ácido usado na Etapa (v) é preferencialmente um ácido carboxílico, tais como ácido benzóico, ácido maléico, ácido succínico, ácido fumárico ou ácido tartárico. Na máxima preferência, o ácido usado na Etapa (v) é o ácido maléico. O sal tendo a Fórmula (VII) é separado, preferencialmente por filtração. O sal tendo a Fórmula (VII) é preferencialmente o maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-(fW)-quinolin-2-ona tendo a Fórmula (XI): 0 solvente usado na Etapa (v) é preferencialmente selecionado de um acetato de alquila, por exemplo, acetatos de Ci-6alquila, tais como acetato de etila, acetato de isopropila e acetato de butila; álcoois, por exemplo, álcoois C1-C6 alquila tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol e pentanol; dimetilformamida; hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno e benzeno; dialquil cetonas, como por exemplo, acetona e metil iso-buíil cetona; acetonitrila; heterociclos, tais como tetrahidrofurano; dialquil éteres, como por exemplo, diisopropil éter, 2-metoxietil éter e dietileno éter; um ácido, como por exemplo, ácido acético e ácido propiônico; solventes aquosos, tal como água; líquidos iônicos e solventes clorados, tal como cloreto de metileno. Pode ser usada também uma combinação de solventes. Mais preferencialmente, 0 solvente é 0 etanol. A temperatura usada na Etapa (v) é preferencialmente de cerca de 0°C à cerca de 70°C. Mais preferencialmente, a temperatura é de cerca de 10°C à cerca de 60°C e na máxima preferência de cerca de 20°C à cerca de 50°C.
Conforme mencionado acima, a oxi-5-{R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona 8-substituída pode ser preparada (a) reagindo-se uma 8-(oxi substituí-da)-5-haloacetil-(1H)-quinolim-2-ona com um agente redutor na presença de um catalisador quiral para formar 8-(oxi substituída)-5-(R)-2-halo-1 -hidróxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona e (b) tratando-se a seguir a 8-(oxi substituída)-5-(R)-2-halo-1-hidróxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona com uma base na presença de um solvente para formar a 8-(oxi substituída)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona.
Por exemplo, na Etapa (a), a oxi-5-haloacetil-(1H)-quinolin-2-ona 8-substituída é reagida com um agente redutor na presença de um catalisador quiral para formar uma oxi-5-((R)-2-halo-1-hidróxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona 8-substituída de Fórmula (XII): Na qual R é um grupo protetor e X é um halogênio. O halogênio é selecionado de bromo, cloro, flúor e iodo. Preferencialmente, o halogênio é o cloro. A oxi-5-haloacetil-(1H)-quinolin-2-ona 8-substituída encontra-se comercialmente disponível ou pode ser preparada halogenando-se a metil-cetona correspondente, usando, por exemplo, o procedimento descrito no pedido de patente internacional WO 95/25104. A metilcetona encontra-se comercialmente disponível ou pode ser preparada usando-se o procedimento descrito no European Journal of Medicinal Chemistry, 1984,19,341-346.
Preferencialmente, o catalisador quiral é um composto de oxa-zaborolidina de Fórmula (XIII): na qual Ra e Rb são, independentemente, selecionados de um resíduo alifá-tico, cicloalifático, cicloalifático-alifático, arila ou aril-alifático. Preferencialmente, Ra e Rb são, independentemente, selecionados de fenila, 4-metil-fenila e 3,5-dimetílfenila, Mais preferencialmente, Ra e Rb são fenila e Rc é selecionado de resíduo alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, arila ou aril-alifático, que, em cada caso, pode ser ligado a um polímero. Mais preferencialmente, Rc é metila, Ra, Rb e Rc são preferencialmente não substituídos, mas podem ser substituídos, por exemplo, por um ou mais, por exemplo, dois ou três resíduos, por exemplo, aqueles selecionados de Ci-C7-alquila, hidróxi, -0-CH2-0-, -CHO, oxi substitituído por CrC7, C2-C8-alcanoil-oxi, halogênio, como por exemplo, cloro, ou flúor, nitro, ciano e cf3.
Os resíduos de hidrocarbonetos alifáticos incluem CrC7-alquila, C2“C7-alqueni[a, ou secundariamente C2-C7afquinila. A C2-C7aiquenila é, em particular, a C3-C7alquenila e é, por exemplo, 2-propenila, ou 1-, 2- ou 3-bu-tenila. A C3-C5alquenila é a preferida. A C2-C7alquinila é, em particular, a C3-C7 alquinila e é preferencialmente a propinila.
Os resíduos cicloalifáticos incluem C3-C8-cicloalquila ou, secundariamente, C3-C8-cicloalquila. A C3-Cacicloalquila é preferencialmente ciclo-pentiía ou cicloexila. A C3-C8-cicloalquenila é a C3-C7cicloalquenila e é preferencialmente a ciclopent-2-enila e ciclopent-3-enila ou cicloex-2-enila e ciclo-ex-3-enila.
Os resíduos cicloalifáticos-alifáticos incluem C3-CsCicloalquil-Ci-C7 alquila, preferencialmente Cs-Cgcicloalquil-CVCíalquila, mas especialmente ciclopropilmetila. O resíduo arila pode ser, por exemplo, um resíduo aromático carbocíclico ou heterocíclico, em particular, um resíduo mono ou multicíclico de 5 ou 6 membros que tem até quatro heteroátomos idênticos ou diferentes, tais como átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, preferencialmente um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre. Resíduos de heteroarila de 5 membros incluem radicais arila monoaza-, diaza-, triaza-, tetraaza-, monoaxa- ou monotia-cícliclos, tais como pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furila e tienila, enquanto que os resíduos de 6 membros apropriados são, em particular, piridi-la. Resíduos multicíclicos apropriados são antracenila, fenantrila, benzo[1,3]-dioxol ou pirenila. Um resíduo arila pode ser monossubstituído por, por exemplo, NH2, OH, S03H, CHO ou dissubstituído por OH ou CHO e S03H.
Resíduos aril-alifáticos incluem fenil-Ci-C7 aiquila, fenil-C2-C7 alquenila e fenil-C2-C7 alquinila.
Polímeros adequados incluem poliestireno (PS), PS reticulado (J), polietileno glicol (PEG) ou um resíduo de sílica-gel (Si). Exemplos são NH-Rd, na qual Rd é C(0)(CH2)n-PS ou C(0)NH(CH2)n-PS e -0-Si(Re)2(CH2)n Rf, na qual n é 1-7, Re é CrCealquila, por exemplo, etila e Rf é poliestireno, poliestireno reticulado, polietileno glicol ou resíduo de sílica-geí. O agente redutor que é usado para reduzir a 8-(oxi substituída)-5-haloacetil-(1H)-quinolin-2-ona é preferenciaímente um reagente de borano tais como um complexo de borano-tetrahidrofurano, um complexo de bora-no-N,N-dietilanilina ou um complexo de borano-sulfeto de metila. É especialmente preferido um complexo de borano-tetrahidrofurano. O catalisador quiral de oxazaborolidina é preferencialmente o (R)-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil-{1H, 3H)-pirrrol[1,2-c][l,3,2]-oxazaborol, também conhecido como (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (Me-CBS).
Preferencialmente é usado um solvente na Etapa (a). Os solventes preferidos incluem: um acetato de alquila, por exemplo, acetatos de Ci_e alquila, tais como acetato de etila, acetato de isopropila e acetato de butila; alquilaminas, como por exemplo, Ci-salquilaminas; álcoois, como por exemplo, álcoois C-i-ealquílicos, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol e pentanol; C6.i2hidrocarbonetos alifáticos, como por exemplo, iso-octano, heptano; dimetilformamida; hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno e benzeno; acetonitrila; heterociclos, tais como tetrahidrofurano; di-alquil éteres, como por exemplo, diisopropil éter, 2-metoxietil éter e dietileno éter; solventes aquosos, tal como água; líquidos iônicos e solventes clora-dos, tal como cloreto de metileno. Pode ser usada também uma combinação de solventes. O solvente preferido para uso na Etapa (a) é o tetrahidrofurano. A temperatura usada na Etapa (a) é preferencialmente de cerca de -10°C à cerca de 80°C. Mais preferencialmente, a temperatura é de cerca de 0°C à cerca de 50°C. A oxi-5-((5)-2-halo-1-hidróxi-etil)-(1 H)-quinolin-2-ona 8-substitu-ída é preferencialmente 8-fenilmetóxi-5((R)-2-cioro-1-hidróxi-etil)-(1H)-quino-lin-2-ona.
Opcionalmente, a oxi-5-((R)-2-halo-1-hidróxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona 8-substituída produto pode ser purificada através de quaisquer das várias técnicas conhecidas na técnica, tal como através de cristalização, e pode, opcionalmente, ser conduzida na presença de carvão vegetal.
Na Etapa (b), a oxi-5-((R)-2-halo-1-hidróxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona 8-substituída é tratada com uma base na presença de um solvente para formar a oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona 8-substituída. A oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona 8-substituída tem a Fórmula (I): na qual R é um grupo protetor.
As bases preferidas incluem etóxido de sódio, hidróxido de sódio, fosfato de potássio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de potássio e carbonato de césio. Pode ser usada também uma combinação de bases. A base é na máxima preferência o carbonato de potássio. O solvente usado na Etapa (b) é preferencialmente selecionado de um acetato de alquila, por exemplo, acetatos de Ci-ealquila, tais como acetato de etila, acetato de isopropila e acetato de butila; álcoois, como por exemplo, álcoois Ci^alquílicos, tais como metanol, etanol, propanol, butanol e pentanol ; C6-i2hidrocarbonetos alifáticos, como por exemplo, isooctano, heptano; dimetilformamida; hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno e benzeno; diaiquil cetonas, como por exemplo, acetona, metil isobutil cetona; acetonitrila; heterociclos, tal como tetrahidrofuran0/ diaiquil éteres, como por exemplo, diisopropil éter, 2-metoxietil éter e dietileno éter; solventes aquo-sos, tal como água; líquidos iônicos e solventes clorados tal como cloreto de metileno. Pode ser usada uma combinação de solventes. Um solvente preferido para uso na Etapa (b) é uma combinação de acetona é água. A temperatura usada na Etapa (b) é preferencialmente de cerca de 10°C à cerca de 160°C. Mais preferencialmente, a temperatura é de cerca de 30°C à cerca de 80°C e na máxima preferência de cerca de 50°C à cerca de 60°C. A oxi-5-(R)-oxirani!-(1 H)-quinolin-2-ona 8-substituída é preferencialmente a 8-fenilmetóxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona.
Opcionalmente, a oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona 8-substi-tuída produto pode ser purificada através de quaisquer das várias técnicas conhecidas na técnica, tal como através de cristalização. A cristalização a partir de tolueno ou acetona é especialmente preferida, e pode, opcionalmente, ser conduzida na presença de carvão vegetal. A invenção é ilustrada através dos seguintes Exemplos: Exemplo 1 Preparação de benzoato de 5-r(R)-2-(5.6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil)-8-fenilmetóxi-(fH)-quinolin-2-ona Um frasco de 1 I, de 4 gargalos equipado com um agitador mecânico, termômetro, funil de adição e condensador de refluxo foi carregado com 30,89 gramas de 2-amino-5,6-dietilindano e dietileno glicol dimetil éter. À esta soiução foram adicionados 36,4 gramas de 8-fenilmetóxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona. A suspensão resultante foi aquecida a uma temperatura de 110°C e agitada nesta temperatura por 15 horas. A solução marrom resultante foi resfriada a 70°C. à 70°C, 210 ml de etanol foram adicionados seguido de uma solução de 30,3 gramas de ácido benzóico em 140 ml de etanol. A solução foi resfriada a 45-50^0 e semeada. A solução foi resfriada a 0-5°C. O benzoato de 8-fenilmetóxi-5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-(ftf)-quinolin-2-ona bruto foi separado por filtração e lavado com 150 ml de etanol em três porções. A torta do filtro úmida foi purificada por recristalização de 1400 ml de etanol, que forneceu 50,08 g de benzoato de 8-fenilmetóxi-5-[{R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-(íH)-quino-lin-2-ona como um pó cristalino branco.
Exemplo 2 Preparação de maleato de 5-í(R)-2-(5.6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etill-S-hidróxi-fH-quinolin^-ona Um vaso de hidrogenação de 1 I foi carregado com 40 gramas de benzoato de 8-fenÍlmetóxi“5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-í/-/-quinolin-2-ona e 40 ml de ácido acético. Paládio em carvão vegetal a 5% (5,44 g) foi adicionado e a massa reacional foi hidrogenada por 2-8 horas até completa conversão a 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-(fH)-quinolin-2-ona. A mistura foi filtrada sobre uma almofada de auxiliar de filtração. O filtrado foi concentrado a 50-60°C sob vácuo (100 mbar) a um volume de 70-90 ml. O resíduo foi dissolvido em 400 ml de eta-nol e aquecido a 50-60°C. Uma solução de 11,6 g de ácido maléico em 24 ml de etanol foi adicionada e a solução clara resultante foi semeada em uma temperatura interna de 50°C com uma suspensão de 350 mg de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-(fH)-quinolin-2-ona micro-nizada em 20 ml de isopropanol. O produto foi cristalizado através de resfriamento lento a 0-5°C.
Filtração e lavagem com 50 ml de etanol seguido de 25 ml de isopropanol forneceu 65 g de maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-(fW)-quinolin-2-ona bruto que foi posteriormente purificado através de cristalização de 1,36 I de etanol. Isto forneceu 24,3 g de maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-(1W)- quinolin-2-ona bruto como um pó cristalino branco.
Exemplo 3 Pureza e Rendimento de Diferentes Sais de 5-í(RV2-(5.6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil1-8-oxi substituído-(7H)-auinolin-2-ona Um frasco de 1 I, de 4 gargalos equipado com um agitador mecânico, termômetro, funil de adição e condensador de refluxo foi carregado com 30,89 gramas de 2-amino-5,6-dietilindano e dietileno glicol dimetil éter, À esta solução foram adicionados 36,4 gramas de 8-feniImetóxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quÍnolin-2-ona. A suspensão resultante foi aquecida a uma temperatura de 110°C e agitada nesta temperatura por 15 horas, A solução marrom resultante foi resfriada a 70°C. A reação foi conduzida como a seguir: Conforme determinado através de HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho), a mistura reacional continha 68,7% de um composto tendo a Fórmula (II), 7,8% de um composto tendo a Fórmula (III) e 12,4% de um composto tendo a Fórmula (IV). A mistura reacional foi dividida em porções iguais e cada porção foi individualmente tratada com um ácido selecionado de ácido benzóico, ácido maléico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico e ácido clorídrico. Os resultados estão sumarizados na Tabela 1 a seguir: Tabela 1 Conforme mostrado na Tabela 1, o rendimento percentual foi baseado na quantidade de oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona 8-substituída e a pureza foi baseada no sal tendo a Fórmula (li) e foi determinada através de HPLC.
Assim, descobriu-se surpreendentemente que (a) o rendimento do sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etii]-8-hidróxi-(f/-/)-quinolin-2-ona pode ser significativamente aumentado formando-se um sal ácido da 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-oxi substitúidos-(fH)-quinolin-2-ona e (b) o sal ácido pode ser convertido ao sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-(íH)-quinolin-2-ona sem separar a base livre da 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-( 1 H)-quinolin-2-ona.
Exemplo 4 Preparação de 8-(fenilmetóxi)-5-ffR)-2-cloro-1-hidrOXÍ-etil)-(1 H)-auinolin-2-ona Um frasco de 4 gargalos de 3L seco equipado com um agitador mecânico, termômetro, funil de adição e condensador de refluxo é carregado com 50 g de 8-(fenilmetóxi)-5-(a-cloroacetil)-(1 H)-quinolin-2-ona e 600 ml de THF sob N2. A seguir foram adicionados 15 ml de uma solução 1M de (R)-tetrahidro-1 -metil-3,3-difenil-(1 H,3H)-pirrol[1,2-c][1,3,2]-oxazaborol em tolue- no. A mistura foi resfriada a uma temperatura interna de 0-2°C e enquanto mantinha-se uma temperatura interna de 0-2°C, foram adicionados 153 ml de uma solução 1 M de BH3 em THF em 1-2 horas, A reação foi agitada por mais uma hora em uma temperatura interna de 0-2°C e a seguir resfriada bruscamente pela adição de 65 ml de metanol. A solução resultante foi aquecida a 25°C e concentrada a um volume de 250 ml (50°C / 200 mbar). À este concentrado foi adicionada uma mistura de 713 ml de água e 37 g de HCI a 37 %. Durante a adição a 8-(fenilmetóxi)-5-((R)-2-cloro-1-hidróxi-etil)-(1 H)-quinolin-2-ona precipitou como uma precipitação quase incolor. A suspensão resultante foi agitada por 30 minutos a 25°C, filtrada e lavada com 220 ml de água em várias porções. A secagem em um secador à vácuo a 50°C por 12 horas resultou em 47,41 g de 8-(fenilmetóxi)-5-((R)-2-cloro-1-hidróxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona como um pó ligeiramente amarelado.
Exemplo 5 Preparação de 8-(fenilmetóxi)-5-(R)-oxiranil-( 1 H)-quinolin-2-ona Um frasco de 4 gargalos de 3L equipado com um agitador mecânico, termômetro, funil de adição e condensador de refluxo foi carregado com 50 g de 8-(feniImetóxi)-5-( R)-2-cloro-1-hidróxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona, 5,42 g de carbonato de potássio, 2500 ml de acetona e 25 ml de água. A mistura foi aquecida sob agitação para refluxar. O refluxo foi mantido por 510 horas até que 0 controle de processo mostrasse completa conversão de 8-(fenilmetóxi)-5-(( R)-2-cloro-1-hidróxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona à 8-(fenilmetóxi)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona. Quando a reação foi completada, a mistura reacional quente (45-50°C) foi filtrada para remover sais inorgânicos. O resíduo foi lavado com várias porções de acetona e as lavagens combinadas de licor mãe e acetona foram concentradas a um volume de 450 ml. À suspensão resultante foram adicionados 235 m I de heptanos a 25°C e a seguir a suspensão foi resfriada a uma temperatura interna de 0-2°C e agitada à esta temperatura por 2-3 horas. Filtração e lavagem resultou em uma 8-fenilmetóxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona bruta que foi re-cristalizada de tolueno. Isto resultou em 36,7 g de 8-(feniImetóxi)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona como um sólido quase incolor.
REIVINDICAÇÕES
Claims (15)
1, Processo para preparação de sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietiMndan-2-ilami no)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-( 1 /-/)-quinolin-2-ona, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) reagir oxi - 5-{ R)-oxír ani I - (1H }-q u ín ol in-2-ona 8-substituída apresentando a Fórmula (I) com 2-amino-(516-dietil}-indana para formar uma mistura reacional contendo os compostos apresentando as Fórmulas (II), (III} e (IV) nas quais R é selecionado do grupo constituído por uma alquila, arila, alcóxi, alquenila, cicloalquila, benzodcloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, heterocíclico, heteraaralquila, haloalquila, um grupo silila substituído, benzila ou t-butildimetilsilila; (ii) tratar a mistura reacional preparada na Etapa (í) com ácido benzoico, na presença de um solvente, para formar um sal correspondente apresentando a Fórmula (V) na qual R é como definido acima; (íii) filtrar e cristalizar o sal de benzoato de Fórmula (V); (iv) remover o grupo protetor do sal apresentando a Fórmula (V) na presença de um solvente para formar um sal apresentando a Fórmula (VI): e (v) tratar o sal apresentando a Fórmula (VI) com um ácido carboxílico, na presença de um solvente, para formar o sal de 5-[(R)-2-(5,6-d i eti I - i nd a η-2-ί I a mi no)-1 - h íd roxí-eti I]-8 - h id róxi-( f H)~q ui nol i η-2-οη a apresentando a Fórmula (VII): na qual X' é um ânion do ácido carboxílico utilizado na etapa (v),
2, Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido carboxílico na Etapa (v) é o ácido maléico.
3, Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o sal de 5-[{R)-2-(5,6-díetiMndan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-( fH)-quinolin-2-ona apresenta a Fórmula (XI): 4, Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o grupo protetor é selecionado do grupo constituído por uma alquila, arila, alcóxi, alquenila, cicloalquila, benzocicloalquila, cicloalquilalquila, aralquila, heterocíclico, heteroaralquila, haloalquila, e um grupo silila substituído. 5, Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o grupo protetor é benzila ou t-butildimetilsilila.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o grupo protetor no sal apresentando a Fórmula (V) é benzila e é removido se tratando o sal com hidrogênio na presença de um catalisador.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o catalisador é selecionado do grupo constituído por paládio, hidróxido de paládio, paládio em carbono ativado, paládio em alumina, paládio em pó de carbono, platina, platina em carbono ativado, níquel Raney" e combinações dos mesmos.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o grupo protetor no sal apresentando a Fórmula (V) é a t-butildimetilsilla, e é removido se tratando o sal com fluoreto de t-butilamônio ou fluoreto de potássio.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a temperatura, na Etapa (i), é de cerca de 10Ό a cerca de 160Ό; a temperatura, na Etapa (ii ), é de cerca de -10Ό a cerca de 160Ό; a temperatura, na Etapa (iii), é d e cerca de 0Ό a cerca de 70Ό; a temperatura, na Etapa (iv), é de cerca de 0Ό a cerca de 70Ό; e a temperatura, na Etapa (v), é de cerca de 0Ό a cerca de 70Ό.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que, na Etapa (i), é usado um excesso molar de 2-amino-(5,6-dietil)-indana, com base na quantidade de oxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-ona 8-substituída.
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona 8-substituída de Fórmula (I) é preparada através das etapas compreendendo: (a) reagir uma 8-(oxi-substituída)-halocetila-(1H)-quinolin-2-ona com um agente redutor na presença de um catalisador quiral para formar 8-(oxi-substituída)-5-(R)-2-halo-1 -hidróxi-etil)-(1 H)-quinolin-2-ona; e (b) tratar a 8-(oxi-substituída)-5-(R)-2-halo-1-hidróxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona; com uma base na presença de um solvente para formar 8-(oxi-substituída)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que, na Etapa (a), a oxi-5-haloacetil-(1H)-quinolin-2-ona 8-substituída é reagida com um reagente de borano, na presença de um catalisador quiral de oxazaborolidina.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o reagente de borano é selecionado do grupo constituído por borano-tetrahidrofurano, borano-N,N-dietilanilina e borano-sulfeto de metila, e o catalisador quiral é o (R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-(1H,3H)-pirrol[1,2-c][1,3,2]-oxazaborol.
12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo fato de que a temperatura, na Etapa (a), é de cerca de -10Ό a cerca de 80Ό, e a temperatura, na Etapa (b), é de cerca de 30Ό a cerca de 80Ό.
13, Processo, de acordo com a reivindicação 1, para preparação do sal de 5-[(R)-2-{5,6-díetil-indan-2-ilamíno)-1 -hidróxí-etíl]-8-hidróxi-( 1H)-quinolin-2-ona, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) reagir uma 8-(oxi-substitu ida)-5-haloacetil-(1 H)-quinolin-2-ona com um agente redutor, na presença de um catalisador quiral, para formar uma 8-(oxi-substituída)-5-(R)-2-halo-1 -hidróxi-etil)-(1 H)-quinolin-2-ona; (b) tratar uma 8-(oxi-substitu ída)-5-(R)-2-halo-1 -hidróxi-etil H1H) -quinolin-2-ona com uma base, na presença de um solvente, para formar 8-(oxi-s u bsti tu ida )-5-( R )-oxi ra n il -(1H )-q u i n ol i η -2-o n a; (c) reagir a 8-(oxí-substituída)-5-(R)-oxíranil-(1 H )-quinolin-2-ona; apresentando a Fórmula (I) com 2-ami no-(5,6-dietil }-indana para formar uma mistura reacional contendo compostos apresentando as Fórmulas (II), (III) e (IV) nas quais R é como definido na reivindicação 1; (d) tratar a mistura reacional preparada na Etapa (o) com um ácido benzoico, na presença de um solvente, para formar um sal correspondente apresentando a Fórmula (V) na qual R é como definido na reivindicação 1; (e) filtrar e cristalizar um sal de benzoato apresentando a Fórmula (V); (f) remover o grupo protetor do sal apresentando a Fórmula (V), na presença de um solvente, para formar um sal apresentando a Fórmula (VI): e (g) tratar o sal apresentando a Fórmula (VI) com um ácido carboxílico, na presença de um solvente, para formar o sal de 5-[(R)-2-(5,6-d i eti M nd a n-2nl a mi no)-1 - h id róxi-eti I]-8- h id róxi-( f H)-q ui nol i η-2-οπ a apresentando a Fórmula (VII): na qual X" é como definido na reivindicação 1.
14. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (V): i na qual R é como definido na reivindicação 1.
15. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IX)
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