KR101076929B1 - 아드레날린 수용체 작용제로서 유용한5-[(ｒ)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1ｈ)-퀴놀린-2-온 염의 제조방법 - Google Patents

아드레날린 수용체 작용제로서 유용한5-[(ｒ)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1ｈ)-퀴놀린-2-온 염의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 염의 제조방법에 관한 것이다. 상기 방법은 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온(Ⅴ)의 산 염을 형성하고; 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1H)-퀴놀린-2-온의 유리 염기를 분리하지 않으면서 산 염을 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1H)-퀴놀린-2-온(Ⅵ)의 염으로 전환하는 것을 포함한다.
Figure 112005047484039-pct00061
(Ⅴ): R = 보호기, (Ⅵ): R= H.
아드레날린 수용체, 작용제, 기관지확장제

Description

아드레날린 수용체 작용제로서 유용한 5-[(Ｒ)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1Ｈ)-퀴놀린-2-온 염의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING 5-[(R)-2-(5,6-DIETHYL-INDAN-2-YLAMINO)-1-HYDROXY-ETHYL]-8-HYDROXY-(1H)-QUINOLIN-2-ONE SALT, USEFUL AS AN ADRENOCEPTOR AGONIST}
본 발명은 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 염을 유기 용매에서 불안정한 그의 유리 염기를 분리하지 않으면서 제조하는 방법을 제공한다.
5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1H)-퀴놀리논-2-온 염은 강력한 기관지확장제(bronchodilator) 활성을 갖는 β-선택적 아드레날린 수용체(adrenoceptor) 작용제이다. 예를 들어, 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1H)-퀴놀리논-2-온 말레에이트는 천식과 COPD를 치료하는데 특히 유용하다. 부가적으로, 상기 말레에이트 염은 시험관 내 및 생체 내에서 매우 긴 작용기간을 갖는 것으로 나타나 있다.
5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1H)-퀴놀리논-2-온 말레에이트의 제조방법에 있어서, 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온[화학식 (Ⅰ)]과 같은 에폭사이드를 2-아미노-(5,6-디에틸)-인단과 같은 아민과 반응시켜 목적으로 하는 중간체 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일 아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온[화학식 (Ⅱ)]을 형성한다. 그러나, 상기 반응은 위치선택적(regioselective)이지 않으며 다양한 양의 위치이성체[화학식 (Ⅲ)]와 이합체[화학식 (Ⅳ)]를 방출한다.
Figure 112005047484039-pct00001
일반적으로, 상기 반응 혼합물은 화학식 (Ⅱ)의 목적으로 하는 중간체를 단지 약 60％ 내지 80％만 함유한다. 부가적으로, 높은 수율 손실 없이 결정화에 의해 화학식 (Ⅱ)의 중간체를 정제하는 것이 어렵다. 예를 들어, 실리카겔 크로마토그래피가 그러한 정제를 위해 사용되어 왔으나, 실리카겔 크로마토그래피의 스케일-업은 장황하고 다량의 용매를 요구한다.
높은 에난티오머 순도와 높은 수율로 염을 제공하는, 특히 대규모 생산을 위한 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1H)-퀴놀리논-2-온 염의 보다 효율적인 제조방법을 개발하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명은
(ⅰ) 화학식 (Ⅰ)의 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온을 2-아 미노-(5,6-디에틸)-인단과 반응시켜 화학식 (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 형성하고;
(ⅱ) 단계 (ⅰ)에서 제조된 반응 혼합물을 용매 존재 하에 산으로 처리하여 상응하는 염을 형성하고;
(ⅲ) 화학식 (Ⅴ)의 염을 분리 및 결정화하고;
(ⅳ) 용매 존재 하에 화학식 (Ⅴ)의 염으로부터 보호기를 제거하여 화학식 (Ⅵ)의 염을 형성하고;
(ⅴ) 화학식 (Ⅵ)의 염을 용매 존재 하에 산으로 처리하여 화학식 (Ⅶ)의 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 염을 형성하는 것
을 포함하는, 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 염 또는 그의 허용가능한 용매화물의 제조방법을 제공한다.
Figure 112005047484039-pct00002
Figure 112005047484039-pct00003
Figure 112005047484039-pct00004
Figure 112005047484039-pct00005
Figure 112005047484039-pct00006
Figure 112005047484039-pct00007
Figure 112005047484039-pct00008
상기 식에서, R은 보호기이고,
A-는 음이온이며,
X-는 음이온이다.
본 명세서에서 사용된 용어는 아래 의미를 갖는다.
본원에 사용된 "알킬"은 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 직쇄- 또는 분지쇄-펜틸, 직쇄- 또는 분지쇄-헥실, 직쇄- 또는 분지쇄-헵틸, 직쇄- 또는 분지쇄-노닐 또는 직쇄- 또는 분지쇄-데실과 같은, C1-C10알킬일 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미한다. 바람직하게는 알킬은 C1-C4알킬이다.
"아릴"은 C6-C14아릴, 바람직하게는 C6-C10아릴을 의미하고, 예를 들어 머캅 토, 디알킬아미노, 니트로, 알콕시, 할로겐, 케토, 시아노 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 기에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는 아릴은 페닐이다.
"알콕시"는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 의미하고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 또는 직쇄- 또는 분지쇄-펜톡시, -헥실옥시, -헵틸옥시, -옥틸옥시, -노닐옥시 또는 -데실옥시와 같은 C1-C10알콕시일 수 있다. 바람직하게는 알콕시는 C1-C4알콕시이다.
"알케닐"은 예를 들어, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 이소부테닐, 또는 직쇄- 또는 분지쇄-펜테닐, -헥세닐, -헵테닐, -옥테닐, -노네닐 또는 -데세닐과 같은 C2-C10알케닐일 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄-알케닐을 의미한다. 바람직한 알케닐은 C2-C4알케닐이다.
"사이클로알킬"은 3- 내지 8-환 탄소 원자를 갖는 C3-C10사이클로알킬을 의미하고, 예를 들어 하나 또는 두 개 이상의 C1-C4알킬기, 특히 메틸기에 의해 치환될 수 있는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸일 수 있다. 바람직하게는, 사이클로알킬은 C3-C6사이클로알킬이다.
"벤조사이클로알킬"은 벤젠 환에 인접한 두 개의 탄소 원자에 부착된 사이클 로알킬, 예를 들어 상기 C3-C10사이클로알킬기 중 하나를 의미한다. 바람직하게는, 벤조사이클로알킬은 벤조-C5-C6사이클로알킬, 특히 벤조사이클로헥실(테트라하이드로나프틸)이다.
"사이클로알킬알킬"은 C3-C10사이클로알킬기가 3- 내지 8-환 탄소 원자를 갖는 C3-C10사이클로알킬C1-C10알킬을 의미하고, 예를 들어, 상기 C3-C10사이클로알킬기 중 하나에 의해 치환된 상기 C1-C10알킬기 중 하나 (특히, C1-C4알킬기 중 하나)일 수 있다. 바람직하게는 사이클로알킬알킬은 C3-C6사이클로알킬C1-C4알킬이다.
"아르알킬"은 직쇄 또는 분지쇄-C6-C10아릴C1-C10알킬을 의미하고, 예를 들어 페닐, 톨릴, 자일릴 또는 나프틸에 의해 치환된 상기 C1-C10알킬기 중 하나 (특히, C1-C4알킬기 중 하나)일 수 있다. 바람직하게는, 아르알킬은 페닐C1-C4알킬, 특히 벤질 또는 2-페닐에틸이다.
"헤테로사이클릭"은 임의로 환 탄소 또는 질소 원자에 부착된 알킬, 알킬카르보닐, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 아르알킬기를 갖고 환 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되는, 20 개 이하의 탄소 원자와 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나, 두 개, 세 개 또는 네 개의 헤테로원자를 갖는 일가 헤테로사이클릭 기를 의미하고, 예를 들어, 피릴, 피리딜, 피페리딜, 퓨릴, 테트라하이드로퓨릴 또는 티에닐과 같이 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 기, 바람직하게는 모 노사이클릭 기, 또는 이미다졸릴, 피리미디닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐과 같이 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 두 개의 헤테로원자를 갖는 기, 바람직하게는 모노사이클릭 기일 수 있다. 바람직하게는, 헤테로사이클릭은 환 중에 5- 또는 6-환 원자와 하나 또는 두 개의 질소 원자, 또는 하나의 질소 원자와 하나의 산소 원자를 갖고 환 질소 원자 상에서 C1-C4알킬, 하이드록시C1-C4알킬, C1-C4알킬카르보닐 또는 페닐C1-C4알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는 모노사이클릭 기이다.
"헤테로아르알킬"은 하나 이상의 헤테로사이클릭 기에 의해 치환된, 직쇄 또는 분지쇄-아르알킬, 예를 들어 상기 C6-C10아릴C1-C10알킬기를 의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상 (예를 들어, 하나, 두 개 또는 세 개)의 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 또는 염소 원자)에 의해 치환된, 직쇄 또는 분지쇄-알킬, 예를 들어, 상기 C1-C10알킬기 중 하나와 같은 C1-C10알킬을 의미한다. 바람직하게는 할로알킬은 하나, 두 개 또는 세 개의 불소 또는 염소 원자에 의해 치환된 C1-C4알킬이다.
"치환된 실릴기"는 바람직하게는 본원에 정의된 적어도 하나의 알킬기로 치환된 실릴기이다.
제2 측면에서 본 발명은
(a) 8-(치환된 옥시)-5-할로아세틸-(1H)-퀴놀린-2-온을 키랄 촉매 존재 하에 환원제와 반응시켜 8-(치환된 옥시)-5-((R)-2-할로-1-하이드록시-에틸)-(1H)-퀴놀 린-2-온을 형성하고;
(b) 8-(치환된 옥시)-5-((R)-2-할로-1-하이드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온을 용매 존재 하에 염기로 처리하여 8-(치환된 옥시)-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성하고;
(c) 화학식 (Ⅰ)의 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온을 2-아미노-(5,6-디에틸)-인단과 반응시켜 화학식 (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 형성하고;
(d) 단계 (c)에서 제조된 반응 혼합물을 용매 존재 하에 산으로 처리하여 상응하는 염을 형성하고;
(e) 화학식 (Ⅴ)의 염을 분리 및 결정화하고;
(f) 용매 존재 하에 화학식 (Ⅴ)의 염으로부터 보호기를 제거하여 화학식 (Ⅵ)의 염을 형성하고;
(g) 화학식 (Ⅵ)의 염을 용매 존재 하에 산으로 처리하여 화학식 (Ⅶ)의 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 염을 형성하는 것
을 포함하는, 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 염 또는 그의 허용가능한 용매화물의 제조방법을 제공한다.
<화학식 Ⅰ>
Figure 112005047484039-pct00009
<화학식 Ⅱ>
Figure 112005047484039-pct00010
<화학식 Ⅲ>
Figure 112005047484039-pct00011
<화학식 Ⅳ>
Figure 112005047484039-pct00012
<화학식 Ⅴ>
Figure 112005047484039-pct00013
<화학식 Ⅵ>
Figure 112005047484039-pct00014
<화학식 Ⅶ>
Figure 112005047484039-pct00015
상기 식에서,
R은 보호기이고,
A-는 음이온이며,
X-는 음이온이다.
본 발명은 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 염 또는 그의 허용가능한 용매화물의 제조방법을 제공 한다.
제1 단계인 단계 (ⅰ)에서, 화학식 (Ⅰ)의 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(IH)-퀴놀린-2-온을 2-아미노-(5,6-디에틸)-인단과 반응시켜 화학식 (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 형성한다.
<화학식 Ⅰ>
Figure 112005047484039-pct00016
<화학식 Ⅱ>
Figure 112005047484039-pct00017
<화학식 Ⅲ>
Figure 112005047484039-pct00018
<화학식 Ⅳ>
Figure 112005047484039-pct00019
상기 식에서, R은 보호기이다.
바람직한 보호기는 당업자에게 알려진 페놀 보호기이다. 보다 바람직하게는, 보호기는 알킬, 아릴, 알콕시, 알케닐, 사이클로알킬, 벤조사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로아르알킬, 할로알킬, 및 치환된 실릴기로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 보호기는 벤질 또는 t-부틸디메틸실릴이다.
바람직하게는, 단계 (ⅰ)은 용매 존재 하에서 수행된다. 바람직한 용매는 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 펜탄올과 같은 C1 - 6알킬 알콜; 지방족 C6-12탄화수소, 예를 들어, 이소옥탄, 헵탄; 디메틸포름아미드; 톨루엔과 벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 아세토니트릴; 테트라하이드로퓨란과 같은 헤테로사이클; 디알킬 에테르, 예를 들어, 디이소프로필 에테르, 2-메톡시에틸 에테르 및 디에틸렌 에테르; 디메틸 설폭사이드; 테트라메틸렌 설폰 또는 테트라메틸렌 설포란으로도 알려져 있는 테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드; 디알킬 카보네이 트, 예를 들어, 디메틸 카보네이트 및 디에틸 카보네이트; 물과 같은 수성 용매; 이온성 액체; 및 메틸렌클로라이드와 같은 염소화된 용매를 포함한다. 용매의 배합물도 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는, 용매는 2-메톡시에틸 에테르 또는 부탄올이다.
단계 (ⅰ)에서 이용되는 온도는 바람직하게는 약 10 ℃ 내지 약 160 ℃이다. 보다 바람직하게는, 온도는 약 30 ℃ 내지 약 120 ℃이고; 가장 바람직하게는 약 90 ℃ 내지 약 120 ℃이다.
바람직하게는, 단계 (ⅰ)은 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온에 대하여 몰 과량의 2-아미노-(5,6-디에틸)-인단을 사용하여 수행된다. 바람직하게는, 1.05 몰 당량 내지 3 몰 당량의 2-아미노-(5,6-디에틸)-인단을 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온에 대하여 사용한다. 가장 바람직하게는, 1.1 몰 당량 내지 1.5 몰 당량의 2-아미노-(5,6-디에틸)-인단을 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1 H)-퀴놀린-2-온에 대하여 사용한다.
8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(2H)-퀴놀린-온은 바람직하게는 8-페닐메톡시-5-(R)-옥시라닐-H)-퀴놀린-2-온이다. 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온은 바람직하게는 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-페닐메톡시-(1H)-퀴놀린-2-온이다.
8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온은 8-(치환된 옥시)-5-할로아세틸-(1H)-퀴놀린-2-온을 키랄 촉매 존재 하에 환원제와 반응시켜 8-(치환된 옥시)-5-((R)-2-할로-1-하이드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성하고; 8-(치환된 옥시)-5-((R)-2-할로-1-하이드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온을 용매 존재 하에 염기로 처리하여 8-(치환된 옥시)-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성함으로써 제조될 수 있다. 이것은 아래에 더욱 상세히 설명되어 있다.
제2 단계인 단계 (ⅱ)에서, 단계 (ⅰ)에서 제조된 반응 혼합물을 용매 존재 하에서 산으로 처리하여 상응하는 염을 형성한다.
단계 (ⅱ)에서 사용하기 위해 바람직한 용매는 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 펜탄올과 같은 C1 - 6알킬알콜; 지방족 C6 - 12탄화수소, 예를 들어, 이소옥탄, 헵탄; 디메틸포름아미드; 톨루엔 및 벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 아세토니트릴; 테트라하이드로퓨란과 같은 헤테로사이클; 디알킬 에테르, 예를 들어, 디이소프로필 에테르, 2-메톡시에틸 에테르 및 디에틸렌 에테르; 디메틸 설폭사이드; 테트라메틸렌 설폰 또는 테트라메틸렌 설포란으로도 알려져 있는 테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드; 디알킬 카보네이트, 예를 들어, 디메틸 카보네이트 및 디에틸 카보네이트; 물과 같은 수성 용매; 이온성 액체; 및 메틸렌클로라이드와 같은 염소화된 용매를 포함한다. 용매의 배합물도 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는, 용매는 에탄올이다.
단계 (ⅱ)에서 이용되는 온도는 바람직하게는 약 -10 ℃ 내지 약 160 ℃이다. 보다 바람직하게는, 온도는 약 0 ℃ 내지 약 120 ℃이고; 가장 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 75 ℃이다.
제3 단계인 단계 (ⅲ)에서, 화학식 (Ⅴ)의 염을 분리하고 결정화한다.
<화학식 Ⅴ>
Figure 112005047484039-pct00020
상기 식에서, R은 보호기이고; A-는 음이온이다. 음이온은 단계 (ⅱ)에서 사용된 산에 상응한다. 단계 (ⅱ)에서 사용된 산은 바람직하게는 벤조산, 말레산, 숙신산, 푸마르산 또는 타르타르산과 같은 카르복시산; 또는 염산과 같은 무기산이다. 가장 바람직하게는, 단계 (ⅱ)에서 사용된 산은 벤조산이다.
화학식 (Ⅴ)의 염은 바람직하게는 화학식 (Ⅷ)의 벤조에이트 염이다.
Figure 112005047484039-pct00021
상기 식에서, R은 보호기이다.
보다 바람직하게는, 화학식 (Ⅷ)의 벤조에이트 염은 화학식 (Ⅸ)의 벤조에이트 염이다.
Figure 112005047484039-pct00022
제4 단계인 단계 (ⅳ)에서, 화학식 (Ⅴ)의 염에 존재하는 보호기를 용매 존재 하에 제거하여 화학식 (Ⅵ)의 염을 형성한다.
<화학식 Ⅵ>
Figure 112005047484039-pct00023
상기 식에서, A-는 음이온이다.
화학식 (Ⅵ)의 염은 바람직하게는 화학식 (Ⅹ)의 벤조에이트 염이다.
Figure 112005047484039-pct00024
보호기의 제거는 당업자에게 알려져 있으며 보호기의 유형에 의존한다. 보호기가 벤질인 일 구체예에서, 화학식 (Ⅴ)의 염에서 벤질기를 제거하는 바람직한 방법은 촉매 존재 하에서 염을 수소로 처리하는 것에 의한다. 바람직한 촉매는 팔 라듐, 수산화팔라듐, 활성화된 탄소 상의 팔라듐, 알루미나 상의 팔라듐, 탄소 분말 상의 팔라듐, 백금, 활성화된 탄소 상의 백금 및 라니(상표명, Raney™) 니켈을 포함한다. 촉매의 배합물도 사용될 수 있다. 가장 바람직하게는, 촉매는 활성화된 탄소 상의 팔라듐이다.
보호기가 t-부틸디메틸실릴인 일 구체예에서, 화학식 (Ⅴ)의 염에서 t-부틸디메틸실릴기를 제거하는 바람직한 방법은 염을 t-부틸암모늄 플로오라이드 또는 칼륨 플루오라이드로 처리하는 것에 의한다.
단계 (ⅳ)에서 사용되는 용매는 바람직하게는 알킬 아세테이트, 예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트와 같은 C1 - 6알킬 아세테이트; 저급 알킬 알킬아민, 예를 들어, C1 - 6알킬아민; 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 펜탄올과 같은 C1 - 6알킬 알콜; 지방족 C6 - 12탄화수소, 예를 들어, 이소옥탄, 헵탄; 디메틸포름아미드; 톨루엔 및 벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 아세토니트릴; 테트라하이드로퓨란과 같은 헤테로사이클; 디알킬 에테르, 예를 들어, 디이소프로필 에테르, 2-메톡시에틸 에테르 및 디에틸렌 에테르; 산, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 프로피온산; 물과 같은 수성 용매; 이온성 액체; 및 메틸렌클로라이드와 같은 염소화된 용매를 포함한다. 용매의 배합물도 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는, 용매는 아세트산 또는 2-프로판올이다.
단계 (ⅳ)에서 이용되는 온도는 약 0 ℃ 내지 약 70 ℃이다. 보다 바람직하 게는, 온도는 약 10 ℃ 내지 약 50 ℃이고; 가장 바람직하게는 약 10 ℃ 내지 약 30 ℃이다.
화학식 (Ⅵ)의 염은 바람직하게는 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 벤조에이트이다.
제5 단계인 단계 (ⅴ)에서, 화학식 (Ⅵ)의 염을 용매 존재 하에서 산으로 처리하여 화학식 (Ⅶ)의 염을 형성한다.
<화학식 Ⅶ>
Figure 112005047484039-pct00025
상기 식에서, X-는 음이온이다. 음이온은 단계 (ⅴ)에서 사용된 산에 상응한다. 단계 (ⅴ)에서 사용된 산은 바람직하게는 벤조산, 말레산, 숙신산, 푸마르산, 또는 타르타르산과 같은 카르복시산이다. 가장 바람직하게는, 단계 (ⅴ)에서 사용된 산은 말레산이다.
화학식 (Ⅶ)의 염은 바람직하게는 여과에 의해 분리된다. 화학식 (Ⅶ)의 염은 바람직하게는 화학식 (ⅩⅠ)의 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 말레에이트이다.
Figure 112005047484039-pct00026
단계 (ⅴ)에서 사용되는 용매는 바람직하게는 알킬 아세테이트, 예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트와 같은 C1 - 6알킬 아세테이트; 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 펜탄올과 같은 C1-6알킬알콜; 디메틸포름아미드; 톨루엔 및 벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 아세토니트릴; 테트라하이드로퓨란과 같은 헤테로사이클; 디알킬 에테르, 예를 들어, 디이소프로필 에테르, 2-메톡시에틸 에테르 및 디에틸렌 에테르; 아세트산 및 프로피온산과 같은 산; 물과 같은 수성 용매; 이온성 액체; 및 메틸렌클로라이드와 같은 염소화된 용매로부터 선택된다. 용매의 배합물도 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는, 용매는 에탄올이다.
단계 (ⅴ)에서 이용되는 온도는 약 0 ℃ 내지 약 70 ℃이다. 보다 바람직하게는, 온도는 약 10 ℃ 내지 약 60 ℃이고; 가장 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 50 ℃이다.
상기한 바와 같이, 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온은 (a) 8-(치환된 옥시)-5-할로아세틸-(1H)-퀴놀린-2-온을 키랄 촉매 존재 하에 환원제와 반응시켜 8-(치환된 옥시)-5-((R)-2-할로-1-하이드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성한 후; (b) 8-(치환된 옥시)-5-((R)-2-할로-1-하이드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온을 용매 존재 하에 염기로 처리하여 8-(치환된 옥시)-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성하는 것에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어, 단계 (a)에서, 8-치환된 옥시-5-할로아세틸-(1H)-퀴놀린-2-온을 키랄 촉매 하에서 환원제와 반응시켜 화학식 (ⅩⅡ)의 8-치환된 옥시-5-((R)-2-할로-1-하이드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성한다.
Figure 112005047484039-pct00027
상기 식에서, R은 보호기이고; X는 할로겐이다. 할로겐은 브롬, 염소, 불소 및 요오드로부터 선택된다. 바람직하게는, 할로겐은 염소이다.
8-치환된 옥시-5-할로아세틸-(1H)-퀴놀린-2-온은 상업적으로 입수가능하거나, 예를 들어 국제특허출원 WO 95/25104에 기재된 과정을 이용하여 상응하는 메틸케톤을 할로겐화시킴으로써 제조할 수 있다. 메틸케톤은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌 [European Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 19, 341-346]에 기재된 과정을 이용하여 제조할 수 있다.
바람직하게는, 키랄 촉매는 화학식 (ⅩⅢ)의 옥사자보로리딘 화합물이다.
Figure 112005047484039-pct00028
상기 식에서,
Ra와 Rb는 독립적으로 지방족, 지환족, 지환족-지방족, 아릴 또는 아릴-지방족 잔기로부터 선택된다. 바람직하게는, Ra와 Rb는 독립적으로 페닐, 4-메틸페닐 및 3,5-디메틸페닐이다. 보다 바람직하게는, Ra와 Rb는 페닐이다.
Rc는 지방족, 지환족, 지환족-지방족, 아릴 또는 아릴-지방족 잔기로부터 선택되며, 각각의 경우 폴리머에 연결될 수 있다. 보다 바람직하게는, Rc는 메틸이다.
Ra, Rb 및 Rc는 바람직하게는 비치환되지만, 예를 들어 하나 이상 (예를 들어, 두 개 또는 세 개)의 잔기 (예를 들어, C1-C7알킬, 하이드록시, -O-CH2-O-, -CHO, C1-C7치환된 옥시, C2-C8알카노일-옥시, 할로겐, 예를 들어, 염소 또는 불소, 니트로, 시아노, 및 CF3로부터 선택되는 것들)에 의해 치환될 수 있다.
지방족 탄화수소 잔기는 C1-C7알킬, C2-C7알케닐 또는 이차적으로 C2-C7알키닐 이다. C2-C7알케닐은 특히 C3-C7알케닐이고, 예를 들어 2-프로페닐 또는 1-, 2- 또는 3-부테닐이다. C3-C5알케닐이 바람직하다. C2-C7알키닐은 특히 C3-C7알키닐이고, 바람직하게는 프로피닐이다.
지환족 잔기는 C3-C8사이클로알킬, 또는 이차적으로 C3-C8사이클로알케닐이다. C3-C8사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. C3-C8사이클로알케닐은 C3-C7사이클로알케닐, 바람직하게는 사이클로펜트-2-엔-일 및 사이클로펜트-3-에닐, 또는 사이클로헥스-2-엔-일 및 사이클로헥스-3-엔-일이다.
지환족-지방족 잔기는 C3-C8사이클로알킬-C1-C7알킬, 바람직하게는C3-C6사이클로알킬-C1-C4알킬을 포함하지만, 특히 사이클로프로필메틸이다.
아릴 잔기는 예를 들어, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족 잔기, 특히, 페닐 또는, 특히, 질소, 산소 또는 황 원자와 같은 네 개 이하의 동일하거나 상이한 헤테로 원자, 바람직하게는 하나, 두 개, 세 개 또는 네 개의 질소 원자, 하나의 산소 원자 또는 하나의 황 원자를 갖는 적절한 5- 또는 6-원의 모노 또는 멀티사이클릭 잔기일 수 있다. 적당하고 적절한 6-원 잔기는 특히 피리딜인 한편, 적당한 5-원 헤테로아릴 잔기는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨릴 및 티에닐과 같은 모노아자-, 디아자-, 트리아자-, 테트라아자-, 모노옥사- 또는 모노티아-사이클릭 아릴 라디칼을 포함한다. 적절한 멀티사이클릭 잔기는 안트라세닐, 페난트릴, 벤조[1,3]-디옥솔 또는 피레닐이다. 아릴 잔기는 예를 들어, NH2, OH, SO3H, CHO에 의해 일치환되거나, OH 또는 CHO 및 SO3H에 의해 이치환될 수 있다.
아릴-지방족 잔기는 페닐-C1-C7알킬, 페닐-C2-C7알케닐 및 페닐-C2-C7알키닐을 포함한다.
적당한 폴리머는 폴리스티렌(PS), 가교결합된 PS(J), 폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 실리카겔 잔기(Si)를 포함한다. 그 예로는 NH-Rd(여기에서 Rd는 C(O)(CH2)n-PS 또는 C(O)NH(CH2)n-PS; 및 -O-Si(Re)2(CH2)Rf이고, 여기에서 n은 1-7이고, Re는 C1-C6알킬, 예를 들어, 에틸이고, Rf는 폴리스티렌, 가교결합된 폴리스티렌, 폴리에틸렌글리콜 또는 실리카겔 잔기임)이 있다.
8-(치환된 옥시)-5-할로아세틸-(1H)-퀴놀린-2-온을 환원시키는데 사용되는 환원제는 바람직하게는 보란-테트라하이드로퓨란 복합체, 보란-N,N-디에틸아닐린 복합체 또는 보란-메틸 설파이드 복합체와 같은 보란 시약이다. 보란-테트라하이드로퓨란 복합체가 특히 바람직하다. 옥사자보로리딘 키랄 촉매는 바람직하게는 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보로리딘(Me-CBS)으로도 알려져 있는 (R)-테트라하이드로-1-메틸-3,3-디페닐-(1H,3H)-피롤로[1,2-c][1,3,2]-옥사자보롤이다.
바람직하게는 용매를 단계 (a)에서 사용한다. 바람직한 용매는 알킬 아세테이트, 예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트와 같은 C1-6알킬 아세테이트; 알킬아민, 예를 들어, C1-6알킬아민; 저급 알킬 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 펜탄올과 같은 C1-6알킬 알콜; 지방족 C6-12탄화수소, 예를 들어, 이소옥탄, 헵탄; 디메틸포름아미드; 톨루엔 및 벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 아세토니트릴; 테트라하이드로퓨란과 같은 헤테로사이클; 디알킬 에테르, 예를 들어, 디이소프로필 에테르, 2-메톡시에틸 에테르 및 디에틸렌 에테르; 물과 같은 수성 용매; 이온성 액체; 및 메틸렌클로라이드와 같은 염소화된 용매를 포함한다. 용매의 배합물도 사용될 수 있다. 단계 (a)에서 사용하기 위해 바람직한 용매는 테트라하이드로퓨란이다.
단계 (a)에서 이용되는 온도는 바람직하게는 약 -10 ℃ 내지 약 80 ℃이다. 보다 바람직하게는, 온도는 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃이다.
8-치환된 옥시-5-((R)-2-할로-1-하이드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온은 바람직하게는 8-페닐메톡시-5-((R)-2-클로로-1-하이드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온이다.
임의로, 8-치환된 옥시-5-((R)-2-할로-1-하이드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온 산물은, 결정화와 같이 당업계에 알려진 다양한 기술 중 어느 것에 의해 정제될 수 있고, 임의로 차콜 존재 하에 수행될 수 있다.
단계 (b)에서, 8-치환된 옥시-5-((R)-2-할로-1-하이드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온을 용매 존재 하에 염기로 처리하여 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성한다. 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온은 화학식 (Ⅰ)을 갖는다.
<화학식 Ⅰ>
Figure 112005047484039-pct00029
상기 식에서, R은 보호기이다.
바람직한 염기는 나트륨 에톡사이드, 수산화나트륨, 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 및 탄산세슘을 포함한다. 염기의 배합물도 사용될 수 있다. 염기는 가장 바람직하게는 탄산칼륨이다.
단계 (b)에 사용되는 용매는 바람직하게는 알킬 아세테이트, 예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트와 같은 C1-6알킬 아세테이트; 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 펜탄올과 같은 C1 - 6알킬 알콜; 지방족 C6 - 12탄화수소, 예를 들어, 이소옥탄, 헵탄; 디메틸포름아미드; 톨루엔 및 벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 디알킬 케톤, 예를 들어, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤; 아세토니트릴; 테트라하이드로퓨란과 같은 헤테로사이클; 디알킬 에테르, 예를 들어, 디이소프로필 에테르, 2-메톡시에틸 에테르 및 디에틸렌 에테르; 물과 같은 수성 용매; 이온성 액체; 및 메틸렌클로라이드와 같은 염소화된 용매를 포함한다. 용매의 배합물도 사용될 수 있다. 단계 (b)에서 사용하기 위해 바람직한 용매는 아세톤과 물의 배합물이다.
단계 (b)에서 이용되는 온도는 바람직하게는 약 10 ℃ 내지 약 160 ℃이다. 보다 바람직하게는, 온도는 약 30 ℃ 내지 약 80 ℃이고 가장 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 60 ℃이다.
8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온은 바람직하게는 8-페닐메톡시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온이다.
임의로, 8-치환된 옥시-5-((R)-옥시라닐)-(1H)-퀴놀린-2-온 산물은, 결정화와 같이 당업계에 알려진 다양한 기술 중 어느 것에 의해 정제될 수 있다.
톨루엔이나 아세톤으로부터의 결정화가 특히 바람직하고, 임의로 차콜 존재 하에 수행될 수 있다.
본 발명은 아래 실시예에 의해 설명된다.
실시예 1
5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-페닐메톡시-(1H)-퀴놀린-2-온 벤조에이트의 제조
Figure 112005047484039-pct00030
기계적 교반기, 온도계, 첨가 깔때기 및 환류 축합기가 장착된 1 ℓ, 4-구 플라스크를 30.89 그램의 2-아미노-5,6-디에틸인단과 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르로 충전하였다. 이 용액에 36.4 그램의 8-페닐메톡시-5-(R)-옥시라닐-1H-퀴놀린-2-온을 가하였다. 생성된 현탁액을 110 ℃의 온도로 가열하고 이 온도에서 15 시 간 동안 교반하였다. 생성된 갈색 용액을 70 ℃로 냉각하였다. 70 ℃에서, 210 ㎖의 에탄올과 이어서 140 ㎖의 에탄올 중 30.3 그램의 벤조산 용액을 가하였다. 용액을 45-50 ℃로 냉각하고 시딩하였다. 현탁액을 0-5 ℃로 냉각하였다.
조 8-페닐메톡시-5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 벤조에이트를 여과에 의해 분리하고, 150 ㎖의 에탄올로 세 부분으로 나누어 세척하였다. 습윤 필터 케이크를 1400 ㎖의 에탄올로부터 재결정화하여 정제하여, 50.08 g의 순수한 8-페닐메톡시-5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 벤조에이트를 백색의 결정성 분말로 생성되었다.
실시예 2
5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트의 제조
Figure 112005047484039-pct00031
Figure 112005047484039-pct00032
1 ℓ의 수소화 용기를 40 그램의 8-페닐메톡시-5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단- 2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 벤조에이트와 400 ㎖의 아세트산으로 충전하였다. 차콜 5％ 상의 팔라듐(5.44 g)을 가하고 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온으로의 완전한 전환까지 반응물을 2-8 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과-보조용 패드 상에서 여과하였다. 여액을 50-60 ℃에서 진공 하에(100 mbar) 70-90 ㎖의 부피까지 농축하였다. 이 잔사를 400 ㎖의 에탄올에 가하고 50-60 ℃로 가열하였다. 24 ㎖ 에탄올 중의 11.6 g 말레산 용액을 가하고 생성된 맑은 용액을 내부 온도 50 ℃에서 20 ㎖ 이소프로판올 중에 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온이 미분화된 350 ㎎의 현탁액으로 시딩하였다. 산물을 0-5 ℃로 서서히 냉각시켜 결정화하였다.
여과, 및 50 ㎖ 에탄올에 이은 25 ㎖ 이소프로판올로의 세척에 의해 65 g의 조 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트가 제공되었고, 이를 1.36 ℓ의 에탄올로부터 결정화하여 추가로 정제하였다. 그 결과, 24.3 g의 순수한 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트가 백색의 결정성 분말로 생성되었다.
실시예 3
5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온의 상이한 염의 순도 및 수율
기계적 교반기, 온도계, 첨가 깔때기 및 환류 축합기가 장착된 1 ℓ, 4-구 플라스크를 30.89 그램의 2-아미노-5,6-디에틸인단과 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르로 충전하였다. 이 용액에 36.4 그램의 8-페닐메톡시-5-(R)-옥시라닐-1H-퀴놀린-2-온을 가하였다. 생성된 현탁액을 110 ℃의 온도로 가열하고 이 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 생성된 갈색 용액을 70 ℃로 냉각하였다.
반응을 아래와 같이 수행하였다.
Figure 112005047484039-pct00033
HPLC에 의해 결정된 바, 반응 혼합물은 68.7％의 화학식 (Ⅱ)의 화합물, 7.8％의 화학식 (Ⅲ)의 화합물, 및 12.4％의 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 함유하였다. 반응 혼합물을 동일한 부분으로 나누고, 각 부분을 개별적으로 벤조산, 말레산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산 및 염산으로부터 선택되는 산으로 처리하였다. 그 결과를 아래와 같이 표 1에 요약하였다.
염 순도[％(면적)] 수율(％)
벤조에이트
말레에이트
푸마레이트
숙시네이트
타르트레이트
하이드로클로라이드		 96
98
97
98
98
87		 60
28
48
30
25
25
표 1에 나타낸 바와 같이, 퍼센트 수율은 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온의 양에 기초한 것이고, 순도는 화학식 (Ⅱ)의 염에 기초한 것이며, HPLC에 의해 결정하였다.
이와 같이, (a) 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온의 산 염을 형성함으로써 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 염의 수율을 유의하게 증가시킬 수 있고; (b) 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1H)-퀴놀린-2-온의 유리 염기를 분리하지 않으면서 산 염을 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1H)-퀴놀린-2-온의 염으로 전환시킬 수 있다는 것을 놀랍게도 발견하였다.
실시예 4
8-(페닐메톡시)-5-((R)-2-클로로-1-하이드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온의 제조
Figure 112005047484039-pct00034
기계적 교반기, 온도계, 첨가 깔때기 및 환류 축합기가 장착된 건조된 3 ℓ, 4-구 플라스크를 N2 하에서 50 g의 8-(페닐메톡시)-5-(α-클로로아세틸)-(1H)-퀴놀린-2-온과 600 ㎖의 무수 THF로 충전하였다. 그 후 톨루엔 중의 (R)-테트라하이드로-1-메틸-3,3-디페닐-(1H,3H)-피롤로[1,2-c][1,3,2]-옥사자보롤의 1 몰 용액 15 ㎖를 가하였다. 혼합물을 0-2 ℃의 내부 온도로 냉각하고, 0-2 ℃의 내부 온도를 유지하면서, THF 중 BH3의 1 몰 용액 153 ㎖를 1-2 시간에 걸쳐 가하였다. 반응물을 0-2 ℃의 내부 온도에서 한 시간 더 교반한 후 65 ㎖ 메탄올을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 25 ℃로 가온하고 250 ㎖의 부피로 농축하였다(50 ℃/200 mbar). 이 농축물에 713 ㎖의 물과 37 g의 37％ HCl의 혼합물을 가하였다. 첨가 중 8-(페닐메톡시)-5-((R)-2-클로로-1-하이드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온이 거의 무색의 침전물로 침전되었다. 생성된 현탁액을 25 ℃에서 30 분간 교반하고, 여과하고, 220 ㎖의 물로 몇몇 부분으로 나누어 세척하였다. 50 ℃의 진공 건조기에서 12 시간 건조시킴으로써, 47.41 g의 8-(페닐메톡시)-5-((R)-2-클로로-1-하이드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온이 약간 황색을 띄는 분말로 생성되었다.
실시예 5
8-(페닐메톡시)-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온의 제조
Figure 112005047484039-pct00035
기계적 교반기, 온도계, 첨가 깔때기 및 환류 축합기가 장착된 건조된 3 ℓ, 4-구 플라스크를 50 g의 8-(페닐메톡시)-5-((R)-2-클로로-1-하이드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온, 52.42 g의 탄산칼륨, 2500 ㎖의 아세톤 및 25 ㎖의 물로 충전하였다. 혼합물을 교반 하에 가열 환류하였다. 인 프로세스 제어(in process control)에 의해 8-페닐메톡시-5-((R)-2-클로로-1-하이드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온의 8-페닐메톡시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온으로의 완전한 전환이 나타낼 때까지, 환류를 5-10 시간 유지하였다. 반응이 완료되었을 때, 뜨거운(45-50 ℃) 반응 혼합물을 여과하여 무기 염을 제거하였다. 잔사를 몇몇 부분의 아세톤으로 세척하고, 합쳐진 모액과 아세톤 세척물을 450 ㎖의 부피로 농축하였다. 생성된 현탁액에 235 ㎖의 헵탄을 25 ℃에서 가한 후 현탁액을 내부 온도 0-2 ℃로 냉각하고 이 온도에서 2-3 시간 동안 교반하였다. 여과와 세척에 의해 조 8-페닐메톡시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온이 생성되었으며, 이를 톨루엔으로부터 재결정화하였다. 그 결과, 36.7 g의 8-(페닐메톡시)-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온이 거의 무색의 고체로 생성되었다.

Claims (22)

  1. (ⅰ) 화학식 (Ⅰ)의 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온을 2-아미노-(5,6-디에틸)-인단과 반응시켜 화학식 (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 형성하고;
    (ⅱ) 단계 (ⅰ)에서 제조된 반응 혼합물을 용매 존재 하에 벤조산으로 처리하여 화학식 (Ⅴ)의 상응하는 염을 형성하고;
    (ⅲ) 화학식 (Ⅴ)의 벤조에이트 염을 여과 및 결정화하고;
    (ⅳ) 용매 존재 하에 화학식 (Ⅴ)의 염으로부터 보호기를 제거하여 화학식 (Ⅵ)의 염을 형성하고;
    (ⅴ) 화학식 (Ⅵ)의 염을 용매 존재 하에 카르복시산으로 처리하여 화학식 (Ⅶ)의 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 염을 형성하는 것
    을 포함하는, 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 염 또는 그의 허용가능한 용매화물의 제조방법.
    <화학식 Ⅰ>
    Figure 112009046457986-pct00036
    <화학식 Ⅱ>
    Figure 112009046457986-pct00037
    <화학식 Ⅲ>
    Figure 112009046457986-pct00038
    <화학식 Ⅳ>
    Figure 112009046457986-pct00039
    <화학식 Ⅴ>
    Figure 112009046457986-pct00062
    <화학식 Ⅵ>
    Figure 112009046457986-pct00063
    <화학식 Ⅶ>
    Figure 112009046457986-pct00064
    상기 식에서,
    R은 보호기이고,
    X-는 음이온이다.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (ⅴ)의 카르복시산이 말레산인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 염이 화학식 (ⅩⅠ)의 화합물인 방법.
    <화학식 ⅩⅠ>
    Figure 112009046457986-pct00065
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 보호기가 벤질 또는 t-부틸디메틸실릴인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 (Ⅴ)의 염에 존재하는 보호기가 벤질이고, 이 보호기가 상기 염을 촉매 존재 하에 수소로 처리함으로써 제거되는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 촉매가 팔라듐, 수산화팔라듐, 활성화된 탄소 상의 팔라듐, 알루미나 상의 팔라듐, 탄소 분말 상의 팔라듐, 백금, 활성화된 탄소 상의 백금 및 이들의 배합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 것인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 화학식 (Ⅴ)의 염에 존재하는 보호기가 t-부틸디메틸실릴이고, 이 보호기가 상기 염을 t-부틸암모늄 플루오라이드 또는 칼륨 플루오라이드로 처리함으로써 제거되는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 단계 (ⅰ)의 온도가 10 ℃ 내지 160 ℃이고, 단계 (ⅱ)의 온도가 -10 ℃ 내지 160 ℃이며, 단계 (ⅲ)의 온도가 0 ℃ 내지 70 ℃이고, 단계 (ⅳ)의 온도가 0 ℃ 내지 70 ℃이며, 단계 (ⅴ)의 온도가 0 ℃ 내지 70 ℃인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 단계 (ⅰ)에서 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온의 양에 기초하여 몰 과량의 2-아미노-(5,6-디에틸)-인단을 사용하는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온이
    (a) 8-(치환된 옥시)-5-할로아세틸-(1H)-퀴놀린-2-온을 키랄 촉매 존재 하에서 환원제와 반응시켜 8-(치환된 옥시)-5-((R)-2-할로-1-하이드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성하고;
    (b) 8-(치환된 옥시)-5-((R)-2-할로-1-하이드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온을 용매 존재 하에 염기로 처리하여 8-(치환된 옥시)-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성하는 것
    을 포함하는 단계에 의해 제조된 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 단계 (a)에서 8-치환된 옥시-5-할로아세틸-(1H)-퀴놀린-2-온을 옥사자보로리딘 키랄 촉매 존재 하에 보란 시약과 반응시키는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 보란 시약이 보란-테트라하이드로퓨란, 보란-N,N-디에틸아닐린 및 보란-메틸 설파이드로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 키랄 촉매가 (R)-테트라하이드로-1-메틸-3,3-디페닐-(1H,3H)-피롤로[1,2-c][1,3,2]-옥사자보롤인 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 온도가 -10 ℃ 내지 80 ℃이고, 단계 (b)의 온도가 30 ℃ 내지 80 ℃인 방법.
  15. 제1항에 있어서,
    (a) 8-(치환된 옥시)-5-할로아세틸-(1H)-퀴놀린-2-온을 키랄 촉매 존재 하에 환원제와 반응시켜 8-(치환된 옥시)-5-((R)-2-할로-1-하이드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성하고;
    (b) 8-(치환된 옥시)-5-((R)-2-할로-1-하이드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온을 용매 존재 하에 염기로 처리하여 8-(치환된 옥시)-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성하고;
    (c) 화학식 (Ⅰ)의 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온을 2-아미노-(5,6-디에틸)-인단과 반응시켜 화학식 (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 형성하고;
    (d) 단계 (c)에서 제조된 반응 혼합물을 용매 존재 하에 벤조산으로 처리하여 화학식 (Ⅴ)의 상응하는 염을 형성하고;
    (e) 화학식 (Ⅴ)의 벤조에이트 염을 여과 및 결정화하고;
    (f) 용매 존재 하에 화학식 (Ⅴ)의 염으로부터 보호기를 제거하여 화학식 (Ⅵ)의 염을 형성하고;
    (g) 화학식 (Ⅵ)의 염을 용매 존재 하에 카르복시산으로 처리하여 화학식 (Ⅶ)의 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 염을 형성하는 것
    을 포함하는, 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 염 또는 그의 허용가능한 용매화물의 제조방법.
    <화학식 Ⅰ>
    Figure 112009046457986-pct00051
    <화학식 Ⅱ>
    Figure 112009046457986-pct00052
    <화학식 Ⅲ>
    Figure 112009046457986-pct00053
    <화학식 Ⅳ>
    Figure 112009046457986-pct00054
    <화학식 Ⅴ>
    Figure 112009046457986-pct00066
    <화학식 Ⅵ>
    Figure 112009046457986-pct00067
    <화학식 Ⅶ>
    Figure 112009046457986-pct00068
    상기 식에서,
    R은 보호기이고,
    X-는 음이온이다.
  16. 화학식 (Ⅴ)의 화합물.
    <화학식 Ⅴ>
    Figure 112009046457986-pct00069
    상기 식에서, R은 보호기이다.
  17. 화학식 (Ⅸ)의 화합물.
    <화학식 Ⅸ>
    Figure 112009046457986-pct00070
  18. 화학식 (Ⅵ)의 화합물.
    <화학식 Ⅵ>
    Figure 112009046457986-pct00071
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
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