JPS6156167A - 薬学的に活性なピペラジノ誘導体及びその製造法 - Google Patents

薬学的に活性なピペラジノ誘導体及びその製造法

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JPS6156167A
JPS6156167A JP60177809A JP17780985A JPS6156167A JP S6156167 A JPS6156167 A JP S6156167A JP 60177809 A JP60177809 A JP 60177809A JP 17780985 A JP17780985 A JP 17780985A JP S6156167 A JPS6156167 A JP S6156167A
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alkenyl
phenyl
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JP60177809A
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フランセスコ・ボトウレ
ロベルト・シニヨリーニ
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Ravizza SpA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な類の薬学的に活性なピペラジノ誘導体並
びにその製造方法に関する。
更に詳細には、本発明は炭酸脱水酵素に対して抑制活性
をもつ新規な類のピペラジノ誘導体に関する。炭酸脱水
酵素は人体組織中の最も広範囲にわたる酵素の一つとし
て知られ、多くの生理学的プロセス及び病理学的プロセ
スを決定する役割を果す。
従って、その抑制は相当重要な治療上の問題を解消する
因子であり得る。
本発明の新規化合物は、 （式中、Ｒは少くとも一つのスルホンアミドを含有ジハ
ロゲンＣ，−Ｃ４アルキル、Ｃ１−０４アルコキシから
なる群から選ばれた種々の置換基を含有し得るフェニル
基；又は置換基としてアミン、アミド又はスルホンアミ
ドの少くとも一つを含有する窒素化複素環であり、 ＡはＣ０９ＣＨ２ＩＳＯ２であり； Ｒ′はＨ１アルキル、アルケニル、アルキル−アリール
、アルキル−シクロアルキル、アルキル−アシル、アル
キル−カル？キシアルコキシ、アルキル−カルボキシア
ミノ、アルケニル−アリール、アルケニル−シクロアル
キル、アルケニル−アシル、アルケニル−カルブキシア
ルコキシ、アルケニル−カルボキシアミノ、アシル、ア
リールであり； Ｒ′は水素であるか又はＲ′及びＲ′が結合されている
仝素と共に複素環を形成し、但しＲが置換フェニル基で
あシかつＡがＣＯである場合、Ｒ′はＨｌＣｌ−Ｃ４ア
ルキル、ベンジル以外のものである）の化合物である。
前記の基の好ましいものは以下のとおシであるｆＲは２
−メトキシ−５−スルファモイル−フェニル、２−ヌル
ファモイルーイミダゾル、２−アミンもしくは２−アセ
トアミド−１，３，４−チアジアゾールであシ； Ｒ′はＨ１直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、直
鎖もしくは分岐鎖Ｃ，−Ｃ６アルケニル、アルキル−フ
ェニル又はアルケニル−フェニルで６Ｌ　但しフェニル
基は無置換又はハロゲン、トリハロメチル、ｃ、−Ｃ６
アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ｃ、−Ｃ６アルキル
エーテル、ヌルホンアミド基で置換されティる；Ｃ２−
Ｃ６脂肪族アシル；アルキル−アシル基、但しアシルは
Ｃ１−Ｃ６脂肪族、芳香族又は窒素化複素環である：　
Ｃ，−Ｃ６フルキル−カルがキシアルコキシ；アルキル
−カルがキシアミノ、但しアルキルはＣ１−Ｃ，であり
、アミンは直鎖もしくは分岐鎖アルキル基で一置換もし
くは二置換されている； Ｒ′はＨであるか、又はＲ′と共にピペラジンで縮合さ
れた５員又は６員環を形成するが、Ｒが置換フェニル基
でＡがＣＯである場合Ｒ′はＨＸ　Ｃ４−Ｃ４アルキル
、ベンジル以外のものであるという限定があることを再
び考慮に入れるべきである。
本発明の新規生成物は塩基又は縮合剤の存在下で実質的
に次の反応に従って製造される。
（式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ′は前記定義のとおりであり、Ｘ
はＯＨ，ＳＨ，Ｃ）、　Ｂｒ　、　Ｉ　、　ＯＲ１４，
ＳＲ”’であり、Ｒ“″はメチル、エチル、フェニル、
カルがメトキシ、カルがエトキシである） Ｒ′置換基は水素に結合されるピペラジノ９素を反　　
　□ｉ応性基を含有する所望の化合物と反応せしめると
とからなる公知の方法を用いて反応（ＩＩ）が行なわれ
る前又は後のいずれかでピペラジノ９素に導入し得る。
好ましくは、Ｒ′置換基を本法の最終段階としてピペラ
ジノ環に導入する場合、反応（ｎ）は予めペンジルーピ
ペラジノを用いて行なわれる。
かくして得られたベンジル誘導体をカーデン担持Ｐｄを
用いる接触水素化によシ脱ベンジル化し、（式中、Ｙは
反応性基、好ましくはハロゲンである）と反応させる。
成る場合には、ベンジル基に代えてピペラジノ窒素のう
ち一つのその他の好適な保睦基を使用でき、これを反応
（Ｉｔ）の終了時に脱離し得ることが明らかである。
ｕｌ−Ｒ＃環化けまた反応（ＩＩ）を行なう前又は後に
行ない得る。
反応（ＩＩ）は塩基媒体中化合物Ｒ−Ａ−ＯＨ及びｐｃ
ノ、又はＰＯＣｌ２と、Ｒ′基を含有するピペラジノ誘
導体又は窒素の一つが好適に保護されているピペラジノ
誘導体とを反応させることによシ行なうことが好ましい
。
アミン：　Ｒ−Ａ−ＯＨ：　ＰＣＪ！３の比は一般には
化学量論量であるか、または化学量論量に対しわずかに
不足（１０〜２０係）の化合物Ｒ−Ａ−ＯＩＩを有する
。
塩基媒体はピリジン又は反応中生じるＨＣノをブロック
し得る有機塩基溶媒であることが好ましい。
反応は加熱状態、好ましくは混合物還流温度で起こる。
得られた生成物は常法によシ分離、精製される。
特に、生成物はそのままで、あるいは塩酸塩の形態で繰
り返し結晶化して精製される。ＡがＣＨ２である化合物
は方法（Ｉｆ）によｐ得られた、ＡがＣＯである相当す
る化合物を還元することにより製造することが出来る。
以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが
、これら実施例は単に説明のために示すものであり、本
発明を何ら限定するものではない。
実施例Ｉ 式 の化合物の製造 アミン：ピリジン重量比１；１０のピリジン中のＮ（２
−メチル−１−ブチル）ピペラジンの溶液を好適な反応
器に供給し、ｐｃ！、；ビリシン重量比ｌ：１０のピリ
ジン中のｐｃ！、の冷溶液を滴下した。混合物を雰囲気
温度で１時間攪拌下に保ち、その後２−メトキシ−５−
スルファモイル−安息香酸を添加し、混合物を還流下に
４時間加熱した。
アミン：　ＰＣＪ、　！酸のモル比＝３：１：２．５冷
却した反応混合物を減圧下に蒸発させ、１０Ｉ　　　％
の希水酸化ナトリウム溶液中にとり、エーテルで洗浄し
酢酸で酸性にしカー？ンでろ過した。
透明溶液を攪拌下で濃アンモニアでアルカリ性にした。
沈殿を数時間後にろ別し、水洗した。
塩酸塩の形態の生成物ＲＶ　１２３４３をｎ−ブタノー
ルで繰り返し結晶化して精製した。酸に対する収率６５
チ。融点１８４〜１８６℃（ｎ、ｃ、）。
元素分析：　Ｃ１，Ｈ２７Ｎｓ０４　Ｓ　’　ＨＣＩ　
；分子１４ｏｓ、９３計算値　Ｃ５０，３０Ｈ６，９５
Ｎ　１０．３５実測値　５０，２４７．１１１０．２５
実施例２ 式 の化合物の製造 アミン；溶媒重量比１：１５のピリジン中のＮ−アリル
−ピペラジンの溶液を反応器に供給し、ＰＣｊ！３：ピ
リジンのＭ量比１；１０のピリジン中のＰＣｊ、の冷溶
液を滴下した。混合物を雰囲気温度で攪拌下に１時間保
ち、その後２−メトキシ−５−スル７アモイルー安息香
酸を添加し、混合物を還流下４時間加熱した。
アミン：　ＰＣＪ、　＄酸のモル比＝３ｓｌ：３冷却し
た反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、２０チの希水酸化
ナトリウム溶液にとシ、クロロホルムで洗浄し、酢酸で
酸性にし、カーｄ？ンでろ別した。
透明醇液をＩＮ　ＮａＯＨでアルカリ性にし、攪拌下に
数時間放置した。
ついで沈殿をろ別し、水洗し酢酸エチルで再結晶した。
収率３５チ。
純粋な生成物は以下の特性を有していた。
融　　　点＝１０４〜１０５℃（ｎ、ｃ、）。
元素分析：　Ｃ，５１１２，Ｎ、０４Ｓ　：分子掴３３
９．４１１　栃値　Ｃ５３，０８Ｈ６，２３Ｎ　１２．
３８実測値　５３，０９　６．３０　１２．１０実施例
３ 式 の化合物の製造 アミン：溶媒重量比１：１０のピリジン中ソアゾビシク
ロノナンの溶液を反応器に供給し、ＰＣＪ。
；ビリシン重量比１：１０のピリジン中ＰＣ／Ｉ、の冷
溶液を滴下した。
混合物を雰囲気温度で攪拌下に１時間保ち、その稜２−
メトキシー５−スル７アモイルー安息香酸を添加し、つ
いで混合物を還流下で４時間加熱した。アミン：　ＰＣ
ｊ１５＋酸の比＝３ｊｌ：３゜反応混合物を減圧下で蒸
発乾固し、希水酸化ナトリウメ溶液中にとシ、エーテル
で洗浄し、酢酸で酸性にし、カーｄ？ンでろ過した。
透明溶液を攪拌下に濃ＮＨ４ＯＨでアルカリ性にした。
生成物は沈殿せず、従ってクロロホルムで抽出し、水洗
し、有機相を蒸発乾固し、イソプロピルアルコールで結
晶化した。収率６８チ。
融　　　点＝１２３〜１２５℃ 元素分析：Ｃ１５■■２．Ｎ３０４ＳＳ分子量３３９．
４２計算値　Ｃ５３，０８Ｔ（６，２４Ｎ　１２．３８
実測値　５３．３０　６．５０　１２．１０実施例４ 式 の化合物の製造 アミン；溶媒の重量比１；１２のピリジン中ビペロニル
ビペラジンの溶液を反応器に供給し、ＰＣＩ、　：ピリ
ジン重量比１：１０１７）ピリジン中ＰＣ，，ｔ３の冷
溶液を滴下した。
混合物を雰囲気温度で攪拌下に１時間保ち、その後２−
メトキシ−５−スルファモイル−安息香酸を添加し、混
合物を還流下に４時間加熱した。
アミン：　ＰＣ７！６：酸の比＝３：１：２．７反応混
合物を減圧下に蒸発乾固し、希水酸化ナトリウム溶液中
にとり、ＣＣノ、で洗浄し、希塩酸で酸性にし、カーが
ンでろ過した。透明溶液を攪拌下に濃ＮＩ（４０Ｈでア
ルカリ性にした。
沈殿をろ別し、水洗し、エチルアルコールで再結晶した
。収率４０チ。
融　　点＝１８５〜１８６℃ 元素分析：Ｃ２ｏＨ２３Ｎ３０６Ｓ：分子量４３３．４
８計算値Ｃ５５，４２Ｈ５，３５Ｎ　９．６９実測値　
５５．３７　５，５５　９．５９実施例５ 式 の化合物の製造　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　！アミン：溶媒重量比１：１０のピリジン中の１−シ
クロヘキシル−メチル−ピペラジンの溶液を反応器に供
給し、ＰＣＩ、！ピリジン重量比１：１０のピリジン中
ｐｃ！、の冷溶液を滴下した。
混合物を雰囲気温度で攪拌下に１時間保ち、その後２−
メトキシ−５−スルファモイル−安息香酸を添加し、混
合物を還流下に４時間加熱した。
アミン：　ＰＣ４ｓ　：酸の比＝３１１２２．５゜反応
混合物を減圧下に蒸発乾固し、希水酸化ナトリウム溶液
中にとり、エーテルで洗浄し、酢酸で酸性にし、カーボ
ンでろ過した。
透明溶液を攪拌下に濃Ｎａ２Ｃｏ３でアルカリ性にした
。わずかに粘着性の沈殿をろ別し、水洗し、酸性水に溶
解し希アンモニアで再沈させた。収率４０チ。
融　　　点＝１１０〜１１２℃ 元素分析：Ｃ１，Ｎ２．Ｎ６０４Ｓ富分子量３９５゜５
２計算値Ｃ５７，７０Ｈ７，３９Ｎ　１０．６２実測値
　５７．５５　７．３７　１０．３９実施例６ 式 の化合物の製造 アミン：溶媒重量比１：１５のピリジン中の４−メトキ
シ−ベンジルピペラジンの溶液を反応器に供給し、ＰＣ
Ｊ、：ピリジン重量比１：１０のピリジン中のＰＣＩ、
の冷溶液を滴下した。
混合物を雰囲気温度で攪拌下に２時間保ち、その後２−
メトキシ−５−スルファモイル−安息香酸を添加し、混
合物を還流下に３時間加熱した。
アミン：ＰＣＩ、：酸の比＝３　：　１　：　３゜反応
混合物を減圧下に蒸発乾固し、希水酸化ナトリウム溶液
中にとシ、クロロホルムで洗浄シ、酢酸で酸性にしカー
がンでろ過した。透明溶液を攪拌下で濃ＮＨ４ＯＨでア
ルカリ性にした。沈殿をろ別し水洗した。酸−塩基処理
を繰９返し、得られた固体をイソプロノ母ノールで結晶
化した。収率６５チ。
融　　　点＝１６０〜１６２℃。
１元素分析”　Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３０５Ｓ　”分子量４１
９．４９計算値　Ｃ５７，２６Ｈ６，００Ｎ　１０．０
２夾測値　５７．３４　６．１５　９．９１実施例７ 式 の化合物の製造 アミン：溶媒重量比１；１０のビリノン中の３−メトキ
シ−ベンジル−ピペラジンの溶液を反応器に供給し、Ｐ
Ｃｊ、エビリジン重量比１：１０のピリシン中ｐｃノ、
の冷溶液を滴下した。
ｔ　　　　混合物を雰囲気温度で攪拌下に１．５時間保
ち、その後２−メトキシ−５−スルファモイル−安息香
酸を添加し、混合物を還流下に４時間加熱した。
アミン＝ＰＣ！、：酸の比＝３：１：３゜反応混合物を
減圧下に蒸発乾固し、希水酸化ナトリウム溶液中にとり
、ＣＦ２Ｏノ、で洗浄し、酢酸で酸性にしカー？ンでろ
過した。
透明溶液を攪拌下にＩＮ　ＫＯＨでアルカリ性にした。
沈殿をろ別し、水洗しイングロビルアルコールで再結晶
した。収率６７チ。
融　　　点＝１７８〜１７９℃ 元素分析：　Ｃ２０Ｈ２５Ｎｓ　Ｏ５Ｓ　：分子量４１
９．４９計舞値　Ｃ５７，２６Ｈ６，００Ｎ　１０．０
２実測値　５７．４３　６．０９　１０．２０実施例８ 式 ■化合物の製造 アミン：ｆＢｆｆ１重量比１：１０のピリジン中ピロリ
ジノーカルゴニルーＮ−メチル−ピペラジンの溶液を反
応器に供給し、ＰＣｊ、＝ピリ２２重量比１：１０のピ
リジン中ｐｃノ、の冷溶液を滴下した。
混合物を雰囲気温度で攪拌下に１時間保ち、その後２−
メトキシ−５−スル７アモイルー安息香酸を添加し、混
合物を還流下に５時間加熱した。
アミン：　ＰＣｊ、　？酸の比＝３３１：３．５゜反応
混合物を減圧下で蒸発乾固し、希水酸化ナトリウム溶液
中にとシ、エーテルで洗浄し、酢酸で酸性にしカーＩン
でろ過した。透明溶液を攪拌下に濃ＮＨ４ＯＨでアルカ
リ性にした。粘着性沈殿を酢酸エチルで抽出し、水洗し
、蒸発乾固した。残渣を微アルカリ性の水にと９、攪拌
下で固化させた。これをろ別し水性エチルアルコールで
結晶化した。収率６０チ。
融　　　点＝２０５〜２０６℃ 元素分析：Ｃ４８Ｈ２６Ｎ４０５Ｓ−ＡＨ２０；分子量
４１９．５０計算値Ｃ５１，８３Ｈ６，４９Ｎ　１３．
３０実測値　５１．７０　６．３８　１３．１５実施例
９ 式 の化合物の製造 実施例１に記載した方法に従って、ペンジルーピペラジ
ン、ＰＣｊ！、及び２−メトキシ−５−スルファモイル
−安息香酸を反応器中で反応させた。
の生成物を分離し、エチルアルコール中でカー？ン担持
５％Ｐｄで接触還元して脱ベンジル化した。
このようにして得た２−メトキシ−５−スルファモイル
−ペンシイルビＲラジンを塩化アセチルとモル比１：１
でベンゼン中ピリジンの存在下で反応させ、ろ別し、洗
浄し、メタノールと酢酸エチルの混合液で結晶化させた
。収率７０俤。
融　　　点＝２０８〜２１０℃ 元素分析：Ｃ１４Ｈ１，Ｎ３０５Ｓ−μＨ２０；分子量
３５０．３８計算値　Ｃ４７，９６Ｈ５，７１Ｎ　１１
．９０実測値　４８，１７　５．７２　１１．７６実施
例１０ 式 の化合物の製造 アミン：溶媒重量比１！１０のピリジン中エトキシカル
？ニルーメチル−ピペラジンの溶液を反応器に供給し、
ＰＣＪ、　：ピリジン重量比１：１０のピリジン中ｐｃ
！、の冷溶液を滴下した。
混合物を雰囲気温度で攪拌下に１時間保ち、その後２−
メトキシ−５−スル７アモイルー安息香酸を添加し混合
物を還流下に３時間加熱した。アミン：　Ｐ（Ｊ、　：
酸の比＝３　：　１　：　３゜反応混合物を減圧下で蒸
発乾固し、希水酸化ナトリウム溶液中にとり、エーテル
で洗浄し、酢酸で酸性にしカーボンでろ過した。
透明溶液を攪拌下に濃ＮＨ４ＯＨでアルカリ性にした。
粘着性沈殿を酢酸エチルで抽出し、アルコール性ＨＣｊ
で沈殿させ、ろ別しエタノールで結晶化させた。収率４
０チ。
融　　点＝２２５℃（塩酸塩） 元素分析；Ｃ１６）■２．Ｎ３０６Ｓ−ＨＣノ；分子量
４２１．９０計算値　Ｃ４５，５５Ｈ５，７３Ｎ　９．
９５実測値　４５．３９　５．６３　９．７７実施例１
１ 式 の化合物の製造 アミン：溶媒重量比１：１２のピリジン中シンナミルー
ピ４ラジンの溶液を反応器に供給し、ＰＣＪ。
：ピリジン重量比１：１０のピリジン中ＰＣ！、の冷溶
液を滴下した。
混合物を雰囲気温度で攪拌下に２時間保ち、その後２−
メトキシ−５−スルファモイル−安息香酸を添加し混合
物を還流下に４時間加熱した。アミン：ＰＣＪ、；酸の
比＝３：１：２．５゜反応混合物を減圧下に蒸発乾固し
、希水酸化ナトリウム溶液中にと）、エーテルで洗浄し
、酢酸で酸性にしカーボンでろ過した。
透明溶液を攪拌下に濃ＮａＯＨでアルカリ性にした。
沈殿をろ別し、水洗し、イソノロビルアルコールで再結
晶した。収率６０％。
融　　　点＝１１０℃ 元素分析：Ｃ２，Ｈ２５Ｎ、０４Ｓ−ＡＨ２０；分子量
４２４．５計算値　Ｃ５９，４２Ｈ６，１７Ｎ　９．８
９実測値　５９．３３　６．２４　９．８１実施例１２ 式 の化合物の製造 アミン：溶媒重量比１：１０のピリジン中ベンズヒドリ
ルーピペラジンの溶液を反応器に供給し、ＰＣ！５＝ピ
リジン重量比１：１０のピリジン中ＰＣ！、の冷溶液を
滴下した。
混合物を雰囲気温度で攪拌下に１時間保ち、その後２−
メトキシ−５−スルファモイル−安息香酸を添加し混合
物を還流下に４時間加熱した。アミン＝ＰＣ！、１酸の
比＝３：１：３゜反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、希
水酸化ナトリウム溶液中にと力、ＣＣノ。で洗浄し、酢
酸で酸性にし、カーがンでろ過した。
透明溶液を攪拌下に濃ＮＩ（４０Ｈでアルカリ性にした
。沈殿をろ別し、水洗し、エタノールで再結晶した。収
率６１％。
融　　　点＝２５５〜２５７℃ 元素分析：Ｃ２５ＩＩ２７Ｎ３０４Ｓ；分子量４６５．
５８計′ｌＩ−値　Ｃ６４，４９Ｈ５，８４Ｎ　９．０
２実測値　６４，２９　５，９１　８．８９実施例１３ 式 の化合物の製造 アミン；溶媒重量比１：１０のビリノン中Ｎ（３Ｃノー
フエニル）ピペラジンの溶液を反応器に供給し、ＰＣノ
、：ビリノン重量比１；１０のピリシン中ＰＣｊ、の冷
溶液を滴下した。
混合物を雰囲気温度で攪拌下に２時間保ち、そｔ　　　
の後２−メトキシ−５−スルファモイル−安息香酸を添
加し混合物を還流下に２時間加熱した。アミン：　ＰＣ
７３ｇ酸の比＝３：１：２．７゜反応混合物を減圧下で
蒸発乾固し、希水酸化ナトリウム溶液中にとり、エーテ
ルで洗浄し、酢酸で酸性にしカーボンでろ過した。
透明溶液を攪拌下に濃ＮＨ４ＯＨでアルカリ性にした。
沈殿をろ別し水洗した。酸−塩基処理を繰り返し、得ら
れた固体を水性メタノールで結晶化した。収率６０％。
融　　　点＝１０５〜１０７　℃ 元素分析：Ｃ４８Ｈ２ｏＣノＮ、０４ＳＩＡＨ２０：分
子３１４１８８９引算値　Ｃ５１，６１Ｈ５゜０５　　
Ｎ　１０．０３実測値　５１．４８　４，９２　　９．
９５実施例１４ 式 の化合物の製造 アミン：溶媒重量比１；１２のピリジン中Ｎ（４−フル
オロ−フェニル）−ピペラジンの溶液を反応器に供給し
、ＰＣノ、：ビリゾン重量比１；１０のピリジン中ｐｃ
！、の冷溶液を滴下した。
混合物を雰囲気温度で攪拌下に１時間保ち、その後２−
メトキシ−５−スル７アモイルー安息香酸を添加し、混
合物を還流下に３時間加熱した。
アミン：　ＰＣｌ３：酸の比＝３　：　１　：　３゜反
応混合物を減圧下に蒸発乾固し、希水酸化ナトリウム溶
液中にとシ、エーテルで洗浄し、酢酸で酸性にしカーボ
ンでろ過した。
透明溶液を攪拌下に濃ＮＩ（４０Ｈでアルカリ性にした
。沈殿をろ別し、水洗しエタノールで再結晶した。収率
３０チ。
融　　　点＝１９５〜１９７℃ 元素分析：Ｃ４８■（２ｏＦＮ３０４Ｓ；分子量３９３
．４４引算値Ｃ５４，９５Ｈ５，１２Ｎ　１０．６８実
測値　５４，８９　５．１５　１０．５９実施例１５ 式 の化合物の製造 アミン：溶媒重量比１；１０のピリジン中Ｎ（３−トリ
フルオロメチル−フェニル）ピペラジンの溶液を反応器
に供給し、ＰＣ！、；ピリシン重量比１：１０のピリジ
ン中ＰＣ！、の溶液を滴下した。
混合物を雰囲気温度で攪拌下に１．５時間保ち、その後
２−メトキシ−５−スルファモイル−安息香酸を添加し
、混合物を還流下に４時間加熱した。
アミン＝ＰＣ！、；酸の比＝３：１：２．５゜反応混合
物を減圧下に蒸発乾固し、希水酸化ナトリウム溶液中に
と９、ＣＨＣｊ５で洗浄し、酢酸で酸性にしカーボンで
ろ過した。
透明溶液を攪拌下にｌｌＩ！ＮａＯＨ溶液でアルカリ性
にしだ。沈殿をろ別し、水洗し、エタノールで再結晶し
た。収率３２チ。
融　　　点＝１２５〜１２７℃ 元素分析：Ｃ４，Ｈ２ｏＦ３Ｎ３０４Ｓ−Ｖ２Ｈ２０；
分子量４５２．４５計算値　Ｃ５０，４３Ｈ４，６８Ｎ
　９．２７実測値　５０，６０　４，７５　９．１３実
施例１６ の化合物の製造 アミン：溶媒重量比１：１０のピリジン中ビス（４Ｆ−
フェニル）−メチル−ピペラジンの溶液を反応器に供給
し、ＰＣｊ、：ビリジン重量比１：１０のピリジン中ｐ
ｃ！、の冷溶液を滴下した。
混合物を雰囲気温度で攪拌下に２時間保ち、その後２−
メトキシ−５−スルファモイル−安息香酸を添加し、混
合物を還流下に４時間加熱した。
アミン：　ＰＣｊ、　：酸の比＝３：１：３゜反応混合
物を減圧下に蒸発乾固し、希水酸化ナトリウム溶液中に
とり、エーテルで洗浄し、酢酸で酸性にし、カーセンで
ろ過した。
透明溶液を攪拌下に濃ＮＨ４ＯＨでアルカリ性にした。
沈殿をろ別し、水洗しｎ−ブタノールで再結晶した。収
率５６チ。
融　　　点＝２３８〜２４０℃ 元素分析：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ３０４Ｓ；分子量５０１
．５６計算値　Ｃ５９，８６Ｈ５，０２Ｎ　８．３７実
測値　５９．６８　５，１０　８．２２実施例１７ 式 ％式％） の化合物の製造　　　　　　　　　　　　　　　　　　
□［アミン：溶媒重量比１：１０のピリジン中イソプロ
ピルーアミノーカルがニル−メチル−ピペラジンの溶液
を反応器に供給し、ＰＣｊ、：ビリジン重量比１：１０
のピリジン中ＰＣｊｓの冷溶液を滴下した。
混合物を雰囲気温度で攪拌下に１時間保ち、その後２−
メトキシ−５−ヌルファモイルー安息香酸を添加し、混
合物を還流下に２時間加熱した。
アミン５ｐｃ）、：酸の比＝３：１！２．５゜反応混合
物を減圧下で蒸発乾固し、希水酸化ナトリウム溶液中に
とり、エーテルで洗浄し、酢酸で酸性にしカーがンでろ
過した。
透明溶液を攪拌下に濃Ｎ′Ｈ４０Ｈでアルカリ性にした
。沈殿をろ別し、水洗し、エタノールで再結晶した。収
率４８チ。
融　　　点＝２２８〜２３０℃ 元素分析ｇ　Ｃ１７Ｈ２６Ｎ４０　ｓ　Ｓ　ｉ分子量３
９８．４８計算値Ｃ５１，２４Ｈ６，５７Ｎ　１４．０
６実測値　５０．９９　６．６１　１３．９４ｂ０２Ｎ
Ｍ２ の化合物の製造 アミン：溶媒重量比１：１５のピリジン中ベンジルービ
ペラゾンの溶液を反応器に供給し、ＰＣｊ。
：ピリモノ重量比１：１０のピリジン中ＰＣ！、の冷溶
液を滴下した。
混合物を雰囲気温度で攪拌下に１時間保ち、その後２−
スルファモイル−４−イミダゾールカル設ン酸を添加し
　混合物を還流下に３時間加熱した。アミン：　Ｐ（Ｊ
３：酸の比＝３：１ｊ３゜反応混合物を減圧下に蒸発乾
固し、希水酸化ナトリウム溶液中にとり、エーテルで洗
浄し、酢酸で酸性にしカーボンでろ過した。
透明溶液を攪拌下に譲ＮＨ４ＯＨでアルカリ性にした。
沈殿をろ別し、水洗し、ｎ−ブタノールで再結晶した。
収率３０係。
融　　　点＝２２４〜２２５℃ 元素分析：　Ｃ、ｓＨｌ、Ｎ５０　ｓ　Ｓ　；分子量３
４９．４０計算値　Ｃ５１，５６Ｈ５，４８Ｎ　２０．
０４実測値　５１．．３９　５．４１　１９．８７実施
例１９ 式 の化合物の製造　　　　　　　　（ＲＶ１２３６３）Ｃ
ＨＣｊｌ　５溶液中の化学量論比の２−アセトアミド−
１，３，４−チアジアゾール−５−スルホクロライドと
ビペロニルービベラジンとを反応器に供給した。
混合物を氷で冷却して攪拌下に４〜５時間保ち、その彼
減圧下に蒸発乾固し、残渣を希水酸化ナトリウム溶液中
にとり、エーテルで洗浄し、酢酸で酸性にしカーボンで
ろ過した。
透明溶液を攪拌下に濃ＮＨ４ＯＨでアルカリ性にした。
沈殿をろ別１ｙ　、水洗し、エタノールで再結晶した。
収率７０％。
融　　　点＝２３８〜２４０℃ 元素分析：Ｃ４６Ｈ４，Ｎ５０５Ｓ２・凭Ｈ２０；分子
量４３４．５ｔ　　計算値　Ｃ４４，２２Ｈ４，６４Ｎ
　１６．１２実測値　４４，０２　４．５７　１６．０
７実施例２０ 式 ％式％） の化合物の製造 実施例１９で得られた化合物を、エタノール：Ｈ（Ｊ　
重量比２０：３でＨＣ）を含有するエタノール中で５０
〜８０℃の温度で数時間加熱することにより加水分解し
た。
得られた生成物を、前記実施例に記載のようにして反応
混合物から単離し、エタノールで再結晶した。収率９３
％。
融　　　点＝２０５〜２０８℃ 元素分析：Ｃ１４１１，７Ｎ５０４Ｓ２・■Ｈ２０；分
子量３９２．４５計算値　Ｃ４２，８４Ｈ４，６２Ｎ　
１７．８４実測値　４２，８６　４゜５４　１７．６７
実施例２１ 式 の化合物の製造 実施例９に記載のようにして得られ九Ｎ（２−メドキシ
ー５−スルファモイル）ベンゾイル−ピペラジンを４−
ヌルファミドーペンジルクロライドと１．１　Ｎ　　Ｎ
ａＯＨ水性溶液中で反応させた。
混合物を攪拌下に８０〜１００℃の温度に３時間保った
。水性溶液を冷却すると、所望の化合物が沈殿し、これ
をメタノールで結晶化して精製した。収率６９チ。
融　　　点＝１８２〜１８４℃ 元素分析：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４０６Ｓ２；分子量４６８．
５５計算値　Ｃ４８，７０Ｈ５，１５Ｎ　１１．９５実
測値　４８，５６　５．１８　１１．７９実施例２２ 式 の化合物の製造 実施例９に記載のようにして得られ九Ｎ　−（２−メト
キシ−５−スルファモイル）ベンゾイル−ピペラジンを
、ピリノンの存在下に１＝１のクロロホルム：エタノー
ル混合液中で３．４．５−　）リメトキシーペンジルク
ロライドと化学量論比で還流下に数時間反応させた。
反応混合物を減圧下で蒸発させ、希水酸化ナトリウム溶
液中にと９、クロロホルムで洗浄し、酢酸で酸性にしカ
ーがンでろ過した。
透明溶液を攪拌下に濃ＫＯＨでアルカリ性にした。
沈殿をろ別し、水洗し、シリカゲルで精製した。
収率４５％。
融　　点＝１７６〜１７８℃（塩酸塩）元素分析；Ｃ２
２Ｈ２，Ｎ５０７Ｓ：分子量４７９．５３計算値　Ｃ５
５，１０Ｈ６，０９Ｎ　８．７６実測値　５５．２１　
６．１２　８．６１実施例２３ 式 の化合物の製造 実施例９に記載のようにして得られたＮ（２−メトキシ
−５−スルファモイル）ベンゾイル−ピペラジンを、希
Ｎａ　ＯＨ水性溶液中３−メチル−ベンジルクロライド
と化学量論比で反応させた。
混合物を５０℃の温度に２時間加熱した。
冷却すると所望の生成物が沈殿し、これをイソゾロビル
アルコールで再結晶した。収率５０チ。
融　　　点＝１８０〜１８１℃ 元素分析ｇ　Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３０４Ｓｉ分子量４０３．
５０計算値　Ｃ５９，５３Ｈ６，２４Ｎ　１０．４１実
測値　５９，３０　６．０２　１０．２０実施例２４ 式 の化合物の製造 実施例９に記載のようにして得られたＮ−（２−メトキ
シ−５−スルファモイル）ペンソイル−ピペラジンを水
性アルカリ溶液中で３Ｆ−ベンジルクロライドと化学量
論比で８０〜１００℃の温度で２時間反応させた。
冷却すると所望の生成物が沈殿し、これをイソプロピル
アルコールで再結晶した。収率３５％。
融　　　点＝１７５〜１７６℃ 元素分析：Ｃ４，Ｈ２２Ｎ３０４Ｓ；分子量４０７．４
６計算値　Ｃ５６，００Ｈ５，４４Ｎ　１０．３１実測
値　５５．８３　５．４１　１０．５５実施例２５ 式 の化合物の製造 クロロホルム溶液中の化学量論比のベンジル−ピペラジ
ンと２−メトキシ−５−スルファモイル−メチレンクロ
ライドとを反応器に供給した。
混合物を還流下に４時間保った。
反応終了時に、混合物を水中に注ぎ、ＨＣノで酸性にし
た。
沈殿した塩酸基をエタノールで結晶化して精製した。こ
れを水に溶解し、アンモニアで沈殿させた。これをろ別
し、水洗し、エタノールで結晶させた。収率４７チ。
融　　点＝１６０〜１６４℃

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは少なくとも一つのスルホンアミド基を含有
    し、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、及びＣ＿１−
    Ｃ＿４アルコキシからなる群から選ばれるその他の置換
    基を含有し得るフェニル基；又は置換基として少くとも
    一つのアミノ、アミド又はスルホンアミド基を含有する
    窒素化複素環であり； ＡはＣＯ、ＣＨ＿２、ＳＯ＿２であり； Ｒ′はＨ、アルキル、アルケニル、アルキル−アリール
    、アルキル−シクロアルキル、アルキル−アシル、アル
    キル−カルボキシアルコキシ、アルキル−カルボキシア
    ミノ、アルケニル−アリール、アルケニル−シクロアル
    キル、アルケニル−アシル、アルケニル−カルボキシア
    ルコキシ、アルケニル−カルボキシアミノ、アシル、ア
    リールであり； Ｒ″はＨであるか、又はＲ′及びＲ′が結合されている
    窒素と一緒になって複素環を形成し、但しＲが置換フェ
    ニル基でありかつＡがＣＯである場合にはＲ′はＨ、Ｃ
    ＿１−Ｃ＿４アルキル、又はベンジル以外のものである
    ）で表わされるピペラジノ誘導体。 ２、Ｒは２−メトキシ−５−スルファモイル−フェニル
    、２−スルファモイル−イミダゾル、２−アミノもしく
    は２−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾールであ
    り； Ｒ′はＨ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル
    、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ＿１−Ｃ＿６アルケニル、アル
    キル−フェニル又はアルケニル−フェニルであり、フェ
    ニル基は無置換又はハロゲン、トリハロメチル、Ｃ＿１
    −Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、Ｃ＿１
    −Ｃ＿６アルキルエーテル、スルホンアミド基で置換さ
    れている；Ｃ＿２−Ｃ＿６脂肪族アシル；アルキルアシ
    ル基、アシルはＣ＿１−Ｃ＿６脂肪族、芳香族、又は窒
    素化複素環である；Ｃ＿３−Ｃ＿６アルキルカルボキシ
    アルコキシ；アルキル−カルボキシアミノ、アルキルは
    Ｃ＿１−Ｃ＿３でありかつアミンは直鎖もしくは分岐鎖
    Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル基で一置換もしくは二置換され
    ている；Ｒ″はＨであるか、あるいはＲ′と共にピペラ
    ジンで縮合された５員又は６員環を形成し、但しＲが置
    換フェニル基でありかつＡがＣＯである場合には、Ｒ′
    はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、又はベンジル基以外の
    ものである、特許請求の範囲第１項記載のピペラジノ誘
    導体。 ３、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ＸはＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ″′、
    ＳＲ″″であり、Ｒ″″′はメチル、エチル、フェニル
    、カルボメトキシ、カルボエトキシであり；Ａ、Ｒ、Ｒ
    ″は特許請求の範囲第１項で定義したとおりであり、Ｒ
    ′″はＲ′又は窒素の位置の保護基である）で示される
    反応を塩基又は縮合剤の存在下で行ない、得られた生成
    物を窒素の位置の保護基の脱離及び特許請求の範囲第１
    項に定義したＲ′基の導入にかけることができ、またＡ
    がＣＯの場合にはＡがＣＨ＿２である化合物を得るため
    還元にかけることができることを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａ、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″は特許請求の範囲第１項に
    定義したとおりである）のピペラジノ誘導体の製造法。 ４、式Ｒ−Ａ−ＯＨの化合物を塩基性溶媒中ＰＣｌ＿３
    又はＰＯＣｌ＿５の存在下に上記ピペラジノ誘導体と反
    応させ、ついで得られた生成物を常法により単離する、
    特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５、上記反応をピリジン中アミン：ＰＣｌ＿３：：酸の
    比が３：１：２．５〜３で行なう、特許請求の範囲第４
    項記載の方法。 ６、Ｒ′”がベンジルであり、触媒としてカーボン担持
    Ｐｄを用いて水素で還元することにより脱離され、つい
    で無機もしくは有機の強塩基の存在下に有機溶媒中式Ｙ
    Ｒ′（但し、Ｙはハロゲンである）の化合物との反応に
    よりＲ′基を導入する、特許請求の範囲第３項記載の方
    法。 ７、ＣＯであるＡ基のＣＨ＿２基への還元を水素化によ
    り行なう特許請求の範囲第３項記載の方法。
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