CZ306252B6 - Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu) - Google Patents
Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ306252B6 CZ306252B6 CZ2013-192A CZ2013192A CZ306252B6 CZ 306252 B6 CZ306252 B6 CZ 306252B6 CZ 2013192 A CZ2013192 A CZ 2013192A CZ 306252 B6 CZ306252 B6 CZ 306252B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- quinolin
- ylamino
- hydroxyethyl
- diethylindan
- formula
- Prior art date
Links
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 5,6-diethylindan-2-ylamino Chemical group 0.000 claims description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 13
- OTINTMLHLKCOBW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1C=2C=C(CC)C(CC)=CC=2CC1NCC(O)C(C=1C=CC(=O)NC=11)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OTINTMLHLKCOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 11
- KGVIJLMNQNSQHB-UHFFFAOYSA-N 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound C1=C(CC)C(CC)=CC2=C1CC(N)C2 KGVIJLMNQNSQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- WRJHMXYZZKNSJD-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dihydroxyacetyl)-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=2NC(=O)C=CC=2C(C(=O)C(O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WRJHMXYZZKNSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- QZZUEBNBZAPZLX-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2C(O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 241000208829 Sambucus Species 0.000 description 4
- 235000018735 Sambucus canadensis Nutrition 0.000 description 4
- 235000007123 blue elder Nutrition 0.000 description 4
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000007124 elderberry Nutrition 0.000 description 4
- 235000008995 european elder Nutrition 0.000 description 4
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- OTINTMLHLKCOBW-NDEPHWFRSA-N 5-[(1r)-2-[(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=2NC(=O)C=CC=2C([C@@H](O)CNC2CC=3C=C(C(=CC=3C2)CC)CC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OTINTMLHLKCOBW-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IREJFXIHXRZFER-PCBAQXHCSA-N indacaterol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 IREJFXIHXRZFER-PCBAQXHCSA-N 0.000 description 1
- 229960004735 indacaterol maleate Drugs 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M p-toluate Chemical compound CC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Nový způsob syntézy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu vzorce (R)-2, známého pod generickým názvem indacaterol, který se používá k léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN). Způsob zahrnuje přípravu racemického intermediátu 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(1H)-chinolin-2-onu vzorce 1 reakcí 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-1H-chinolin-2-onu s 2-amino-5,6-diethylindanem v přítomnosti redukčního činidla, který se dále v libovolném pořadí chirálně štěpí a debenzyluje a následně se izoluje indacaterol vzorce (R)-2.
Description
Způsob přípravy 5-[(lř)-2-(5,6-diethylindan-2-ylainino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy(177)-chinolin-2-onu (indacaterolu)
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu syntézy 5-[(7?)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethy l]-8-hydroxy-( 1 //)-chinolin-2-onu vzorce (_R)-2,
známého pod generickým názvem indacaterol, který se používá k léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN).
Dosavadní stav techniky
První přípravu indacaterolu ((A)—2) popisuje WO 00/75 114 Al (Schéma 1).
(R)-1 (R)-2
Schéma 1
Syntéza navazuje na již dříve publikovanou přípravu 8-benzyloxy-5-(7ř)-oxiranyl-(l//)-chinolin-2-onu uveřejněnou ve WO 95/25 104 Al. Tato syntéza indacaterolu ((A)—2) byla ve WO 2004/076 422 Al, WO 2004/087 668 Al a WO 2005/123 684 A2 dále modifikována, aby byla lépe použitelná pro průmyslovou produkci. Slabou stránkou výše uvedené syntézy je používání drahého benzyltrichlormethyl dichlorjodátu jako chloračního činidla v prvním kroku. Významnou slabou stránkou výše uvedené syntézy je tvorba nežádoucích vedlejších produktů při reakci 8-benzyloxy-5-(7?)-oxiranyl-(lA)-chinolin-2-onu s 2-amino-5,6-diethylindanem (Schéma 2).
- 1 CZ 306252 B6
(R)-1
Schéma 2
Surový 54(7í)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l/7)-chinolin2-on ((7?)—I) je možno vyčistit od těchto nežádoucích vedlejších produktů převedením na benzoát, ten je pak překrystalován, redukován vodíkem, převeden na indacaterol maleinát a ten je ίο nakonec překrystalován. Podle WO 2004|076 422 Al, WO 2004/087 668 Al a WO 2005/123 684 A2 je výtěžek benzoátu 5-[(J?)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-lhydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)-chinolin-2-onu ((R}~ 1) z 8-benzyloxy-5-(/ř)-oxiranyl(l//)-chinolin-2-onu jen 67 %.
Podstata vynálezu
Způsob přípravy 5-[(7?)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(l/7)chinolin-2-onu vzorce (R)-2,
který zahrnuje přípravu racemického intermediátu
5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l#)-chinolin-2-onu vzorce 1
který se dále v libovolném pořadí chirálně štěpí a debenzyluje a následně se izoluje indacaterol vzorce (R)-2.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy indacaterolu vzorce (R)-2) z racemického intermediátu 5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)-chinolin-2-on vzorce 1, sestávající z debenzylace intermediátu vzorce 1 za vzniku 5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(l/7)-chinolin-2-onu vzorce 2, a následného štěpení a izolace indacaterolu vzorce (R)-2.
Vynález dále zahrnuje přípravu indacaterolu vzorce (R)-2) z racemického intermediátu 5—(2— (5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(lH)-chinolin-2-onu vzorce 1, kdy se nejprve provede štěpení, izoluje se sloučenina vzorce (R)-l a pak následuje debenzylace sloučeniny (R)-l za vzniku indacaterolu vzorce (R)-2.
Debenzylace 5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)-chinolin-2-onu (1) na 5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(l/7)-chinolin-2-on (2), stejně jako debenzylace 5-[(7?)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)-chinolin-2-onu ((/?)-1) na indacaterol (R)-2) může být provedena např. ve vodíkové atmosféře za přítomnosti palladia na uhlí.
Oddělení indacaterolu ((R)-2) z 5-(2-(5,6-diethyindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8hydroxy-(l//)-chinolin-2-onu (2), stejně jako oddělení 5-[(R)-2-(5,6-diethyindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)-chinolin-2-onu ((R)-1) z 5-(2-(5,6-diethyhindan-2ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)-chinolin-2-onu (1) může být provedeno např. opakovanou krystalizací diastereomemích adičních sloučenin s vhodnými chirálními látkami nebo pomocí HPLC s užitím chirální stacionární fáze.
Pozorovali jsme, že 5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)chinolin-2-on (1) je možno kvantitativně rozdělit na jednotlivé enantiomery užitím HPLC. Vhodnými stacionárními fázemi jsou např. Chiralcel OD-3R a Chiralcel OZ-3R; velmi vhodnými stacionárními fázemi jsou Chiralcel AS-V a Chiralcel AS-3R. Dále bylo vypozorováno, že 5[2—(5,6—diethylindan-2—ylamino)—1—hydroxyethyl]—8—hydroxy—(l/Tý-chinolin—2—on (2) je možno kvantitativně rozdělit na jednotlivé enantiomery užitím HPLC. Vhodnou stacionární fází je např. Chiralcel OZ-H; velmi vhodnými stacionárními fázemi jsou Chiralcel OJ a Chiralcel OJ-H.
HPLC kolony obchodní značky Chiralcel jsou plněné silikagelovými částicemi o velikosti 3 až 20 pm, které jsou potažené derivátem celulózy. Např. kolona Chiralcel OJ-H obsahuje silikagelové částice o velikosti 5 pm potažené derivátem celulózy, kterým je celulóza tris (4-methylbenzoát). Součástí vynálezu je i způsob přípravy racemického intermediátu 5-(2-(5,6diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(12/)-chinolin-2-onu vzorce 1 využitelného pro přípravu indacaterolu. Příprava sloučeniny vzorce 1 spočívá v reakci 8-benzyloxy-5(2,2-dihydroxyacetyl)-l//-chinolin-2-onu s 2-amino-5,6-diethylindanem ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vhodného redukčního činidla.
Výchozí sloučenina 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-lH-chinolin-2-on byla popsána v patentové publikaci US 2004/167167 Al, použití této sloučeniny pro přípravu indacaterolu však nebylo dosud popsáno.
Produkt vzorce 1 vzniká v překvapivě vynikajícím výtěžku (94 až 99 %). Rozpouštědly vhodnými pro reakci jsou dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid a podobná dipolámě aprotická rozpouštědla, dále methanol a další C2 až C4 alifatické alkoholy, dichlormethan a po-3 CZ 306252 B6 dobná halogenovaná rozpouštědla anebo tetrahydrofuran a další ethery. Vhodnými redukčními činidly jsou borohydridová redukční činidla, jako je borohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný, triethylborohydrid sodný, dále boran, diboran, diisobutylaluminiumhydrid, lithiumaluminiumhydrid, bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid sodný, pří5 padne jejich lithné, sodné a draselné soli. Vhodná teplota pro provedení této reakce je -20 až 50 °C.
Vynález dále zahrnuje použití sloučeniny 8-benzyioxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl}-l//-chinolin2-on pro přípravu indacaterolu.
Celý postup syntézy indacaterolu podle vynálezu je shrnut ve Schématu 3.
(R)-1
Schéma 3
Výhodou tohoto postupu syntézy indacaterolu vzhledem ke stavu techniky je nižší počet kroků , (čtyři v porovnání s pěti, vycházíme-li ze stejného 5-acetyl-8-(fenylmethoxy)-l//-chinolin-2/ 20 onu jako WO 00/75 114 Al) a vysoká výtěžnost syntézy intermediátu vzorce 1. Syntéza je 1 výhodná i z ekonomického hlediska, protože odpadá používání drahého benzyltrichlormethyl ’ dichlorjodátu jako chloračního činidla. Syntéza je rovněž efektivnější vzhledem ke stavu techniky z hlediska tvorby nežádoucích produktů.
Příklady uskutečnění vynálezu
HPLC analýzy jednotlivých šarží 5-[(J?)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8benzyloxy-(l//)-chinolin-2-onu ((/?)-!) byly provedeny s UV detekcí při 257 nm, délka kolony 30 150 mm, vnitřní průměr kolony 4,6 mm, stacionární fáze Chiralcel AS-3R (3 pm), teplota 25 °C, průtoková rychlost 1 ml/min, mobilní fáze A: fosfátový pufr (1,15 g NH4H2PO4 rozpuštěn v 1000 ml vody, adjustován na pH 6,0 pomocí triethylaminu), mobilní fáze B: acetonitril, isokratická eluce 20 % A + 80 % B. Typický retenční čas látky (S)-l za těchto podmínek byl 3,5 min a látky (R)-l za těchto podmínek byl 7,3 min.
HPLC analýzy jednotlivých šarží indacaterolu ((R)-2) byly provedeny s UV detekcí při 261 nm, délka kolony 250 mm, vnitřní průměr kolony 4,6 mm, stacionární fáze Chiralcel OJ-H (5 pm), teplota 30 °C, průtoková rychlost 1 ml/min, mobilní fáze A: 500 ml hexanu + 1 ml triethylaminu,
-4CZ 306252 B6 mobilní fáze B: ethanol, isokratická eluce 82 % A + 18 % B. Typický retenční čas látky (0^—2 za těchto podmínek byl 7,8 min a látky (7ř)-2 za těchto podmínek byl 13,3 min.
Výchozí 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-l//-chinolin-2-on a 2-amino-5,6-diethylindan byly připraveny podle US 2004/167167 Al a F. Baur etal. J Med. Chem. 2010, 53, 3675-3684.
Příklad 1. Příprava 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)chinolin-2-onu (1)
Směs 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-17ř-chinolin-2-onu (1,15 g), 2-amino-5,6diethylindanu (0,83 g) a dimethylsulfoxidu (5 ml) byla míchána 1 h při 20 °C. Vzniklá suspenze byla ochlazena na 0 °C a při této teplotě byl přidán methanol (5 mi). Při 0 °C byl přidán jemně rozetřený NaBH4 (0,39 g) a vzniklý čirý roztok byl míchán 16 h při 20 °C. Ke směsi byla přidána voda (20 ml) a směs byla míchána 6 h při 20 °C. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou a sušen na vzduchu. Výtěžek 1,68 g (98 %) bezového prášku.
Příklad 2. Příprava 5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)chinolin-2-onu (1)
Směs 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-l//-chinolin-2-onu (1,95 g), 2-amino-5,6diethylindanu (1,25 g), dimethylsulfoxidu (8 ml) a kyseliny octové (0,05 ml) byla míchána 2 h při 20 °C. Vzniklá suspenze byla ochlazena na 0 °C a při této teplotě byl přidán methanol (8 ml). Při 0 °C byl přidán jemně rozetřený NaBHt (1,13 g) a vzniklý čirý roztok byl míchán 3 h při 20 °C. Ke směsi byla přidána voda (32 ml) a směs byla míchána 16 h při 20 °C. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou a sušen na vzduchu. Výtěžek 2,75 g (95 %) bezového prášku.
Příklad 3. Příprava 5-(2-(5,6-diethyltindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(\H)~ chinolin-2-onu (1)
Směs 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-l/ř-chinolin-2-onu (115 mg), 2-amino-5,6diethylindanu (83 mg) a dimethylacetamidu (0,5 ml) byla míchána 1 h při 20 °C. Vzniklá suspenze byla ochlazena na 0 °C a při této teplotě byl přidán methanol (0,5 ml). Při 0 °C byl přidán jemně rozetřený NaBH4 (39 mg) a vzniklý čirý roztok byl míchán 16 h při 20 °C. Ke směsi byla přidána voda (2 ml) a směs byla míchána 6 h při 20 °C. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou a sušen na vzduchu. Výtěžek 160 mg (94 %) bezového prášku.
Příklad 4. Příprava 5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)chinolin-2-onu (1)
Směs 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-l//-chinolin-2-onu (115 mg), 2-amino-5,6diethylindanu (83 mg) a dichlormethanu (2 ml) byla míchána 2 h při 20 °C. Při 20 °C byl přidán jemně rozetřený NaBH(OAc)3 (250 mg). Vzniklá směs byla míchána 16 h při 20 °C a potom odpařena do sucha. K odparku byla přidána voda (2 ml) a směs byla míchána 6 h při 20 °C. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou a sušen na vzduchu. Výtěžek 164 mg (96 %) béžového prášku.
-5 CZ 306252 B6
Příklad 5. Příprava 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)chinolin-2-onu (1)
Směs 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-l//-chinolin-2-onu (33 mg), 2-amino-5,6diethylindanu (21 mg) a tetrahydrofuranu (1 ml) byla míchána 1 h při 20 °C. Vzniklá suspenze . byla ochlazena na 0 °C a při této teplotě byl přidán 1M BH3 v tetrahydrofuranu (0,5 ml).
Vzniklý čirý roztok byl míchán 16 h při 20 °C a potom odpařen do sucha. K odparku byla pridá* io na voda (1 ml) a směs byla míchána 6 h při 20 °C. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou a sušen na vzduchu. Výtěžek 48 mg (99 %) bezového prášku.
Příklad 6. Příprava 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(l//)15 chinolin-2-onu (2)
Směs 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l/7)-chinolin-2-onu (1) (1,21 g), ethanolu (100 ml) a 5% Pd / C (80 mg) byla míchána 2 h při 20 °C ve vodíkové atmosféře za tlaku 101 kPa. Analýza směsi pomocí TLC ukázala čistý reaktant, proto byla směs 20 zfiltrována a k filtrátu bylo přidáno čerstvé 5% Pd / C (80 mg). Směs byla míchána 2 h při 20 °C ve vodíkové atmosféře za tlaku 101 kPa. Analýza směsi pomocí TLC ukázala reaktant doprovázený malým množstvím produktu, proto byla směs zfiltrována a k filtrátu bylo znovu přidáno čerstvé 5% Pd / C (80 mg). Směs byla míchána 4 h při 40 °C ve vodíkové atmosféře za tlaku 101 kPa. Analýza směsi pomocí TLC ukázala čistý produkt, proto byla směs za tepla zfiltrována 25 a zbytek na filtru byl důkladně promyt horkým ethanolem. Filtrát byl odpařen na odparce za sníženého tlaku. Výtěžek 0,97 g (99 %) žlutého prášku.
Příklad 7. Příprava 5-[2-{5,6-diethyHindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(l//)30 chinolin-2-onu (2)
Směs 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(lZZ)-chinolin-2-onu (1) (1,21 g), ethanolu (100 ml) a Raney niklu (1 g) byla míchána 2 h při 20 °C. Směs byla zfíltrována a k filtrátu bylo přidáno 5% Pd / C (0,1 g). Směs byla míchána 4 h při 40 °C ve vodíkové 35 atmosféře za tlaku 101 kPa. Analýza směsi pomocí TLC ukázala čistý produkt, proto byla směs । za tepla zfiltrována a zbytek na filtru byl důkladně promyt horkým ethanolem. Filtrát byl odpařen > na odparce za sníženého tlaku. Výtěžek 0,96 g (98 %) žlutého prášku.
Příklad 8. Příprava indacaterolu ((R)-2)
Z 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(l//)-chinolin-2-onu (2) (0,90 g) byl pomocí preparativní HPLC oddělen indacaterol ((7?)-2). Podmínky dělení: UV detekce při 260 nm, délka kolony 500 mm, vnitřní průměr kolony 50 mm, stacionární fáze Chiralcel 45 OJ (20 pm), teplota 25 °C, průtoková rychlost 120 ml/min, mobilní fáze A: 500 ml hexanu + 1 ml triethylaminu, mobilní fáze B: ethanol, isokratická eluce 82 % A + 18 % B. Frakce obsahující indacaterol ((R)-2) byly odpařeny na odparce za sníženého tlaku. Výtěžek 0,44 g (49 %) bílého prášku. HPLC enantiomemí čistota 99,0 % ee.
Příklad 9. Příprava 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy(l//)-chinolin-2-onu ((E)-l)
Z 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-( 1 ř/)-chinolin-2-onu (1) 55 (1,00 g) byl pomocí preparativní HPLC oddělen 5-[(J?)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l/0-chinolin-2-on ((E)-1). Podmínky dělení: UV detekce při 260 nm, délka kolony 500 mm, vnitřní průměr kolony 50 mm, stacionární fáze Chiralcel AS-V (20 pm), teplota 25 °C, průtoková rychlost 120 ml/min, mobilní fáze A: fosfátový pufr (1,15 g NH4H2PO4 rozpuštěn v 1000 ml vody, adjustován na pH 6,0 pomocí 25 % vodného NH3), mobilní fáze B: acetonitril, isokratická eluce 20 % A + 80 % B. Frakce obsahující 5—[(7?)—2—(5,6— diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l/7)-chinolin-2-on ((R)-1) byly odpařeny na odparce za sníženého tlaku na objem asi 50 ml. Ke vzniklé suspenzi byl přikapán 25 % vodný NH3 do pH 8 až 9 a produkt byl extrahován ethylacetátem. Spojené extrakty byly sušeny Na2SO4 a odpařeny na odparce za sníženého tlaku. Výtěžek 0,48 g (48 %) bílého prášku. HPLC enantiomemí čistota 99,2 % ee.
Příklad 10. Příprava indacaterolu ((R)-2)
Směs 5-[(7?)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(177)-chinolin2-onu ((R)-l) (0,42 g, HPLC enantiomemí čistota 99,2 % ee), ethanolu (50 ml) a Raney niklu (0,5 g) byla míchána 2 h při 20 °C. Směs byla zfíltrována a k filtrátu bylo přidáno 5% Pd/C (0,05 g). Směs byla míchána 4 h při 40 °C ve vodíkové atmosféře za tlaku 101 kPa. Analýza směsi pomocí TLC ukázala čistý produkt, proto byla směs za tepla zfíltrována a zbytek na filtru byl důkladně promyt horkým ethanolem. Filtrát byl odpařen na odparce za sníženého tlaku. Výtěžek 0,33 g (97 %) bílého prášku. HPLC enantiomemí čistota 99,0 % ee.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 5-[(7ř)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy(l//)-chinolin-2-onu vzorce (R)-2,vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu racemického intermediátů 5-[2-(5,6diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l/0-chinolin-2-onu vzorce 1-7CZ 306252 B6reakcí 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-177-chinolin-2-onu s 2-amino-5,6-diethyh’ndanem v přítomnosti redukčního činidla, jenž se dále v libovolném pořadí chirálně štěpí a deben5 zyluje a následně se izoluje indacaterol vzorce (R)-2.
- 2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že je racemický intermediát vzorce 1 debenzylován za vzniku 5-(2-(5,6-diethylindan-2-y lamino)-!-hydro xyethyl]-8hydroxy-(l//)-chinolin-2-onu, který se následně chirálně štěpí, oddělí se nežádoucí enantiomer ίο a izoluje se indacaterol vzorce (R)-2.
- 3. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se racemický intermediát vzorce 1 chirálně štěpí, oddělí se nežádoucí enantiomer, izoluje se 5-[(7č)—2—(5,6—diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l/7)-chinolin-2-on, který se následně de15 benzyluje na indacaterol vzorce (R)-2.
- 4. Způsob přípravy podle nároků 2 a 3, vyznačující se tím, že se chirální štěpení a oddělení nežádoucího enantiomeru provádí pomocí HPLC metody.20
- 5. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se redukční činidlo volí ze skupiny borohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný, triethylborohydrid sodný, dále boran, diboran, diisobutylaluminiumhydrid, lithiumaluminiumhydrid, bis(2— methoxyethoxy)aluminiumhydrid sodný, případně jejich lithných, sodných a draselných solí.25
- 6. Způsob přípravy podle nároků laž5, vyznačující se tím, že se reakce provádí f v rozpouštědle ze skupiny dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, l,3-dimethyl-2-imidazolidinon, Cl až C4 alifatické alkoholy, dichlormethan, 1,2* dichlorethan, chlorbenzen, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, bis(2-methoxyethyl)ether, diethylether a terč, butylmethylether.
- 7. Způsob přípravy podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí -20 až 50 °C.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-192A CZ306252B6 (cs) | 2013-03-15 | 2013-03-15 | Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu) |
| PCT/CZ2014/000023 WO2014139485A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-03-03 | A method for the preparation of 5-[(r)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]- 8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one (indacaterol) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-192A CZ306252B6 (cs) | 2013-03-15 | 2013-03-15 | Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013192A3 CZ2013192A3 (cs) | 2014-03-12 |
| CZ306252B6 true CZ306252B6 (cs) | 2016-10-26 |
Family
ID=50237884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-192A CZ306252B6 (cs) | 2013-03-15 | 2013-03-15 | Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu) |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ306252B6 (cs) |
| WO (1) | WO2014139485A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016161956A1 (zh) * | 2015-04-09 | 2016-10-13 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 茚达特罗或其盐的制备方法 |
| CN114591236A (zh) * | 2020-12-02 | 2022-06-07 | 四川海思科制药有限公司 | 一种茚达特罗的改进制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000075114A1 (en) * | 1999-06-04 | 2000-12-14 | Novartis Ag | Beta2-adrenoceptor agonists |
| WO2004076422A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Novartis Ag | Process for preparing 5-‘(r)-2-(5,6-diethyl-indian-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl!-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one salt, useful as an adrenoceptor agonist |
| WO2004087142A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Novartis Ag | Quinoline-2-one-derivatives for the treatment of airways diseases |
| US20040209915A1 (en) * | 2003-02-14 | 2004-10-21 | Mathai Mammen | Library of biphenyl derivatives |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8334494D0 (en) * | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
| GB9405019D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| KR20040017246A (ko) * | 2001-06-29 | 2004-02-26 | 니켄 가가쿠 가부시키가이샤 | 사이클로알케논 유도체 |
| TWI324151B (en) | 2003-04-02 | 2010-05-01 | Novartis Ag | Process for the preparation of 5-(haloacetyl)-8-substituted oxy-(1h)-quinolin-2-ones |
| GB0413960D0 (en) | 2004-06-22 | 2004-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2296516B1 (es) * | 2006-04-27 | 2009-04-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
| ES2302447B1 (es) * | 2006-10-20 | 2009-06-12 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
| EP2096105A1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-02 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor |
-
2013
- 2013-03-15 CZ CZ2013-192A patent/CZ306252B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-03-03 WO PCT/CZ2014/000023 patent/WO2014139485A1/en active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000075114A1 (en) * | 1999-06-04 | 2000-12-14 | Novartis Ag | Beta2-adrenoceptor agonists |
| US20040209915A1 (en) * | 2003-02-14 | 2004-10-21 | Mathai Mammen | Library of biphenyl derivatives |
| WO2004076422A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Novartis Ag | Process for preparing 5-‘(r)-2-(5,6-diethyl-indian-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl!-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one salt, useful as an adrenoceptor agonist |
| WO2004087142A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Novartis Ag | Quinoline-2-one-derivatives for the treatment of airways diseases |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Beattie D. et al.: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2012, 22, 6280-6285 * |
| Pérez D. et al.: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2011, 21, 1545-1548 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2014139485A1 (en) | 2014-09-18 |
| CZ2013192A3 (cs) | 2014-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3037986C (en) | Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator | |
| CN102753556B (zh) | 螺-羟吲哚化合物的合成方法 | |
| CA3097924A1 (en) | Method for the preparation of (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carbox-amide by racemate separation by means of diastereomeric tartaric acid esters | |
| US20040106631A1 (en) | Spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors | |
| WO2021074078A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-cyanoethyl (4s)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat durch racemat-spaltung mittels diastereomerer weinsäureester | |
| KR20140138349A (ko) | 엘트롬보팩 및 엘트롬보팩 염의 다형체 및 이의 제조 방법 | |
| AU2016384921A1 (en) | Crystalline form of BTK kinase inhibitor and preparation method thereof | |
| CA1255305A (en) | 3-arylcarbonyl-or 3-cycloalkylcarbonyl-1-(3-amino-2- hydroxypropyl)-1h-indoles useful as analgesics, anti- theumatics and anti-inflammatories | |
| WO2010059913A2 (en) | Preparation of rasagiline and salts thereof | |
| JPWO2005087231A1 (ja) | ソリフェナシン含有組成物 | |
| CZ306252B6 (cs) | Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu) | |
| SK130694A3 (en) | 1-£2h-1-benzopyran-2-on-8-yl| pyperazine derivatives, method of their production, pharmaceutical agents containing these compounds as effective matters and their using | |
| DD286581A5 (de) | Verfahren zur herstellung von hetera-aliphatischem carbonsaeureamiden | |
| JP7182562B2 (ja) | ２－（［１，２，３］トリアゾール－２－イル）－安息香酸誘導体の製造 | |
| CN103189367B (zh) | 色烯衍生物 | |
| KR20140079346A (ko) | ４-｛３-〔시스-헥사히드로시클로펜타〔ｃ〕피롤-２（１ｈ）-일〕프로폭시｝벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성 방법, 및 이의 결정형, 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| CN105503854A (zh) | 一种达沙替尼无水合物的新晶型物及其制备方法 | |
| EP0591027A1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CZ614690A3 (en) | 3-methoxy-4-£1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorobutylcarbamoyl) indol-3-ylmethyl|-n-(2-methylphenylsulfonyl)benzamide, pharmaceutically acceptable salt thereof, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| CN113024554A (zh) | 一种卢美哌隆中间体的制备方法 | |
| CN115160159B (zh) | 一种Halichonine B类似物及其制备方法和在制备农用杀菌剂中的应用 | |
| KR101966351B1 (ko) | 히스톤 메틸전달효소 저해용 퀴놀린 유도체 및 이의 용도 | |
| AU2010242339B2 (en) | Novel crystal forms of tricyclic benzopyran compound and processes for producing same | |
| CN111100123A (zh) | 一种制备玫瑰树碱或取代玫瑰树碱的简便方法 | |
| CN104693196B (zh) | 一种抗癌化合物及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190315 |