CZ306252B6 - Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu) - Google Patents

Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu) Download PDF

Info

Publication number
CZ306252B6
CZ306252B6 CZ2013-192A CZ2013192A CZ306252B6 CZ 306252 B6 CZ306252 B6 CZ 306252B6 CZ 2013192 A CZ2013192 A CZ 2013192A CZ 306252 B6 CZ306252 B6 CZ 306252B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
quinolin
ylamino
hydroxyethyl
diethylindan
formula
Prior art date
Application number
CZ2013-192A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2013192A3 (cs
Inventor
Luděk Meca
Pavla Vaňková
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2013-192A priority Critical patent/CZ306252B6/cs
Priority to PCT/CZ2014/000023 priority patent/WO2014139485A1/en
Publication of CZ2013192A3 publication Critical patent/CZ2013192A3/cs
Publication of CZ306252B6 publication Critical patent/CZ306252B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Nový způsob syntézy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu vzorce (R)-2, známého pod generickým názvem indacaterol, který se používá k léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN). Způsob zahrnuje přípravu racemického intermediátu 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(1H)-chinolin-2-onu vzorce 1 reakcí 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-1H-chinolin-2-onu s 2-amino-5,6-diethylindanem v přítomnosti redukčního činidla, který se dále v libovolném pořadí chirálně štěpí a debenzyluje a následně se izoluje indacaterol vzorce (R)-2.

Description

Způsob přípravy 5-[(lř)-2-(5,6-diethylindan-2-ylainino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy(177)-chinolin-2-onu (indacaterolu)
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu syntézy 5-[(7?)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethy l]-8-hydroxy-( 1 //)-chinolin-2-onu vzorce (_R)-2,
známého pod generickým názvem indacaterol, který se používá k léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN).
Dosavadní stav techniky
První přípravu indacaterolu ((A)—2) popisuje WO 00/75 114 Al (Schéma 1).
(R)-1 (R)-2
Schéma 1
Syntéza navazuje na již dříve publikovanou přípravu 8-benzyloxy-5-(7ř)-oxiranyl-(l//)-chinolin-2-onu uveřejněnou ve WO 95/25 104 Al. Tato syntéza indacaterolu ((A)—2) byla ve WO 2004/076 422 Al, WO 2004/087 668 Al a WO 2005/123 684 A2 dále modifikována, aby byla lépe použitelná pro průmyslovou produkci. Slabou stránkou výše uvedené syntézy je používání drahého benzyltrichlormethyl dichlorjodátu jako chloračního činidla v prvním kroku. Významnou slabou stránkou výše uvedené syntézy je tvorba nežádoucích vedlejších produktů při reakci 8-benzyloxy-5-(7?)-oxiranyl-(lA)-chinolin-2-onu s 2-amino-5,6-diethylindanem (Schéma 2).
- 1 CZ 306252 B6
(R)-1
Schéma 2
Surový 54(7í)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l/7)-chinolin2-on ((7?)—I) je možno vyčistit od těchto nežádoucích vedlejších produktů převedením na benzoát, ten je pak překrystalován, redukován vodíkem, převeden na indacaterol maleinát a ten je ίο nakonec překrystalován. Podle WO 2004|076 422 Al, WO 2004/087 668 Al a WO 2005/123 684 A2 je výtěžek benzoátu 5-[(J?)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-lhydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)-chinolin-2-onu ((R}~ 1) z 8-benzyloxy-5-(/ř)-oxiranyl(l//)-chinolin-2-onu jen 67 %.
Podstata vynálezu
Způsob přípravy 5-[(7?)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(l/7)chinolin-2-onu vzorce (R)-2,
který zahrnuje přípravu racemického intermediátu
5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l#)-chinolin-2-onu vzorce 1
který se dále v libovolném pořadí chirálně štěpí a debenzyluje a následně se izoluje indacaterol vzorce (R)-2.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy indacaterolu vzorce (R)-2) z racemického intermediátu 5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)-chinolin-2-on vzorce 1, sestávající z debenzylace intermediátu vzorce 1 za vzniku 5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(l/7)-chinolin-2-onu vzorce 2, a následného štěpení a izolace indacaterolu vzorce (R)-2.
Vynález dále zahrnuje přípravu indacaterolu vzorce (R)-2) z racemického intermediátu 5—(2— (5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(lH)-chinolin-2-onu vzorce 1, kdy se nejprve provede štěpení, izoluje se sloučenina vzorce (R)-l a pak následuje debenzylace sloučeniny (R)-l za vzniku indacaterolu vzorce (R)-2.
Debenzylace 5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)-chinolin-2-onu (1) na 5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(l/7)-chinolin-2-on (2), stejně jako debenzylace 5-[(7?)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)-chinolin-2-onu ((/?)-1) na indacaterol (R)-2) může být provedena např. ve vodíkové atmosféře za přítomnosti palladia na uhlí.
Oddělení indacaterolu ((R)-2) z 5-(2-(5,6-diethyindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8hydroxy-(l//)-chinolin-2-onu (2), stejně jako oddělení 5-[(R)-2-(5,6-diethyindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)-chinolin-2-onu ((R)-1) z 5-(2-(5,6-diethyhindan-2ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)-chinolin-2-onu (1) může být provedeno např. opakovanou krystalizací diastereomemích adičních sloučenin s vhodnými chirálními látkami nebo pomocí HPLC s užitím chirální stacionární fáze.
Pozorovali jsme, že 5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)chinolin-2-on (1) je možno kvantitativně rozdělit na jednotlivé enantiomery užitím HPLC. Vhodnými stacionárními fázemi jsou např. Chiralcel OD-3R a Chiralcel OZ-3R; velmi vhodnými stacionárními fázemi jsou Chiralcel AS-V a Chiralcel AS-3R. Dále bylo vypozorováno, že 5[2—(5,6—diethylindan-2—ylamino)—1—hydroxyethyl]—8—hydroxy—(l/Tý-chinolin—2—on (2) je možno kvantitativně rozdělit na jednotlivé enantiomery užitím HPLC. Vhodnou stacionární fází je např. Chiralcel OZ-H; velmi vhodnými stacionárními fázemi jsou Chiralcel OJ a Chiralcel OJ-H.
HPLC kolony obchodní značky Chiralcel jsou plněné silikagelovými částicemi o velikosti 3 až 20 pm, které jsou potažené derivátem celulózy. Např. kolona Chiralcel OJ-H obsahuje silikagelové částice o velikosti 5 pm potažené derivátem celulózy, kterým je celulóza tris (4-methylbenzoát). Součástí vynálezu je i způsob přípravy racemického intermediátu 5-(2-(5,6diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(12/)-chinolin-2-onu vzorce 1 využitelného pro přípravu indacaterolu. Příprava sloučeniny vzorce 1 spočívá v reakci 8-benzyloxy-5(2,2-dihydroxyacetyl)-l//-chinolin-2-onu s 2-amino-5,6-diethylindanem ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vhodného redukčního činidla.
Výchozí sloučenina 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-lH-chinolin-2-on byla popsána v patentové publikaci US 2004/167167 Al, použití této sloučeniny pro přípravu indacaterolu však nebylo dosud popsáno.
Produkt vzorce 1 vzniká v překvapivě vynikajícím výtěžku (94 až 99 %). Rozpouštědly vhodnými pro reakci jsou dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid a podobná dipolámě aprotická rozpouštědla, dále methanol a další C2 až C4 alifatické alkoholy, dichlormethan a po-3 CZ 306252 B6 dobná halogenovaná rozpouštědla anebo tetrahydrofuran a další ethery. Vhodnými redukčními činidly jsou borohydridová redukční činidla, jako je borohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný, triethylborohydrid sodný, dále boran, diboran, diisobutylaluminiumhydrid, lithiumaluminiumhydrid, bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid sodný, pří5 padne jejich lithné, sodné a draselné soli. Vhodná teplota pro provedení této reakce je -20 až 50 °C.
Vynález dále zahrnuje použití sloučeniny 8-benzyioxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl}-l//-chinolin2-on pro přípravu indacaterolu.
Celý postup syntézy indacaterolu podle vynálezu je shrnut ve Schématu 3.
(R)-1
Schéma 3
Výhodou tohoto postupu syntézy indacaterolu vzhledem ke stavu techniky je nižší počet kroků , (čtyři v porovnání s pěti, vycházíme-li ze stejného 5-acetyl-8-(fenylmethoxy)-l//-chinolin-2/ 20 onu jako WO 00/75 114 Al) a vysoká výtěžnost syntézy intermediátu vzorce 1. Syntéza je 1 výhodná i z ekonomického hlediska, protože odpadá používání drahého benzyltrichlormethyl ’ dichlorjodátu jako chloračního činidla. Syntéza je rovněž efektivnější vzhledem ke stavu techniky z hlediska tvorby nežádoucích produktů.
Příklady uskutečnění vynálezu
HPLC analýzy jednotlivých šarží 5-[(J?)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8benzyloxy-(l//)-chinolin-2-onu ((/?)-!) byly provedeny s UV detekcí při 257 nm, délka kolony 30 150 mm, vnitřní průměr kolony 4,6 mm, stacionární fáze Chiralcel AS-3R (3 pm), teplota 25 °C, průtoková rychlost 1 ml/min, mobilní fáze A: fosfátový pufr (1,15 g NH4H2PO4 rozpuštěn v 1000 ml vody, adjustován na pH 6,0 pomocí triethylaminu), mobilní fáze B: acetonitril, isokratická eluce 20 % A + 80 % B. Typický retenční čas látky (S)-l za těchto podmínek byl 3,5 min a látky (R)-l za těchto podmínek byl 7,3 min.
HPLC analýzy jednotlivých šarží indacaterolu ((R)-2) byly provedeny s UV detekcí při 261 nm, délka kolony 250 mm, vnitřní průměr kolony 4,6 mm, stacionární fáze Chiralcel OJ-H (5 pm), teplota 30 °C, průtoková rychlost 1 ml/min, mobilní fáze A: 500 ml hexanu + 1 ml triethylaminu,
-4CZ 306252 B6 mobilní fáze B: ethanol, isokratická eluce 82 % A + 18 % B. Typický retenční čas látky (0^—2 za těchto podmínek byl 7,8 min a látky (7ř)-2 za těchto podmínek byl 13,3 min.
Výchozí 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-l//-chinolin-2-on a 2-amino-5,6-diethylindan byly připraveny podle US 2004/167167 Al a F. Baur etal. J Med. Chem. 2010, 53, 3675-3684.
Příklad 1. Příprava 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)chinolin-2-onu (1)
Směs 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-17ř-chinolin-2-onu (1,15 g), 2-amino-5,6diethylindanu (0,83 g) a dimethylsulfoxidu (5 ml) byla míchána 1 h při 20 °C. Vzniklá suspenze byla ochlazena na 0 °C a při této teplotě byl přidán methanol (5 mi). Při 0 °C byl přidán jemně rozetřený NaBH4 (0,39 g) a vzniklý čirý roztok byl míchán 16 h při 20 °C. Ke směsi byla přidána voda (20 ml) a směs byla míchána 6 h při 20 °C. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou a sušen na vzduchu. Výtěžek 1,68 g (98 %) bezového prášku.
Příklad 2. Příprava 5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)chinolin-2-onu (1)
Směs 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-l//-chinolin-2-onu (1,95 g), 2-amino-5,6diethylindanu (1,25 g), dimethylsulfoxidu (8 ml) a kyseliny octové (0,05 ml) byla míchána 2 h při 20 °C. Vzniklá suspenze byla ochlazena na 0 °C a při této teplotě byl přidán methanol (8 ml). Při 0 °C byl přidán jemně rozetřený NaBHt (1,13 g) a vzniklý čirý roztok byl míchán 3 h při 20 °C. Ke směsi byla přidána voda (32 ml) a směs byla míchána 16 h při 20 °C. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou a sušen na vzduchu. Výtěžek 2,75 g (95 %) bezového prášku.
Příklad 3. Příprava 5-(2-(5,6-diethyltindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(\H)~ chinolin-2-onu (1)
Směs 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-l/ř-chinolin-2-onu (115 mg), 2-amino-5,6diethylindanu (83 mg) a dimethylacetamidu (0,5 ml) byla míchána 1 h při 20 °C. Vzniklá suspenze byla ochlazena na 0 °C a při této teplotě byl přidán methanol (0,5 ml). Při 0 °C byl přidán jemně rozetřený NaBH4 (39 mg) a vzniklý čirý roztok byl míchán 16 h při 20 °C. Ke směsi byla přidána voda (2 ml) a směs byla míchána 6 h při 20 °C. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou a sušen na vzduchu. Výtěžek 160 mg (94 %) bezového prášku.
Příklad 4. Příprava 5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)chinolin-2-onu (1)
Směs 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-l//-chinolin-2-onu (115 mg), 2-amino-5,6diethylindanu (83 mg) a dichlormethanu (2 ml) byla míchána 2 h při 20 °C. Při 20 °C byl přidán jemně rozetřený NaBH(OAc)3 (250 mg). Vzniklá směs byla míchána 16 h při 20 °C a potom odpařena do sucha. K odparku byla přidána voda (2 ml) a směs byla míchána 6 h při 20 °C. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou a sušen na vzduchu. Výtěžek 164 mg (96 %) béžového prášku.
-5 CZ 306252 B6
Příklad 5. Příprava 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)chinolin-2-onu (1)
Směs 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-l//-chinolin-2-onu (33 mg), 2-amino-5,6diethylindanu (21 mg) a tetrahydrofuranu (1 ml) byla míchána 1 h při 20 °C. Vzniklá suspenze . byla ochlazena na 0 °C a při této teplotě byl přidán 1M BH3 v tetrahydrofuranu (0,5 ml).
Vzniklý čirý roztok byl míchán 16 h při 20 °C a potom odpařen do sucha. K odparku byla pridá* io na voda (1 ml) a směs byla míchána 6 h při 20 °C. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou a sušen na vzduchu. Výtěžek 48 mg (99 %) bezového prášku.
Příklad 6. Příprava 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(l//)15 chinolin-2-onu (2)
Směs 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l/7)-chinolin-2-onu (1) (1,21 g), ethanolu (100 ml) a 5% Pd / C (80 mg) byla míchána 2 h při 20 °C ve vodíkové atmosféře za tlaku 101 kPa. Analýza směsi pomocí TLC ukázala čistý reaktant, proto byla směs 20 zfiltrována a k filtrátu bylo přidáno čerstvé 5% Pd / C (80 mg). Směs byla míchána 2 h při 20 °C ve vodíkové atmosféře za tlaku 101 kPa. Analýza směsi pomocí TLC ukázala reaktant doprovázený malým množstvím produktu, proto byla směs zfiltrována a k filtrátu bylo znovu přidáno čerstvé 5% Pd / C (80 mg). Směs byla míchána 4 h při 40 °C ve vodíkové atmosféře za tlaku 101 kPa. Analýza směsi pomocí TLC ukázala čistý produkt, proto byla směs za tepla zfiltrována 25 a zbytek na filtru byl důkladně promyt horkým ethanolem. Filtrát byl odpařen na odparce za sníženého tlaku. Výtěžek 0,97 g (99 %) žlutého prášku.
Příklad 7. Příprava 5-[2-{5,6-diethyHindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(l//)30 chinolin-2-onu (2)
Směs 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(lZZ)-chinolin-2-onu (1) (1,21 g), ethanolu (100 ml) a Raney niklu (1 g) byla míchána 2 h při 20 °C. Směs byla zfíltrována a k filtrátu bylo přidáno 5% Pd / C (0,1 g). Směs byla míchána 4 h při 40 °C ve vodíkové 35 atmosféře za tlaku 101 kPa. Analýza směsi pomocí TLC ukázala čistý produkt, proto byla směs । za tepla zfiltrována a zbytek na filtru byl důkladně promyt horkým ethanolem. Filtrát byl odpařen > na odparce za sníženého tlaku. Výtěžek 0,96 g (98 %) žlutého prášku.
Příklad 8. Příprava indacaterolu ((R)-2)
Z 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(l//)-chinolin-2-onu (2) (0,90 g) byl pomocí preparativní HPLC oddělen indacaterol ((7?)-2). Podmínky dělení: UV detekce při 260 nm, délka kolony 500 mm, vnitřní průměr kolony 50 mm, stacionární fáze Chiralcel 45 OJ (20 pm), teplota 25 °C, průtoková rychlost 120 ml/min, mobilní fáze A: 500 ml hexanu + 1 ml triethylaminu, mobilní fáze B: ethanol, isokratická eluce 82 % A + 18 % B. Frakce obsahující indacaterol ((R)-2) byly odpařeny na odparce za sníženého tlaku. Výtěžek 0,44 g (49 %) bílého prášku. HPLC enantiomemí čistota 99,0 % ee.
Příklad 9. Příprava 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy(l//)-chinolin-2-onu ((E)-l)
Z 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-( 1 ř/)-chinolin-2-onu (1) 55 (1,00 g) byl pomocí preparativní HPLC oddělen 5-[(J?)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l/0-chinolin-2-on ((E)-1). Podmínky dělení: UV detekce při 260 nm, délka kolony 500 mm, vnitřní průměr kolony 50 mm, stacionární fáze Chiralcel AS-V (20 pm), teplota 25 °C, průtoková rychlost 120 ml/min, mobilní fáze A: fosfátový pufr (1,15 g NH4H2PO4 rozpuštěn v 1000 ml vody, adjustován na pH 6,0 pomocí 25 % vodného NH3), mobilní fáze B: acetonitril, isokratická eluce 20 % A + 80 % B. Frakce obsahující 5—[(7?)—2—(5,6— diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l/7)-chinolin-2-on ((R)-1) byly odpařeny na odparce za sníženého tlaku na objem asi 50 ml. Ke vzniklé suspenzi byl přikapán 25 % vodný NH3 do pH 8 až 9 a produkt byl extrahován ethylacetátem. Spojené extrakty byly sušeny Na2SO4 a odpařeny na odparce za sníženého tlaku. Výtěžek 0,48 g (48 %) bílého prášku. HPLC enantiomemí čistota 99,2 % ee.
Příklad 10. Příprava indacaterolu ((R)-2)
Směs 5-[(7?)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(177)-chinolin2-onu ((R)-l) (0,42 g, HPLC enantiomemí čistota 99,2 % ee), ethanolu (50 ml) a Raney niklu (0,5 g) byla míchána 2 h při 20 °C. Směs byla zfíltrována a k filtrátu bylo přidáno 5% Pd/C (0,05 g). Směs byla míchána 4 h při 40 °C ve vodíkové atmosféře za tlaku 101 kPa. Analýza směsi pomocí TLC ukázala čistý produkt, proto byla směs za tepla zfíltrována a zbytek na filtru byl důkladně promyt horkým ethanolem. Filtrát byl odpařen na odparce za sníženého tlaku. Výtěžek 0,33 g (97 %) bílého prášku. HPLC enantiomemí čistota 99,0 % ee.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy 5-[(7ř)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy(l//)-chinolin-2-onu vzorce (R)-2,
    vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu racemického intermediátů 5-[2-(5,6diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l/0-chinolin-2-onu vzorce 1
    -7CZ 306252 B6
    reakcí 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-177-chinolin-2-onu s 2-amino-5,6-diethyh’ndanem v přítomnosti redukčního činidla, jenž se dále v libovolném pořadí chirálně štěpí a deben5 zyluje a následně se izoluje indacaterol vzorce (R)-2.
  2. 2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že je racemický intermediát vzorce 1 debenzylován za vzniku 5-(2-(5,6-diethylindan-2-y lamino)-!-hydro xyethyl]-8hydroxy-(l//)-chinolin-2-onu, který se následně chirálně štěpí, oddělí se nežádoucí enantiomer ίο a izoluje se indacaterol vzorce (R)-2.
  3. 3. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se racemický intermediát vzorce 1 chirálně štěpí, oddělí se nežádoucí enantiomer, izoluje se 5-[(7č)—2—(5,6—diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l/7)-chinolin-2-on, který se následně de15 benzyluje na indacaterol vzorce (R)-2.
  4. 4. Způsob přípravy podle nároků 2 a 3, vyznačující se tím, že se chirální štěpení a oddělení nežádoucího enantiomeru provádí pomocí HPLC metody.
    20
  5. 5. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se redukční činidlo volí ze skupiny borohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný, triethylborohydrid sodný, dále boran, diboran, diisobutylaluminiumhydrid, lithiumaluminiumhydrid, bis(2— methoxyethoxy)aluminiumhydrid sodný, případně jejich lithných, sodných a draselných solí.
    25
  6. 6. Způsob přípravy podle nároků laž5, vyznačující se tím, že se reakce provádí f v rozpouštědle ze skupiny dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, l,3-dimethyl-2-imidazolidinon, Cl až C4 alifatické alkoholy, dichlormethan, 1,2* dichlorethan, chlorbenzen, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, bis(2-methoxyethyl)ether, diethylether a terč, butylmethylether.
  7. 7. Způsob přípravy podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí -20 až 50 °C.
CZ2013-192A 2013-03-15 2013-03-15 Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu) CZ306252B6 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2013-192A CZ306252B6 (cs) 2013-03-15 2013-03-15 Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu)
PCT/CZ2014/000023 WO2014139485A1 (en) 2013-03-15 2014-03-03 A method for the preparation of 5-[(r)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]- 8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one (indacaterol)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2013-192A CZ306252B6 (cs) 2013-03-15 2013-03-15 Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2013192A3 CZ2013192A3 (cs) 2014-03-12
CZ306252B6 true CZ306252B6 (cs) 2016-10-26

Family

ID=50237884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2013-192A CZ306252B6 (cs) 2013-03-15 2013-03-15 Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu)

Country Status (2)

Country Link
CZ (1) CZ306252B6 (cs)
WO (1) WO2014139485A1 (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107531636B (zh) * 2015-04-09 2022-11-25 正大天晴药业集团股份有限公司 茚达特罗或其盐的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000075114A1 (en) * 1999-06-04 2000-12-14 Novartis Ag Beta2-adrenoceptor agonists
WO2004076422A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-10 Novartis Ag Process for preparing 5-‘(r)-2-(5,6-diethyl-indian-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl!-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one salt, useful as an adrenoceptor agonist
WO2004087142A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-14 Novartis Ag Quinoline-2-one-derivatives for the treatment of airways diseases
US20040209915A1 (en) * 2003-02-14 2004-10-21 Mathai Mammen Library of biphenyl derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8334494D0 (en) * 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
GB9405019D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR20040017246A (ko) * 2001-06-29 2004-02-26 니켄 가가쿠 가부시키가이샤 사이클로알케논 유도체
PE20050211A1 (es) 2003-04-02 2005-04-27 Novartis Ag Procedimiento para preparar oxi-(1h)-quinolin-2-onas 5-(alfa-haloacetil)-8-sustituidas
GB0413960D0 (en) 2004-06-22 2004-07-28 Novartis Ag Organic compounds
ES2296516B1 (es) * 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
EP2096105A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000075114A1 (en) * 1999-06-04 2000-12-14 Novartis Ag Beta2-adrenoceptor agonists
US20040209915A1 (en) * 2003-02-14 2004-10-21 Mathai Mammen Library of biphenyl derivatives
WO2004076422A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-10 Novartis Ag Process for preparing 5-‘(r)-2-(5,6-diethyl-indian-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl!-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one salt, useful as an adrenoceptor agonist
WO2004087142A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-14 Novartis Ag Quinoline-2-one-derivatives for the treatment of airways diseases

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Beattie D. et al.: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2012, 22, 6280-6285 *
Pérez D. et al.: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2011, 21, 1545-1548 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014139485A1 (en) 2014-09-18
CZ2013192A3 (cs) 2014-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3037986C (en) Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
KR101377778B1 (ko) 엘트롬보팩 및 엘트롬보팩 염의 다형체 및 이의 제조 방법
KR20120099429A (ko) 스피로-옥스인돌 화합물의 합성 방법
CA3097924A1 (en) Method for the preparation of (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carbox-amide by racemate separation by means of diastereomeric tartaric acid esters
AU2016384921A1 (en) Crystalline form of BTK kinase inhibitor and preparation method thereof
JPWO2005087231A1 (ja) ソリフェナシン含有組成物
WO2021074078A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-cyanoethyl (4s)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat durch racemat-spaltung mittels diastereomerer weinsäureester
EP2358658A2 (en) Preparation of rasagiline and salts thereof
CA2929309A1 (en) Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate
CA1255305A (en) 3-arylcarbonyl-or 3-cycloalkylcarbonyl-1-(3-amino-2- hydroxypropyl)-1h-indoles useful as analgesics, anti- theumatics and anti-inflammatories
CN113666859B (zh) 一种氮杂环取代的三氟甲基烯烃及其迈克尔加成产物的制备方法
DD286581A5 (de) Verfahren zur herstellung von hetera-aliphatischem carbonsaeureamiden
CZ306252B6 (cs) Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu)
KR20140079346A (ko) ４-｛３-〔시스-헥사히드로시클로펜타〔ｃ〕피롤-２（１ｈ）-일〕프로폭시｝벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성 방법, 및 이의 결정형, 및 이를 함유하는 약학적 조성물
CN105503854A (zh) 一种达沙替尼无水合物的新晶型物及其制备方法
CN113024554A (zh) 一种卢美哌隆中间体的制备方法
JP7182562B2 (ja) ２－（［１，２，３］トリアゾール－２－イル）－安息香酸誘導体の製造
EP0591027A1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
KR101966351B1 (ko) 히스톤 메틸전달효소 저해용 퀴놀린 유도체 및 이의 용도
CN111100123A (zh) 一种制备玫瑰树碱或取代玫瑰树碱的简便方法
CN106905317A (zh) 4‑取代Sampangine生物碱衍生物及其合成方法和应用
CZ614690A3 (en) 3-methoxy-4-£1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorobutylcarbamoyl) indol-3-ylmethyl|-n-(2-methylphenylsulfonyl)benzamide, pharmaceutically acceptable salt thereof, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US20060058532A1 (en) Process for the scalable synthesis of 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indole derivatives
AU2010242339B2 (en) Novel crystal forms of tricyclic benzopyran compound and processes for producing same
CN112409338B (zh) 一种盐酸咪达唑仑糖浆杂质c和杂质d及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20190315