Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu)
CZ306252B6
Czechia
- Other languages
English - Inventor
Luděk Meca Pavla Vaňková
Worldwide applications
Application CZ2013-192A events
2013-03-15
2013-03-15
2014-03-03
2014-03-12
2016-10-26
Description
translated from
Způsob přípravy 5-[(lř)-2-(5,6-diethylindan-2-ylainino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy(177)-chinolin-2-onu (indacaterolu)
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu syntézy 5-[(7?)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethy l]-8-hydroxy-( 1 //)-chinolin-2-onu vzorce (_R)-2,
známého pod generickým názvem indacaterol, který se používá k léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN).
Dosavadní stav techniky
První přípravu indacaterolu ((A)—2) popisuje WO 00/75 114 Al (Schéma 1).
(R)-1 (R)-2
Schéma 1
Syntéza navazuje na již dříve publikovanou přípravu 8-benzyloxy-5-(7ř)-oxiranyl-(l//)-chinolin-2-onu uveřejněnou ve WO 95/25 104 Al. Tato syntéza indacaterolu ((A)—2) byla ve WO 2004/076 422 Al, WO 2004/087 668 Al a WO 2005/123 684 A2 dále modifikována, aby byla lépe použitelná pro průmyslovou produkci. Slabou stránkou výše uvedené syntézy je používání drahého benzyltrichlormethyl dichlorjodátu jako chloračního činidla v prvním kroku. Významnou slabou stránkou výše uvedené syntézy je tvorba nežádoucích vedlejších produktů při reakci 8-benzyloxy-5-(7?)-oxiranyl-(lA)-chinolin-2-onu s 2-amino-5,6-diethylindanem (Schéma 2).
- 1 CZ 306252 B6
(R)-1
Schéma 2
Surový 54(7í)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l/7)-chinolin2-on ((7?)—I) je možno vyčistit od těchto nežádoucích vedlejších produktů převedením na benzoát, ten je pak překrystalován, redukován vodíkem, převeden na indacaterol maleinát a ten je ίο nakonec překrystalován. Podle WO 2004|076 422 Al, WO 2004/087 668 Al a WO 2005/123 684 A2 je výtěžek benzoátu 5-[(J?)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-lhydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)-chinolin-2-onu ((R}~ 1) z 8-benzyloxy-5-(/ř)-oxiranyl(l//)-chinolin-2-onu jen 67 %.
Podstata vynálezu
Způsob přípravy 5-[(7?)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(l/7)chinolin-2-onu vzorce (R)-2,
který zahrnuje přípravu racemického intermediátu
5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l#)-chinolin-2-onu vzorce 1
který se dále v libovolném pořadí chirálně štěpí a debenzyluje a následně se izoluje indacaterol vzorce (R)-2.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy indacaterolu vzorce (R)-2) z racemického intermediátu 5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)-chinolin-2-on vzorce 1, sestávající z debenzylace intermediátu vzorce 1 za vzniku 5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(l/7)-chinolin-2-onu vzorce 2, a následného štěpení a izolace indacaterolu vzorce (R)-2.
Vynález dále zahrnuje přípravu indacaterolu vzorce (R)-2) z racemického intermediátu 5—(2— (5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(lH)-chinolin-2-onu vzorce 1, kdy se nejprve provede štěpení, izoluje se sloučenina vzorce (R)-l a pak následuje debenzylace sloučeniny (R)-l za vzniku indacaterolu vzorce (R)-2.
Debenzylace 5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)-chinolin-2-onu (1) na 5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(l/7)-chinolin-2-on (2), stejně jako debenzylace 5-[(7?)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)-chinolin-2-onu ((/?)-1) na indacaterol (R)-2) může být provedena např. ve vodíkové atmosféře za přítomnosti palladia na uhlí.
Oddělení indacaterolu ((R)-2) z 5-(2-(5,6-diethyindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8hydroxy-(l//)-chinolin-2-onu (2), stejně jako oddělení 5-[(R)-2-(5,6-diethyindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)-chinolin-2-onu ((R)-1) z 5-(2-(5,6-diethyhindan-2ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)-chinolin-2-onu (1) může být provedeno např. opakovanou krystalizací diastereomemích adičních sloučenin s vhodnými chirálními látkami nebo pomocí HPLC s užitím chirální stacionární fáze.
Pozorovali jsme, že 5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)chinolin-2-on (1) je možno kvantitativně rozdělit na jednotlivé enantiomery užitím HPLC. Vhodnými stacionárními fázemi jsou např. Chiralcel OD-3R a Chiralcel OZ-3R; velmi vhodnými stacionárními fázemi jsou Chiralcel AS-V a Chiralcel AS-3R. Dále bylo vypozorováno, že 5[2—(5,6—diethylindan-2—ylamino)—1—hydroxyethyl]—8—hydroxy—(l/Tý-chinolin—2—on (2) je možno kvantitativně rozdělit na jednotlivé enantiomery užitím HPLC. Vhodnou stacionární fází je např. Chiralcel OZ-H; velmi vhodnými stacionárními fázemi jsou Chiralcel OJ a Chiralcel OJ-H.
HPLC kolony obchodní značky Chiralcel jsou plněné silikagelovými částicemi o velikosti 3 až 20 pm, které jsou potažené derivátem celulózy. Např. kolona Chiralcel OJ-H obsahuje silikagelové částice o velikosti 5 pm potažené derivátem celulózy, kterým je celulóza tris (4-methylbenzoát). Součástí vynálezu je i způsob přípravy racemického intermediátu 5-(2-(5,6diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(12/)-chinolin-2-onu vzorce 1 využitelného pro přípravu indacaterolu. Příprava sloučeniny vzorce 1 spočívá v reakci 8-benzyloxy-5(2,2-dihydroxyacetyl)-l//-chinolin-2-onu s 2-amino-5,6-diethylindanem ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vhodného redukčního činidla.
Výchozí sloučenina 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-lH-chinolin-2-on byla popsána v patentové publikaci US 2004/167167 Al, použití této sloučeniny pro přípravu indacaterolu však nebylo dosud popsáno.
Produkt vzorce 1 vzniká v překvapivě vynikajícím výtěžku (94 až 99 %). Rozpouštědly vhodnými pro reakci jsou dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid a podobná dipolámě aprotická rozpouštědla, dále methanol a další C2 až C4 alifatické alkoholy, dichlormethan a po-3 CZ 306252 B6 dobná halogenovaná rozpouštědla anebo tetrahydrofuran a další ethery. Vhodnými redukčními činidly jsou borohydridová redukční činidla, jako je borohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný, triethylborohydrid sodný, dále boran, diboran, diisobutylaluminiumhydrid, lithiumaluminiumhydrid, bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid sodný, pří5 padne jejich lithné, sodné a draselné soli. Vhodná teplota pro provedení této reakce je -20 až 50 °C.
Vynález dále zahrnuje použití sloučeniny 8-benzyioxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl}-l//-chinolin2-on pro přípravu indacaterolu.
Celý postup syntézy indacaterolu podle vynálezu je shrnut ve Schématu 3.
(R)-1
Schéma 3
Výhodou tohoto postupu syntézy indacaterolu vzhledem ke stavu techniky je nižší počet kroků , (čtyři v porovnání s pěti, vycházíme-li ze stejného 5-acetyl-8-(fenylmethoxy)-l//-chinolin-2/ 20 onu jako WO 00/75 114 Al) a vysoká výtěžnost syntézy intermediátu vzorce 1. Syntéza je 1 výhodná i z ekonomického hlediska, protože odpadá používání drahého benzyltrichlormethyl ’ dichlorjodátu jako chloračního činidla. Syntéza je rovněž efektivnější vzhledem ke stavu techniky z hlediska tvorby nežádoucích produktů.
Příklady uskutečnění vynálezu
HPLC analýzy jednotlivých šarží 5-[(J?)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8benzyloxy-(l//)-chinolin-2-onu ((/?)-!) byly provedeny s UV detekcí při 257 nm, délka kolony 30 150 mm, vnitřní průměr kolony 4,6 mm, stacionární fáze Chiralcel AS-3R (3 pm), teplota 25 °C, průtoková rychlost 1 ml/min, mobilní fáze A: fosfátový pufr (1,15 g NH4H2PO4 rozpuštěn v 1000 ml vody, adjustován na pH 6,0 pomocí triethylaminu), mobilní fáze B: acetonitril, isokratická eluce 20 % A + 80 % B. Typický retenční čas látky (S)-l za těchto podmínek byl 3,5 min a látky (R)-l za těchto podmínek byl 7,3 min.
HPLC analýzy jednotlivých šarží indacaterolu ((R)-2) byly provedeny s UV detekcí při 261 nm, délka kolony 250 mm, vnitřní průměr kolony 4,6 mm, stacionární fáze Chiralcel OJ-H (5 pm), teplota 30 °C, průtoková rychlost 1 ml/min, mobilní fáze A: 500 ml hexanu + 1 ml triethylaminu,
-4CZ 306252 B6 mobilní fáze B: ethanol, isokratická eluce 82 % A + 18 % B. Typický retenční čas látky (0^—2 za těchto podmínek byl 7,8 min a látky (7ř)-2 za těchto podmínek byl 13,3 min.
Výchozí 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-l//-chinolin-2-on a 2-amino-5,6-diethylindan byly připraveny podle US 2004/167167 Al a F. Baur etal. J Med. Chem. 2010, 53, 3675-3684.
Příklad 1. Příprava 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)chinolin-2-onu (1)
Směs 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-17ř-chinolin-2-onu (1,15 g), 2-amino-5,6diethylindanu (0,83 g) a dimethylsulfoxidu (5 ml) byla míchána 1 h při 20 °C. Vzniklá suspenze byla ochlazena na 0 °C a při této teplotě byl přidán methanol (5 mi). Při 0 °C byl přidán jemně rozetřený NaBH4 (0,39 g) a vzniklý čirý roztok byl míchán 16 h při 20 °C. Ke směsi byla přidána voda (20 ml) a směs byla míchána 6 h při 20 °C. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou a sušen na vzduchu. Výtěžek 1,68 g (98 %) bezového prášku.
Příklad 2. Příprava 5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)chinolin-2-onu (1)
Směs 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-l//-chinolin-2-onu (1,95 g), 2-amino-5,6diethylindanu (1,25 g), dimethylsulfoxidu (8 ml) a kyseliny octové (0,05 ml) byla míchána 2 h při 20 °C. Vzniklá suspenze byla ochlazena na 0 °C a při této teplotě byl přidán methanol (8 ml). Při 0 °C byl přidán jemně rozetřený NaBHt (1,13 g) a vzniklý čirý roztok byl míchán 3 h při 20 °C. Ke směsi byla přidána voda (32 ml) a směs byla míchána 16 h při 20 °C. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou a sušen na vzduchu. Výtěžek 2,75 g (95 %) bezového prášku.
Příklad 3. Příprava 5-(2-(5,6-diethyltindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(\H)~ chinolin-2-onu (1)
Směs 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-l/ř-chinolin-2-onu (115 mg), 2-amino-5,6diethylindanu (83 mg) a dimethylacetamidu (0,5 ml) byla míchána 1 h při 20 °C. Vzniklá suspenze byla ochlazena na 0 °C a při této teplotě byl přidán methanol (0,5 ml). Při 0 °C byl přidán jemně rozetřený NaBH4 (39 mg) a vzniklý čirý roztok byl míchán 16 h při 20 °C. Ke směsi byla přidána voda (2 ml) a směs byla míchána 6 h při 20 °C. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou a sušen na vzduchu. Výtěžek 160 mg (94 %) bezového prášku.
Příklad 4. Příprava 5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)chinolin-2-onu (1)
Směs 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-l//-chinolin-2-onu (115 mg), 2-amino-5,6diethylindanu (83 mg) a dichlormethanu (2 ml) byla míchána 2 h při 20 °C. Při 20 °C byl přidán jemně rozetřený NaBH(OAc)3 (250 mg). Vzniklá směs byla míchána 16 h při 20 °C a potom odpařena do sucha. K odparku byla přidána voda (2 ml) a směs byla míchána 6 h při 20 °C. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou a sušen na vzduchu. Výtěžek 164 mg (96 %) béžového prášku.
-5 CZ 306252 B6
Příklad 5. Příprava 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)chinolin-2-onu (1)
Směs 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-l//-chinolin-2-onu (33 mg), 2-amino-5,6diethylindanu (21 mg) a tetrahydrofuranu (1 ml) byla míchána 1 h při 20 °C. Vzniklá suspenze . byla ochlazena na 0 °C a při této teplotě byl přidán 1M BH3 v tetrahydrofuranu (0,5 ml).
Vzniklý čirý roztok byl míchán 16 h při 20 °C a potom odpařen do sucha. K odparku byla pridá* io na voda (1 ml) a směs byla míchána 6 h při 20 °C. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou a sušen na vzduchu. Výtěžek 48 mg (99 %) bezového prášku.
Příklad 6. Příprava 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(l//)15 chinolin-2-onu (2)
Směs 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l/7)-chinolin-2-onu (1) (1,21 g), ethanolu (100 ml) a 5% Pd / C (80 mg) byla míchána 2 h při 20 °C ve vodíkové atmosféře za tlaku 101 kPa. Analýza směsi pomocí TLC ukázala čistý reaktant, proto byla směs 20 zfiltrována a k filtrátu bylo přidáno čerstvé 5% Pd / C (80 mg). Směs byla míchána 2 h při 20 °C ve vodíkové atmosféře za tlaku 101 kPa. Analýza směsi pomocí TLC ukázala reaktant doprovázený malým množstvím produktu, proto byla směs zfiltrována a k filtrátu bylo znovu přidáno čerstvé 5% Pd / C (80 mg). Směs byla míchána 4 h při 40 °C ve vodíkové atmosféře za tlaku 101 kPa. Analýza směsi pomocí TLC ukázala čistý produkt, proto byla směs za tepla zfiltrována 25 a zbytek na filtru byl důkladně promyt horkým ethanolem. Filtrát byl odpařen na odparce za sníženého tlaku. Výtěžek 0,97 g (99 %) žlutého prášku.
Příklad 7. Příprava 5-[2-{5,6-diethyHindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(l//)30 chinolin-2-onu (2)
Směs 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(lZZ)-chinolin-2-onu (1) (1,21 g), ethanolu (100 ml) a Raney niklu (1 g) byla míchána 2 h při 20 °C. Směs byla zfíltrována a k filtrátu bylo přidáno 5% Pd / C (0,1 g). Směs byla míchána 4 h při 40 °C ve vodíkové 35 atmosféře za tlaku 101 kPa. Analýza směsi pomocí TLC ukázala čistý produkt, proto byla směs । za tepla zfiltrována a zbytek na filtru byl důkladně promyt horkým ethanolem. Filtrát byl odpařen > na odparce za sníženého tlaku. Výtěžek 0,96 g (98 %) žlutého prášku.
Příklad 8. Příprava indacaterolu ((R)-2)
Z 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(l//)-chinolin-2-onu (2) (0,90 g) byl pomocí preparativní HPLC oddělen indacaterol ((7?)-2). Podmínky dělení: UV detekce při 260 nm, délka kolony 500 mm, vnitřní průměr kolony 50 mm, stacionární fáze Chiralcel 45 OJ (20 pm), teplota 25 °C, průtoková rychlost 120 ml/min, mobilní fáze A: 500 ml hexanu + 1 ml triethylaminu, mobilní fáze B: ethanol, isokratická eluce 82 % A + 18 % B. Frakce obsahující indacaterol ((R)-2) byly odpařeny na odparce za sníženého tlaku. Výtěžek 0,44 g (49 %) bílého prášku. HPLC enantiomemí čistota 99,0 % ee.
Příklad 9. Příprava 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy(l//)-chinolin-2-onu ((E)-l)
Z 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-( 1 ř/)-chinolin-2-onu (1) 55 (1,00 g) byl pomocí preparativní HPLC oddělen 5-[(J?)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l/0-chinolin-2-on ((E)-1). Podmínky dělení: UV detekce při 260 nm, délka kolony 500 mm, vnitřní průměr kolony 50 mm, stacionární fáze Chiralcel AS-V (20 pm), teplota 25 °C, průtoková rychlost 120 ml/min, mobilní fáze A: fosfátový pufr (1,15 g NH4H2PO4 rozpuštěn v 1000 ml vody, adjustován na pH 6,0 pomocí 25 % vodného NH3), mobilní fáze B: acetonitril, isokratická eluce 20 % A + 80 % B. Frakce obsahující 5—[(7?)—2—(5,6— diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l/7)-chinolin-2-on ((R)-1) byly odpařeny na odparce za sníženého tlaku na objem asi 50 ml. Ke vzniklé suspenzi byl přikapán 25 % vodný NH3 do pH 8 až 9 a produkt byl extrahován ethylacetátem. Spojené extrakty byly sušeny Na2SO4 a odpařeny na odparce za sníženého tlaku. Výtěžek 0,48 g (48 %) bílého prášku. HPLC enantiomemí čistota 99,2 % ee.
Příklad 10. Příprava indacaterolu ((R)-2)
Směs 5-[(7?)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(177)-chinolin2-onu ((R)-l) (0,42 g, HPLC enantiomemí čistota 99,2 % ee), ethanolu (50 ml) a Raney niklu (0,5 g) byla míchána 2 h při 20 °C. Směs byla zfíltrována a k filtrátu bylo přidáno 5% Pd/C (0,05 g). Směs byla míchána 4 h při 40 °C ve vodíkové atmosféře za tlaku 101 kPa. Analýza směsi pomocí TLC ukázala čistý produkt, proto byla směs za tepla zfíltrována a zbytek na filtru byl důkladně promyt horkým ethanolem. Filtrát byl odpařen na odparce za sníženého tlaku. Výtěžek 0,33 g (97 %) bílého prášku. HPLC enantiomemí čistota 99,0 % ee.
Claims (7)
Hide Dependent
translated from
Claims (7)
Hide Dependent
translated from
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 5-[(7ř)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy(l//)-chinolin-2-onu vzorce (R)-2,vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu racemického intermediátů 5-[2-(5,6diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l/0-chinolin-2-onu vzorce 1-7CZ 306252 B6reakcí 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-177-chinolin-2-onu s 2-amino-5,6-diethyh’ndanem v přítomnosti redukčního činidla, jenž se dále v libovolném pořadí chirálně štěpí a deben5 zyluje a následně se izoluje indacaterol vzorce (R)-2.
- 2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že je racemický intermediát vzorce 1 debenzylován za vzniku 5-(2-(5,6-diethylindan-2-y lamino)-!-hydro xyethyl]-8hydroxy-(l//)-chinolin-2-onu, který se následně chirálně štěpí, oddělí se nežádoucí enantiomer ίο a izoluje se indacaterol vzorce (R)-2.
- 3. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se racemický intermediát vzorce 1 chirálně štěpí, oddělí se nežádoucí enantiomer, izoluje se 5-[(7č)—2—(5,6—diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l/7)-chinolin-2-on, který se následně de15 benzyluje na indacaterol vzorce (R)-2.
- 4. Způsob přípravy podle nároků 2 a 3, vyznačující se tím, že se chirální štěpení a oddělení nežádoucího enantiomeru provádí pomocí HPLC metody.20
- 5. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se redukční činidlo volí ze skupiny borohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný, triethylborohydrid sodný, dále boran, diboran, diisobutylaluminiumhydrid, lithiumaluminiumhydrid, bis(2— methoxyethoxy)aluminiumhydrid sodný, případně jejich lithných, sodných a draselných solí.25
- 6. Způsob přípravy podle nároků laž5, vyznačující se tím, že se reakce provádí f v rozpouštědle ze skupiny dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, l,3-dimethyl-2-imidazolidinon, Cl až C4 alifatické alkoholy, dichlormethan, 1,2* dichlorethan, chlorbenzen, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, bis(2-methoxyethyl)ether, diethylether a terč, butylmethylether.
- 7. Způsob přípravy podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí -20 až 50 °C.