CZ2013192A3 - Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu) - Google Patents
Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2013192A3 CZ2013192A3 CZ2013-192A CZ2013192A CZ2013192A3 CZ 2013192 A3 CZ2013192 A3 CZ 2013192A3 CZ 2013192 A CZ2013192 A CZ 2013192A CZ 2013192 A3 CZ2013192 A3 CZ 2013192A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- quinolin
- formula
- ylamino
- hydroxyethyl
- benzyloxy
- Prior art date
Links
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 22
- OTINTMLHLKCOBW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1C=2C=C(CC)C(CC)=CC=2CC1NCC(O)C(C=1C=CC(=O)NC=11)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OTINTMLHLKCOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 4
- -1 5,6-diethyl-indan-2-ylamino Chemical group 0.000 claims description 28
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 12
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KGVIJLMNQNSQHB-UHFFFAOYSA-N 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound C1=C(CC)C(CC)=CC2=C1CC(N)C2 KGVIJLMNQNSQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WRJHMXYZZKNSJD-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dihydroxyacetyl)-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=2NC(=O)C=CC=2C(C(=O)C(O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WRJHMXYZZKNSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- QZZUEBNBZAPZLX-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2C(O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OTINTMLHLKCOBW-NDEPHWFRSA-N 5-[(1r)-2-[(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=2NC(=O)C=CC=2C([C@@H](O)CNC2CC=3C=C(C(=CC=3C2)CC)CC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OTINTMLHLKCOBW-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- MVYPGJMOODJFAZ-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=2NC(=O)C=CC=2C(C(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MVYPGJMOODJFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IREJFXIHXRZFER-PCBAQXHCSA-N indacaterol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 IREJFXIHXRZFER-PCBAQXHCSA-N 0.000 description 1
- 229960004735 indacaterol maleate Drugs 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M p-toluate Chemical compound CC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Řešení se týká nového způsobu syntézy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu vzorce (R)-2, známého pod genetickým názvem indacaterol, který se používá k léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN). Způsob zahrnuje přípravu racemického intermediátu 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(1H)-chinolin-2-onu vzorce 1, který se dále v libovolném pořadí chirálně štěpí a debenzyluje a následně se izoluje indacaterol vzorce (R)-2.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu syntézy 5-[(7?)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-lhydroxyethyl]-8-hydroxy-(lH)-chinolin-2-onu vzorce (Rj-2,
známého pod generickým názvem indacaterol, který se používá k léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN).
Dosavadní stav techniky
První přípravu indacaterolu ((7()-2) popisuje WO 00751 14 Al (Schéma 1).
Schéma 1
Syntéza navazuje na již dříve publikovanou přípravu 8-benzyIoxy-5-(/?)-oxiranyl-(17Y)chinolin-2-onu uveřejněnou ve WO 9525104 Al. Tato syntéza indacaterolu ((Λ)-2) byla ve WO 04076422 Al, WO 04087668 Al a WO 05123684 A2 dále modifikována, aby byla lépe použitelná pro průmyslovou produkci. Slabou stránkou výše uvedené syntézy je používání drahého benzyltrichlormethyl dichlorjodátu jako chloračního činidla v prvním kroku. Významnou slabou stránkou výše uvedené syntézy je tvorba nežádoucích vedlejších produktů při reakci 8-benzyloxy-5-(R)-oxiranyl-(l/7)-chinolin-2-onu s 2-amino-5,6-diethylindanem (Schéma 2).
Schéma 2
Surový 5-[(7?)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)-chinolin-2on ((/?)-!) je možno vyčistit od těchto nežádoucích vedlejších produktů převedením na benzoát, ten je pak překrystalován, redukován vodíkem, převeden na indacaterol maleinát a ten je nakonec překrystalován. Podle WO 04076422 Al, WO 04087668 Al a WO 05123684 A2 je výtěžek benzoátu 5-[(R)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l/7)chinolin-2-onu ((/?)-1) z 8-benzyloxy-5-(Á)-oxiranyl-(l//)-chinolin-2-onu jen 67 %.
Podstata vynálezu
Způsob přípravy 5-[(7?)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(lH)chinolin-2-onu vzorce (R)-2,
který zahrnuje přípravu racemického intermediátu
5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)-chinolin-2-onu vzorce 1
který se dále v libovolném pořadí chirálně štěpí a debenzyluje a následně se izoluje indacaterol vzorce (A)-2.
Podrobný popis vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy indacaterolu vzorce (7?)-2) z racemického intermediátu 5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8'benzyloxy-(l f/)-chinolin-2-on vzorce 1, sestávající z debenzylace intermediátu vzorce 1 za vzniku 5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)l-hydiOxyethyl]-8-hydroxy-(177)-chinolin-2-onu vzorce 2, a následného štěpení a izolace indacaterolu vzorce (R)-2.
Vynález dále zahrnuje přípravu indacaterolu vzorce (Á)-2) z racemického intermediátu 5-[2(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1 -hydroxyethyl]-8-benzyloxy-( 17/)-chinolin-2-onu vzorce 1, kdy se nejprve provede štěpení, izoluje se sloučenina vzorce (Á)-l a pak následuje debenzylace sloučeniny (Λ)-1 za vzniku indacaterolu vzorce (Λ)-2.
Debenzylace 5-(2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(lH)-chinolin2-onu (1) na 5-(2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(l/7)-chinolin-2on (2), stejně jako debenzylace 5-[(/ř)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8benzyloxy-(U7)-chinolin-2-onu ((/?)-1) na indacaterol ((7?)-2) může být provedena např. ve vodíkové atmosféře za přítomnosti palladia na uhlí.
Oddělení indacaterolu ((λ)-2) z 5-(2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8hydroxy-(17/)-chinolin-2-onu (2), stejně jako oddělení 5-[(7?)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(17/)-chinolin-2-onu (((?)-1) z 5-[2-(5,6-diethyl-indan-2ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(lH)-chinolin-2-onu (1) může být provedeno např. opakovanou krystalizací diastereomerních adičních sloučenin s vhodnými chirálními látkami nebo pomocí HPLC s užitím chirální stacionární fáze.
Pozorovali jsme, že 5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l/7)chinolin-2-on (1) je možno kvantitativně rozdělit na jednotlivé enantiomery užitím HPLC. Vhodnými stacionárními fázemi jsou např. Chiralcel 0D-3R a Chiralcel OZ-3R; velmi vhodnými stacionárními fázemi jsou Chiralcel AS-V a Chiralcel AS-3R.Dále bylo vypozorováno, že 5-(2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1 -hydroxyethyl]-8-hydroxy-( 1H)chinolin-2-on (2) je možno kvantitativně rozdělit na jednotlivé enantiomery užitím HPLC. Vhodnou stacionární fází je např. Chiralcel OZ-H; velmi vhodnými stacionárními fázemi jsou Chiralcel OJ a Chiralcel OJ-H.
HPLC kolony obchodní značky Chiralcel jsou plněné silikagelovými částicemi o velikosti 3-20 pm, které jsou potažené derivátem celulózy. Např. kolona Chiralcel OJ-H obsahuje silikagelové částice o velikosti 5 pm potažené derivátem celulózy, kterým je celulóza tris (4methylbenzoát).Součástí vynálezu je i způsob přípravy racemického intermediátu 5-(2-(5,6diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)-chinolin-2-onu vzorce 1 využitelného pro přípravu indacaterolu. Příprava sloučeniny vzorce 1 spočívá v reakci 8benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-lH-chinolin-2-onu s 2-amino-5,6-diethylindanem ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vhodného redukčního činidla.
Výchozí součenina 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-l/7-chinolin-2-on byla popsána v patentové publikaci US 2004167167 Al, použití této sloučeniny pro přípravu indacaterolu však nebylo dosud popsáno.
Produkt vzorce 1 vzniká v překvapivě vynikajícím výtěžku (94 - 99 %). Rozpouštědly vhodnými pro reakci jsou dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid a podobná dipolárně aprotická rozpouštědla, dále methanol a další C2 až C4 alifatické alkoholy, dichlormethan a podobná halogenovaná rozpouštědla a nebo tetrahydrofuran a další ethery. Vhodnými redukčními činidly jsou borohydridová redukční činidla, jako je borohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný, triethylborohydrid sodný, dále boran, diboran, diisobutylaluminiumhydrid, lithiumaluminiumhydrid, bis(2methoxyethoxy)aluminiumhydrid sodný, případně jejich lithné, sodné a draselné soli. Vhodná teplota pro provedení této reakce je -20 až 50 °C.
Vynález dále zahrnuje použití sloučeniny 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-l/7-chinolin-2on pro přípravu indacaterolu.
Celý postup syntézy indacaterolu podle vynálezu je shrnut ve Schématu 3.
HN
(K)-1
Schéma 3
Výhodou tohoto postupu syntézy indacaterolu vzhledem ke stavu techniky je nižší počet kroků (čtyři v porovnání s pěti, vycházíme-li ze stejného 5-acetyl-8-(phenylmethoxy)-l//-chinolin-2onu jako WO 0075114 Al) a vysoká výtěžnost syntézy intermediátu vzorce 1. Syntézaje výhodná i z ekonomického hlediska, protože odpadá používání drahého benzyltrichlormethyl dichlorjodátu jako chloračního činidla. Syntéza je rovněž efektivnější vzhledem ke stavu techniky z hlediska tvorby nežádoucích produktů.
Příklady provedení
HPLC analýzy jednotlivých šarží 5-[(7?)-2-(5,6-diethyl-mdan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8benzyIoxy-(l/7)-chinolin-2-onu ((/?)-1) byly provedeny s UV detekcí při 257 nm, délka kolony 150 mm, vnitřní průměr kolony 4,6 mm, stacionární fáze Chiralcel AS-3R (3 pm), teplota 25 °C, průtoková rychlost 1 ml/min, mobilní fáze A: fosfátový pufr (1,15 g NH4H2PO4 rozpuštěn v 1000 ml vody, adjustován na pH 6,0 pomocí triethylaminu), mobilní fáze B: acetonitril, isokratická eluce 20 % A + 80 % B. Typický retenční čas látky (5)-1 za těchto podmínek byl 3,5 min a látky (Á)-l za těchto podmínek byl 7,3 min.
HPLC analýzy jednotlivých šarží indacaterolu ((Λ)-2) byly provedeny s UV detekcí při 261 nm, délka kolony 250 mm, vnitřní průměr kolony 4,6 mm, stacionární fáze Chiralcel OJ-H (5 pm), teplota 30 °C, průtoková rychlost 1 ml/min, mobilní fáze A: 500 ml hexanu + 1 ml triethylaminu, mobilní fáze B: ethanol, isokratická eluce 82 % A + 18 % B. Typický retenční čas látky (S)-2 za těchto podmínek byl 7,8 min a látky (R)-2 za těchto podmínek byl 13,3 min.
Výchozí 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-177-chinolin-2-on a 2-amino-5,6-diethylindan byly připraveny podle US 2004167167 Al a F. Baur et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 3675-3684.
Příklad 1. Příprava 5-(2-(5,6-diethyI-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l/7)chinolin-2-onu (1)
Směs 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-l/7-chinolin-2-onu (1,15 g), 2-amino-5,6diethylindanu (0,83 g) a dimethylsulfoxidu (5 ml) byla míchána 1 h při 20 °C. Vzniklá suspenze byla ochlazena na 0 °C a při této teplotě byl přidán methanol (5 ml). Při 0 °C byl přidán jemně rozetřený NaBH4 (0,39 g) a vzniklý čirý roztok byl míchán 16 h při 20 °C. Ke směsi byla přidána voda (20 ml) a směs byla míchána 6 h při 20 °C. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou a sušen na vzduchu. Výtěžek 1,68 g (98 %) béžového prášku.
Příklad 2. Příprava 5-(2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(lf/)chinolin-2-onu (1)
Směs 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-l//-chinolin-2-onu (1,95 g), 2-amino-5,6diethylindanu (1,25 g), dimethylsulfoxidu (8 ml) a kyseliny octové (0,05 ml) byla míchána 2 h při 20 °C. Vzniklá suspenze byla ochlazena na 0 °C a při této teplotě byl přidán methanol (8 ml). Při 0 °C byl přidán jemně rozetřený NaBkU (1,13 g) a vzniklý čirý roztok byl míchán 3 h při 20 °C. Ke směsi byla přidána voda (32 ml) a směs byla míchána 16 h při 20 °C. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou a sušen na vzduchu. Výtěžek 2,75 g (95 %) béžového prášku.
Příklad 3. Příprava 5-(2-(5,6-díethyi-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(17/)chinoIin-2-onu (1)
Směs 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-lH-chinolin-2-onu (115 mg), 2-amino-5,6diethylindanu (83 mg) a dimethylacetamidu (0,5 ml) byla míchána 1 h při 20 °C. Vzniklá suspenze byla ochlazena na 0 °C a při této teplotě byl přidán methanol (0,5 ml). Při 0 °C byl přidán jemně rozetřený NaBJHU (39 mg) a vzniklý čirý roztok byl míchán 16 h při 20 °C. Ke směsi byla přidána voda (2 ml) a směs byla míchána 6 h při 20 °C. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou a sušen na vzduchu. Výtěžek 160 mg (94 %) béžového prášku.
Příklad 4. Příprava 5-(2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)chinolin-2-onu (1)
Směs 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-l/7-chinoIin-2ronu (115 mg), 2-amino-5,6diethylindanu (83 mg) a dichlormethanu (2 ml) byla míchána 2 h při 20 °C. Při 20 °C byl přidán jemně rozetřený NaBH(OAc)3 (250 mg). Vzniklá směs byla míchána 16 h při 20 °C a potom odpařena do sucha. K odparku byla přidána voda (2 ml) a směs byla míchána 6 h při 20 °C. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou a sušen na vzduchu. Výtěžek 164 mg (96 %) béžového prášku.
Příklad 5. Příprava 5-(2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(llf7)chinolin-2-onu (1)
Směs 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-17/-chinolin-2-onu (33 mg), 2-amino-5,6diethylindanu (21 mg) a tetrahydrofuranu (1 ml) byla míchána 1 h při 20 °C. Vzniklá suspenze byla ochlazena na 0 °C a při této teplotě byl přidán 1 Μ BH3 v tetrahydrofuranu (0,5 ml).
Vzniklý čirý roztok byl míchán 16 h při 20 °C a potom odpařen do sucha. K odparku byla přidána voda (1 ml) a směs byla míchána 6 h při 20 °C. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou a sušen na vzduchu. Výtěžek 48 mg (99 %) béžového prášku.
Příklad 6. Příprava 5-(2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(l//)chinolin-2-onu (2)
Směs 5-(2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1 -hydroxyethyl]-8-benzyloxy-( 1 //)-chinolin-2-onu (1) (1,21 g), ethanolu (100 ml) a 5 % Pd / C (80 mg) byla míchána 2 h při 20 °C ve vodíkové atmosféře za tlaku 101 kPa. Analýza směsi pomocí TLC ukázala čistý reaktant, proto byla směs zfiltrována a k filtrátu bylo přidáno čerstvé 5 % Pd / C (80 mg). Směs byla míchána 2 h při 20 °C ve vodíkové atmosféře za tlaku 101 kPa. Analýza směsi pomocí TLC ukázala reaktant doprovázený malým množstvím produktu, proto byla směs zfiltrována a k filtrátu bylo znovu přidáno čerstvé 5 % Pd / C (80 mg). Směs byla míchána 4 h při 40 °C ve vodíkové atmosféře za tlaku 101 kPa. Analýza směsi pomocí TLC ukázala čistý produkt, proto byla směs za tepla zfiltrována a zbytek na filtru byl důkladně promyt horkým ethanolem. Filtrát byl odpařen na odparce za sníženého tlaku. Výtěžek 0,97 g (99 %) žlutého prášku.
Příklad 7. Příprava 5-(2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(lH)· chinolin-2-onu (2)
Směs 5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)-chinolin-2-onu (1) (1,21 g), ethanolu (100 ml) a Raney niklu (1 g) byla míchána 2 h při 20 °C. Směs byla zfiltrována a k filtrátu bylo přidáno 5 % Pd / C (0,1 g). Směs byla míchána 4 h při 40 °C ve vodíkové atmosféře za tlaku 101 kPa. Analýza směsi pomocí TLC ukázala čistý produkt, proto byla směs za tepla zfiltrována a zbytek na filtru byl důkladně promyt horkým ethanolem. Filtrát byl odpařen na odparce za sníženého tlaku. Výtěžek 0,96 g (98 %) žlutého prášku.
Příklad 8. Příprava indacaterolu ((7?)-2)
Z 5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(lÁ/)-chinolin-2-onu (2) (0.90 g) byl pomocí preparativní HPLC oddělen indacaterol ((R)-2). Podmínky dělení: UV detekce při 260 nm, délka kolony 500 mm, vnitřní průměr kolony 50 mm, stacionární fáze Chiralcel OJ (20 pm), teplota 25 °C, průtoková rychlost 120 ml/min, mobilní fáze A: 500 ml hexanu + 1 ml triethylaminu, mobilní fáze B: ethanol, isokratická eluce 82 % A + 18 % B. Frakce obsahující indacaterol ((Λ)-2) byly odpařeny na odparce za sníženého tlaku. Výtěžek 0,44 g (49 %) bílého prášku. HPLC enantiomerní čistota 99,0 % ee.
Příklad 9. Příprava 5-[(R)-2-(5,6-díethyI-índan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy(17/)-chinolín-2-onu ((R)-l)
Z 5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(lH)-chinolin-2-onu (1) (1,00 g) byl pomocí preparativní HPLC oddělen 5-[(7?)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-lhydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)-chinolin-2-on ((/?)-1). Podmínky dělení: UV detekce při 260 nm, délka kolony 500 mm, vnitřní průměr kolony 50 mm, stacionární fáze Chiralcel AS-V (20 pm), teplota 25 °C, průtoková rychlost 120 ml/min, mobilní fáze A: fosfátový pufr (1,15 g NH4H2PO4 rozpuštěn v 1000 ml vody, adjustován na pH 6.0 pomocí 25 %'vodného NH3), mobilní fáze B: acetonitril, isokratická eluce 20 % A + 80 % B. Frakce obsahující 5-[(7?)-2(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1 -hydroxyethyl]-8-benzyloxy-( 1 //)-chinolin-2-on ((Λ)-1) byly odpařeny na odparce za sníženého tlaku na objem asi 50 ml. Ke vzniklé suspenzi byl přikapán 25 % vodný NH3 do pH 8-9 a produkt byl extrahován ethylacetátem. Spojené extrakty byly sušeny Na2SO4 a odpařeny na odparce za sníženého tlaku. Výtěžek 0,48 g (48 %) bílého prášku. HPLC enantiomerní Čistota 99,2 % ee.
Příklad 10. Příprava indacaterolu ((/?)-2)
Směs 5-[(7?)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)-chinolin-2onu ((7?)-l) (0,42 g, HPLC enantiomerní čistota 99,2 % ee), ethanolu (50 ml) a Raney niklu (0,5 g) byla míchána 2 h při 20 °C. Směs byla zfiltrována a k filtrátu bylo přidáno 5 % Pd / C (0.05 g). Směs byla míchána 4 h při 40 °C ve vodíkové atmosféře za tlaku 101 kPa. Analýza směsi pomocí TLC ukázala čistý produkt, proto byla směs za tepla zfiltrována a zbytek na filtru byl důkladně promyt horkým ethanolem. Filtrát byl odpařen na odparce za sníženého tlaku. Výtěžek 0,33 g (97 %) bílého prášku. HPLC enantiomerní čistota 99,0 % ee.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 5-[(Á)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(lH)- chinolin-2-onu vzorce (R)-2, který zahrnuje přípravu racemického intermediátu5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(l//)-chinolin-2-onu vzorce 1 který se dále v libovolném pořadí chirálně štěpí a debenzyluje a následně se izoluje indacaterol vzorce (R)-2.
- 2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že je racemický intermediát vzorce 1 debenzylován za vzniku 5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(lH)chinolin-2-onu vzorce 2, který se následně chirálně štěpí, oddělí se nežádoucí enantiomer a izoluje se indacaterol vzorce (J?)-2.
- 3. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se racemický intermediát vzorce 1 chirálně štěpí, oddělí se nežádoucí enantiomer, izoluje se 5-[(7?)-2-(5,6-diethyl-indan-2ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-benzyloxy-(177)-chinolin-2-on vzorce (Λ)-1, který se následně debenzyluje na indacaterol vzorce (Á)-2.
- 4. Způsob přípravy podle nároku 2 až 3, vyznačující se tím, že se chirální štěpení a oddělení nežádoucího enantiomerú provádí pomocí HPLC metody.
- 5. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se racemický intermediát vzorce 1 připraví reakcí 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-l//-chinolin-2-onu s 2-amino-5,6diethylindanem v přítomnosti redukčního činidla.
- 6. Způsob přípravy podle nároku 5, vyznačující se tím, že se redukční činidlo volí ze skupiny borohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný, triethylborohydrid sodný, dále boran, diboran, diisobutylaluminiumhydrid, lithiumaluminiumhydrid, bis(2methoxyethoxyjaluminiumhydrid sodný, případně jejich lithných, sodných a draselných solí.
- 7. Způsob přípravy podle nároku 5 až 6, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle ze skupiny dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid, V-methylpyrrolidon, 1,3dimethyl-2-imidazolidinon, Cl až C4 alifatické alkoholy, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, bis(2-methoxyethyl)ether, diethylether a terč, butylmethylether.
- 8. Způsob přípravy podle nároku 5 až 7, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí -20 až 50 °C.
- 9. Použití sloučeniny 8-benzyloxy-5-(2,2-dihydroxyacetyl)-lH-chinolin-2-on pro přípravu indacaterolu .
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-192A CZ306252B6 (cs) | 2013-03-15 | 2013-03-15 | Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu) |
| PCT/CZ2014/000023 WO2014139485A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-03-03 | A method for the preparation of 5-[(r)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]- 8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one (indacaterol) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-192A CZ306252B6 (cs) | 2013-03-15 | 2013-03-15 | Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013192A3 true CZ2013192A3 (cs) | 2014-03-12 |
| CZ306252B6 CZ306252B6 (cs) | 2016-10-26 |
Family
ID=50237884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-192A CZ306252B6 (cs) | 2013-03-15 | 2013-03-15 | Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu) |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ306252B6 (cs) |
| WO (1) | WO2014139485A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016161956A1 (zh) * | 2015-04-09 | 2016-10-13 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 茚达特罗或其盐的制备方法 |
| CN114591236A (zh) * | 2020-12-02 | 2022-06-07 | 四川海思科制药有限公司 | 一种茚达特罗的改进制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8334494D0 (en) * | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
| GB9405019D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9913083D0 (en) * | 1999-06-04 | 1999-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN1274667C (zh) * | 2001-06-29 | 2006-09-13 | 日研化学株式会社 | 环烯酮衍生物 |
| PE20040950A1 (es) * | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
| TWI324150B (en) * | 2003-02-28 | 2010-05-01 | Novartis Ag | Process for preparing 5-[(r)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one salt |
| TWI324151B (en) | 2003-04-02 | 2010-05-01 | Novartis Ag | Process for the preparation of 5-(haloacetyl)-8-substituted oxy-(1h)-quinolin-2-ones |
| WO2004087142A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Novartis Ag | Quinoline-2-one-derivatives for the treatment of airways diseases |
| GB0413960D0 (en) | 2004-06-22 | 2004-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2296516B1 (es) * | 2006-04-27 | 2009-04-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
| ES2302447B1 (es) * | 2006-10-20 | 2009-06-12 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
| EP2096105A1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-02 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor |
-
2013
- 2013-03-15 CZ CZ2013-192A patent/CZ306252B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-03-03 WO PCT/CZ2014/000023 patent/WO2014139485A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ306252B6 (cs) | 2016-10-26 |
| WO2014139485A1 (en) | 2014-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101377778B1 (ko) | 엘트롬보팩 및 엘트롬보팩 염의 다형체 및 이의 제조 방법 | |
| EP2951158B1 (en) | Process for the preparation of ivacaftor and solvates thereof | |
| JP2011510989A (ja) | β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）の阻害物質として有用な６−置換−チオ−２−アミノ−キノリン誘導体 | |
| Howáth et al. | A new efficient method for the preparation of 2, 6-pyridinedihiethyl ditosylates from dimethyl 2, 60-pyridinedicarboxylates | |
| CN104144914A (zh) | 用于制备苯基-取代的3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸甲氧基-[1-甲基-2-苯基-乙基]-酰胺的方法 | |
| AU2022264993A1 (en) | Preparation method for pyrrole amide compound | |
| KR20020093870A (ko) | 3,3-디아릴프로필아민 유도체의 단축된 합성 | |
| CZ2013192A3 (cs) | Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu) | |
| CN113979956A (zh) | 基于机械研磨芳基重氮盐合成2-芳基喹喔啉和3-芳基喹喔啉-2(1h)-酮的方法 | |
| DD286581A5 (de) | Verfahren zur herstellung von hetera-aliphatischem carbonsaeureamiden | |
| EP2850064B1 (en) | Process for preparation of montelukast sodium | |
| CN115160159B (zh) | 一种Halichonine B类似物及其制备方法和在制备农用杀菌剂中的应用 | |
| CN105503854A (zh) | 一种达沙替尼无水合物的新晶型物及其制备方法 | |
| AU2010242339B2 (en) | Novel crystal forms of tricyclic benzopyran compound and processes for producing same | |
| CN115820762B (zh) | 合成(s)-烟碱及其中间体的方法 | |
| CN114409552B (zh) | 一种盐酸左旋沙丁胺醇的制备方法 | |
| CN111100123A (zh) | 一种制备玫瑰树碱或取代玫瑰树碱的简便方法 | |
| CN110790705A (zh) | 羟基氯喹衍生物及其制备方法、应用 | |
| CN109293507B (zh) | 4-甲氧基甲烯基-2-烯戊二酸二甲酯的合成方法及其应用 | |
| CN102718747B (zh) | 盐酸奥普力农衍生物及其合成方法 | |
| CN103265541A (zh) | 一种长春西汀中间体的合成方法 | |
| KR20140054800A (ko) | 1-데옥시-1-(2-하이드록시에틸 아미노)-d-글루시톨 및 미글리톨의 제조방법 | |
| CN112824409B (zh) | 一种新杂质及其制备方法 | |
| US20060058532A1 (en) | Process for the scalable synthesis of 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indole derivatives | |
| CN112592357B (zh) | 一种硫酸长春地辛的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190315 |