CN103467373B - 一种喹啉类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学领域,特别涉及一种喹啉类化合物的合成方法。本发明的目的在于寻找一种原料成本低、产率高、反应条件较为宽松,适合于工业化生产的式Ⅰ所示喹啉类化合物的合成方法。将式Ⅱ所示化合物在酸性添加剂中溶解后,在有机溶剂中与式Ⅲ所示化合物在70℃—100℃的温度条件下,反应制备得到式Ⅳ所示化合物;将式Ⅳ所示化合物在硼氢化物的酸性还原体系中发生还原反应,形成式Ⅰ所示化合物。本发明所公开的技术方案,避免了需要苛刻使用条件的还原剂的应用,不仅降低了成本,而且实用、安全。同时,由于本发明所公开的反应条件要求较低,无需无水无氧等条件,因此更适合于工业化生产,为式Ⅰ化合物的工业化生产、应用提供了基础。
Description
技术领域
本发明涉及化学领域,特别涉及化合物的制备领域,更为具体的说是涉及一种喹啉类化合物的合成方法。
背景技术
式Ⅰ化合物 是一种重要的药物中间体,目前常用的合成方法如下所示:
。
为了提高收率,使得这一反应更适合于工业化生产,目前研究重点一直放在由酯还原为醇的还原体系反应条件上,先后公开了二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的甲苯溶液为还原剂、LiAlH4为还原剂、KBH4/ZnCl2(3eq./1.5eq.)为还原剂等不同的还原体系。
上述方法所用的还原剂DIBAL-H与LiAlH4价格昂贵、易燃易爆且须苛刻的无水条件,而KBH4/ZnCl2体系还原剂用量太大且收率欠佳。以上这些方法均不适合大规模工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于寻找一种原料成本低、产率高、反应条件较为宽松,适合于工业化生产的式Ⅰ所示喹啉类化合物的合成方法。
具体的技术方案为:
一种喹啉类化合物的合成方法,所述的喹啉类化合物是指具有式Ⅰ所示结构的化合物,
其特征是包括以下步骤:
(1) 将式Ⅱ所示化合物在酸性添加剂中溶解后,在有机溶剂中与式Ⅲ所示化合物在70℃—100℃的温度条件下,反应制备得到式Ⅳ所示化合物;所述有机溶剂独立且任意的选自异丙醇、乙腈、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、甲苯、醋酸中的一种或相溶的几种;所述酸性添加剂独立且任意地选自硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸中的一种;优选,甲磺酸、乙腈体系。;
(2) 将式Ⅳ所示化合物在硼氢化物的酸性还原体系中发生还原反应,形成式Ⅰ所示化合物,所述硼氢化物的酸性还原体系是由硼氢化物、酸以及有机溶剂组成;所述硼氢化物为硼氢化钠或者硼氢化钾中的一种,所述酸为硫酸、三氟化硼乙醚中的任意一种,所述溶剂为四氢呋喃、叔丁基甲基醚、乙醚、异丙醚、甲苯中的任意一种;所述还原反应的温度为30℃—50℃;
。
2、进一步地,所述步骤(1)中,式Ⅱ化合物:式Ⅲ化合物的摩尔比为1:(1-2);酸性添加剂的用量以物质的量计少于或者等于式Ⅱ化合物。
3、同时,我们还公开了所述步骤(1)中反应体系为回流反应体系。
4、更进一步地,所述步骤(2)中,式Ⅳ化合物:硼氢化物:酸的摩尔比为1:(1-3):(1-1.5)。
5、同时,我们还进一步公开了,所述步骤(2)中反应体系为回流反应体系。
本发明所公开的技术方案,避免了需要苛刻使用条件的还原剂的应用,不仅降低了成本,而且实用、安全。同时,由于本发明所公开的反应条件要求较低,无需无水无氧等条件,因此更适合于工业化生产,为式Ⅰ化合物的工业化生产、应用提供了基础。
具体实施方式
实施例1
在250mL反应瓶中将式Ⅱ化合物6g加入80mL邻二氯苯中,搅拌,充分溶解,滴加2.8g甲磺酸,充分作用后,过滤,取沉淀。将所得沉淀加入到20mL乙腈溶剂中,加入4.8g 式Ⅲ化合物,体系加热到75℃,TLC监控原料反应完毕,除去回流装置,蒸发去除大约20ml乙腈,得到浓缩品。向浓缩品中加入60mL乙酸乙酯,然后再加入30ml水洗涤,静置,取乙酸乙酯层浓缩,得到8.1g产品即式Ⅳ化合物,收率95%。
实施例2
1.5ml浓硫酸,N2保护下滴入10ml无水乙醚中控温0-15℃,2h左右滴完,滴加完后,搅拌升温至室温备用。100mL干燥反应瓶中加入四氢呋喃 20 ml, 式Ⅳ化合物6.8 g, 硼氢化钠 2.3g,N2置换2次,N2保护下降温至0-15℃,开始滴加H2SO4/乙醚 溶液,保温0-15℃,1h左右滴完,滴完后自然升温至20-25℃,保温12小时(有缓慢升温现象)保温结束后,升温至35-40℃反应2-3h,取样进行TLC中间控制。反应结束后,降温至15℃,缓慢滴加甲醇控温15℃,(有大量气泡产生)甲醇滴完后,继续搅拌1小时至无气泡产生,减压浓缩除去四氢呋喃,乙醚,加入20%的氢氧化钠水溶液,搅拌20分钟,55℃加压浓缩除去大量水和低沸点溶剂,将反应液降温至室温,加入20ml 二氯甲烷萃取,取有机层,反复操作3次,合并有机层,并将有机层用饱和食盐水洗涤一次,干燥,浓缩至干,得到6g产品即式Ⅰ化合物,收率94%。
实施例3
在250mL反应瓶中将式Ⅱ化合物6g加入80mL邻二氯苯中,搅拌,充分溶解,滴加2.8g对甲苯磺酸,充分作用后,过滤,取沉淀。将所得沉淀加入到20mL甲苯溶剂中,加入4.8g 式Ⅲ化合物,体系加热到85℃,TLC监控原料反应完毕,除去回流装置,蒸发去除大约20ml甲苯,得到浓缩品。向浓缩品中加入60mL乙酸乙酯,然后再加入30ml水洗涤,静置,取乙酸乙酯层浓缩,得到7.9g产品即式Ⅳ化合物,收率92%。
实施例4
在250mL反应瓶中将式Ⅱ化合物6g加入80mL邻二氯苯中,搅拌,充分溶解,滴加2.8g硫酸,充分作用后,过滤,取沉淀。将所得沉淀加入到20mL醋酸溶剂中,加入4.8g 式Ⅲ化合物,体系加热到75℃,TLC监控原料反应完毕,除去回流装置,蒸发去除大约20ml醋酸,得到浓缩品。向浓缩品中加入60mL乙酸乙酯,然后再加入30ml水洗涤,静置,取乙酸乙酯层浓缩,得到7.5 g产品即式Ⅳ化合物,收率87%。
Claims (1)
1. 一种喹啉类化合物的合成方法,所述的喹啉类化合物是指具有式Ⅰ所示结构的化合物,
其特征是包括以下步骤:
步骤(1):在 250mL 反应瓶中将式Ⅱ化合物 6g 加入 80mL 邻二氯苯中,搅拌,充分溶解,滴加2.8g甲磺酸,充分作用后,过滤,取沉淀;
将所得沉淀加入到 20mL 乙腈溶剂中,加入 4.8g 式Ⅲ化合物,体系加热到 75℃,TLC 监控原料反应完毕,除去回流装置,蒸发去除大约 20ml 乙腈,得到浓缩品;
向浓缩品中加入 60mL 乙酸乙酯,然后再加入 30ml 水洗涤,静置,取乙酸乙酯层浓缩,得到 8.1g 产品即式Ⅳ化合物;
或者,
步骤(1):在 250mL 反应瓶中将式Ⅱ化合物 6g 加入 80mL 邻二氯苯中,搅拌,充分溶解,滴加2.8g对甲苯磺酸,充分作用后,过滤,取沉淀;
将所得沉淀加入到 20mL 甲苯溶剂中,加入 4.8g 式Ⅲ化合物,体系加热到 85℃,TLC 监控原料反应完毕,除去回流装置,蒸发去除大约 20ml 甲苯,得到浓缩品;
向浓缩品中加入 60mL 乙酸乙酯,然后再加入 30ml 水洗涤,静置,取乙酸乙酯层浓缩,得到 7.9g 产品即式Ⅳ化合物;
或者,
步骤(1):250mL 反应瓶中将式Ⅱ化合物 6g 加入 80mL 邻二氯苯中,搅拌,充分溶解,滴加 2.8g硫酸,充分作用后,过滤,取沉淀;
将所得沉淀加入到 20mL 醋酸溶剂中,加入 4.8g 式Ⅲ化合物,体系加热到 75℃,TLC 监控原料反应完毕,除去回流装置,蒸发去除大约 20ml 醋酸,得到浓缩品;
向浓缩品中加入 60mL 乙酸乙酯,然后再加入 30ml 水洗涤,静置,取乙酸乙酯层浓缩,得到 7.5 g 产品即式Ⅳ化合物;
;
步骤(2):1.5ml 浓硫酸,N2 保护下滴入 10ml 无水乙醚中控温 0-15℃,2h 左右滴完,滴加完后,搅拌升温至室温备用;
100mL干燥反应瓶中加入四氢呋喃 20 ml, 式Ⅳ化合物6.8 g, 硼氢化钠 2.3g,N2 置换 2 次,N2 保护下降温至 0-15℃,开始滴加 H2SO4/ 乙醚 溶液,保温 0-15℃,1h左右滴完,滴完后自然升温至 20-25℃,保温 12 小时(有缓慢升温现象)保温结束后,升温至35-40℃反应 2-3h,取样进行 TLC 中间控制;
反应结束后,降温至 15℃,缓慢滴加甲醇控温15℃,(有大量气泡产生)甲醇滴完后,继续搅拌 1 小时至无气泡产生,减压浓缩除去四氢呋喃,乙醚,加入 20% 的氢氧化钠水溶液,搅拌 20 分钟,55℃加压浓缩除去大量水和低沸点溶剂,将反应液降温至室温,加入 20ml 二氯甲烷萃取,取有机层,反复操作 3 次,合并有机层,并将有机层用饱和食盐水洗涤一次,干燥,浓缩至干,得到 6g 产品即式Ⅰ化合物,收率 94%;
。
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A simple and efficient protocol for the synthesis of quinolines catalyzed by chloramine-T;Y.Venkateswarlu等;《Org. Commun.》;20120720;第5卷(第3期);第120-127页,摘要,第125页Table 2 * |
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