CN102382038B

CN102382038B - 一种合成咔唑类生物碱Siamenol的方法

Info

Publication number: CN102382038B
Application number: CN 201110283659
Authority: CN
Inventors: 麻生明; 孔望清; 傅春玲; 仇友爱
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2011-09-22
Filing date: 2011-09-22
Publication date: 2013-05-08
Anticipated expiration: 2031-09-22
Also published as: CN102382038A

Abstract

本发明涉及一种合成咔唑生物碱的方法，具体地说，是一种以吲哚醛和甲氧基-1,2-丙二烯为原料，高效合成咔唑生物碱Siamenol的方法；即通过吲哚醛和甲氧基-1,2-丙二烯反应生成联烯醇，继而在AuCl或PtCl₂催化下生成咔唑环，然后通过一系列的官能团转化生成咔唑生物碱Siamenol，本发明克服了传统方法的弊端，反应条件相对简单，具有高度的区域选择性；试剂价格低，操作简便，适用于大量天然生物碱Siamenol的合成。

Description

一种合成咔唑类生物碱Siamenol的方法

技术领域

本发明涉及一种合成咔唑生物碱的方法，具体地说，是一种以吲哚醛和甲氧基-1,2-丙二烯为原料，高效合成咔唑生物碱Siamenol的方法。

背景技术

咔唑类化合物以多种形式广泛存在于自然界中。咔唑也是一些药物的基本骨架，由于咔唑生物碱优越的、广谱的生物活性，引起药物化学工作者的极大关注。开发结构新颖的人工合成的咔唑类化合物倍受青睐，已成为研发咔唑类药物重要的新方向。

Boyd等从原产于我国台湾的植物九里香中提取到一种新的咔唑生物碱 Siamenol，生物学测试发现其具有很好的抗HIV活性(EC₅₀= 2.6 μg/mL)。

本专利合成了咔唑生物碱Siamenol，具有较高的区域选择性，原料也相对环保，价格低廉。

发明内容

本发明的目的就是针对现有技术的不足之处，提供一种高效合成天然咔唑类生物碱Siamenol的方法。

本发明的具体制备方案如下：

本发明是一种合成咔唑类生物碱Siamenol的方法，具体制备方法如下：

以1-苄基-5-甲基-2-吲哚醛和甲氧基-1,2-丙二烯为原料，首先，正丁基锂攫取联烯醚甲氧基旁的烯氢，形成相应的锂试剂再与吲哚-2-羰醛反应，得到吲哚取代的联烯醇，在二氯化铂的催化下，吲哚取代的联烯醇可以发生环化反应，但仅以61%的产率得到相应的咔唑，当换用一氯化金作为催化剂时，咔唑的产率可以提高到81%；N-溴代丁二酰亚胺对咔唑3位发生亲电进攻，选择性的以88%的产率得到3位溴代咔唑，以叔丁醇钾做碱，以二甲基亚砜为溶剂，在氧气的作用下，以80%的产率得到脱苄基的产物，然后在三溴化硼作用下，以90%的产率得到脱甲基的产物，用乙酸酐保护羟基，与频哪醇硼酸酯发生偶联，然后向反应体系中加入甲醇进行水解，一锅法以65%的产率得到最终的咔唑生物碱Siamenol；

合成反应式如下：

本发明所述的Siamenol的制备方法包括如下步骤:

（1）、以1-苄基-5-甲基-2-吲哚醛1a和甲氧基-1,2-丙二烯为原料：-40℃下，在反应瓶中加入甲氧基-1,2-丙二烯，四氢呋喃，然后在-40℃下滴加n-BuLi（5分钟滴完），反应30 分钟后；-40 ℃下滴加1-苄基-5-甲基-2-吲哚醛1a和四氢呋喃溶液（15分钟滴完），然后继续反应1小时。回至室温后，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙醚萃取，无水碳酸钾干燥，浓缩得液体产物联烯醇1b，所述甲氧基-1,2-丙二烯对1-苄基-5-甲基-2-吲哚醛的摩尔比为1.25：1，甲氧基-1,2-丙二烯对n-BuLi的摩尔比为1：1，四氢呋喃和1-苄基-5-甲基-2-吲哚醛的体积摩尔比为6:1；

（2）、PtCl₂（5 mol%）, 联烯醇1b和甲苯，室温反应24 h后，浓缩得到产物9-苄基-6-甲基-2-甲氧基咔唑1c，或者AuCl（5 mol%），联烯醇1b和甲苯室温反应3h，浓缩得到产物9-苄基-6-甲基-2-甲氧基咔唑1c，甲苯和联烯醇1b的体积摩尔比为10:1；

（3）、9-苄基-6-甲基-2-甲氧基咔唑1c，N-溴代丁二酰亚胺和四氯化碳 (3 mL)，在60 ^oC下反应30分钟得到9-苄基-3-溴2-甲氧基6-甲基咔唑1d，N-溴代丁二酰亚胺和9-苄基-6-甲基-2-甲氧基咔唑1c的摩尔比为1.1：1；

（4）、9-苄基-3-溴2-甲氧基6-甲基咔唑1d、叔丁醇钾和二甲基亚砜，在氧气氛下室温反应5 h得到3-溴-6-甲基-2-甲氧基咔唑1e，叔丁醇钾和9-苄基-3-溴2-甲氧基6-甲基咔唑1d的摩尔比为10:1；

（5）、3-溴-6-甲基-2-甲氧基咔唑1e和二氯甲烷(3 mL)，-78 ^oC滴加三溴化硼，5分钟加完，反应25分钟，升至室温反应18.5小时，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯稀释，分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱得到2-羟基-3- 溴-6-甲基咔唑1f，三溴化硼和3-溴-6-甲基-2-甲氧基咔唑1e的摩尔比为2:1；

（6）、氮气保护下，加入2-羟基-3-溴-6-甲基咔唑1f ，4-二甲氨基吡啶，乙醚，乙酸酐和三乙胺，常温下反应11小时，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩干过柱得到得液体产物2-乙酰氧基-9-乙酰基-3-溴-6-甲基咔唑1g，乙酸酐和2-羟基-3-溴-6-甲基咔唑1f的摩尔比为2：1，4-二甲氨基吡啶和2-羟基-3-溴-6-甲基咔唑1f的摩尔比为1:5；

（7）Pd(PPh₃)₄ ，氢氧化钠，2-乙酰氧基-9-乙酰基-3-溴-6-甲基咔唑1g/甲苯, 频哪醇硼酸酯，甲苯和水，在90 ^oC下反应1小时，TLC点板跟踪反应结束后，加入氢氧化钠和甲醇，继续在90 ^oC下反应1小时，加入乙酸乙酯稀释反应，用水淬灭，无水硫酸钠干燥，浓缩干过柱得Siamenol。

本发明步骤（1）所用吲哚醛是N-苄基保护的吲哚醛。

本发明步骤（2）优选AuCl催化反应。

本发明步骤（5）所用三溴化硼是1.0 M 的二氯甲烷溶液。

本发明克服了传统方法的弊端，具有以下优点：

1) 反应条件相对简单，避免使用大量氧化剂以及对环境有害的试剂；

2) 反应具有高度的区域选择性；

3) 合成咔唑环的关键步骤有较强的底物普适性，可以合成各种取代咔唑环；

4) 试剂价格低，操作简便，适用于大量天然生物碱Siamenol的合成。

本发明创新点在于通过PtCl₂或AuCl催化吲哚联烯醇的环化合成咔唑环的方法，是一种具有高度选择性合成多取代咔唑环的方法。

具体实施方式

以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。

Siamenol的合成

1．1-(1-苄基-5-甲基-2-吲哚基)-2-甲氧基-2,3-丁二烯-1-醇（1b）

氮气保护下，往100 mL干燥的三颈瓶中加入甲氧基-1,2-丙二烯(369.5 mg, 5 mmol)和THF (25 mL)，降温至-40 C，滴加n-BuLi（2.2mL, 2.4 M in hexane,5 mmol)，滴加完后在-40 C下继续搅拌30分钟；滴加1a(0.9971 g, 4 mmol)和THF (5 mL)溶液，20分钟滴加完毕，然后再在-40 C下搅拌1小时，恢复室温，加饱和NH₄Cl水溶液(20 mL)淬灭，乙醚提取(25 mL×3)，合并有机相，水洗，无水K₂CO₃干燥；过滤，旋除溶剂，残留液用碱性Al₂O₃过柱(石油醚/乙酸乙酯 = 5/l1)得液体产物1b(0.8932 g, 70%)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.39 (s, 1H, ArH), 7.27-7.10 (m, 3H, ArH), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 3H, ArH), 6.54 (s, 1H, ArH), 5.48 (d, J = 1.8 Hz, 2H, CH₂=), 5.42 (s, 2H, NCH₂), 5.39-5.33 (m, 1H, CH), 3.35 (s, 3H, OCH₃), 2.42 (s, 3H, ArCH₃), 2.46-2.34 (m, 1H, OH); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 196.8, 138.7, 138.1, 136.3, 134.3, 128.9, 128.5, 127.5, 127.0, 125.8, 123.6, 120.5, 109.5, 101.1, 93.5, 67.1, 56.4, 47.1, 21.4; IR (neat) ν (cm^-1) 3431, 3028, 2932, 2832, 1958, 1605, 1495, 1482, 1453, 1413, 1353, 1298, 1188, 1171, 1047; MS (70 eV, EI) m/z (%) 320 (M⁺+1, 23.76), 319 (M⁺, 100); HRMS Calcd for C₂₁H₂₁NO₂ (M⁺): 319.1572, Found: 319.1567.

2．9-苄基-6-甲基2-甲氧基咔唑(1c) (kwq-14-200, 15-11)

PtCl₂ (2.8 mg, 0.01 mmol), 1b (64.0 mg, 0.20 mmol)和甲苯(2.0 mL)反应24小时，过硅胶柱(petroleum ether/ethyl acetate = 20/l)得到无色固体产物1c (36.7 mg, 61%)。m.p. 129-130 °C (n-hexane/ethyl acetate); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.82 (s, 1H, ArH), 7.30-7.07 (m, 7H, ArH), 6.86-6.75 (m, 2H, ArH), 5.41 (s, 2H, ArCH₂), 3.84 (s, 3H, ArOCH₃), 2.51 (s, 3H, ArCH₃); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 159.0, 142.2, 139.0, 137.2, 128.7, 128.6, 127.3, 126.3, 125.7, 123.3, 121.0, 119.6, 116.7, 108.3, 107.2, 93.2, 55.6, 46.5, 21.4; IR (KBr) ν (cm^-1) 2994, 2869, 1635, 1610, 1498, 1492, 1452, 1342, 1296, 1260, 1196, 1168, 1142, 1058; MS (70 eV, EI) m/z (%) 302 (M⁺+1, 23.12), 301 (M⁺, 100); Elemental analysis calcd for C₂₁H₁₉NO: C, 83.69; H, 6.35; N, 4.65; Found: C, 83.57, H, 6.50; N, 4.61.

AuCl (2.5 mg, 0.01 mmol),1b (64.1 mg, 0.20 mmol)和甲苯(1.0 mL)反应得到无色固体产物1c (48.9 mg, 81%)。

3．9-苄基-3-溴-2-甲氧基-6-甲基咔唑(1d) (kwq-15-1, 15-54)

向圆底瓶中依次加入1c (91.4 mg, 0.30 mmol)，NBS (54.1 mg, 0.3 mmol)和CCl₄ (3 mL)，在60 ^oC下反应30分钟得白色固体1d (100.1 mg, 88%) (petroleum ether/ethyl acetate = 20/l): solid; m.p. 140-141 °C (n-hexane/ethyl acetate); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (s, 1H, ArH), 7.78 (d, J = 0.6 Hz, 1H, ArH), 7.32-7.22 (m, 3H, ArH), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 2H, ArH), 7.15-7.06 (m, 2H, ArH), 6.77 (s, 1H, ArH), 5.44 (s, 2H, ArCH₂), 3.89 (s, 3H, OCH₃), 2.51 (d, J = 0.6 Hz, 3H, CH ₃); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 154.6, 141.1, 139.0, 136.8, 129.2, 128.8, 127.6, 126.4, 126.3, 124.6, 122.4, 119.7, 117.5, 108.6, 103.1, 92.6, 56.5, 46.7, 21.3 ; IR (KBr) ν (cm^-1) 3063, 3021, 2920, 2852, 1605, 1493, 1452, 1353, 1303, 1256, 1183, 1138, 1043; MS (70 eV, EI) m/z (%) 381 (M⁺(⁸¹Br), 80.53), 379 (M ⁺(⁷⁹Br), 82.01), 91 (100); Elemental analysis calcd for C₂₁H₁₈NBrO: C, 66.33; H, 4.77; N, 3.68; Found: C, 66.52, H, 4.75; N, 3.68.

4．3-溴-6-甲基-2-甲氧基咔唑(1e) (kwq-15-55)

1d (98.8 mg, 0.26 mmol), t-BuOK (0.2956 g, 2.6 mmol), DMSO(4 mL)在氧气氛下反应得白色固体产物1e (60.4 mg, 80%)。m.p. 142-144 °C (ethyl acetate/n-hexane); ¹H NMR (300 MHz, acetone-d₆) δ 10.3 (bs, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, ArH), 7.88 (s, 1H, ArH), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 7.25-7.15 (m, 2H, ArH), 3.98 (s, 3H, OCH₃), 2.50 (s, 3H, ArCH₃); ¹³C NMR (75 MHz, acetone-d₆) δ 154.1, 140.4, 138.2, 128.0, 125.9, 123.8, 122.3, 119.1, 117.4, 110.2, 102.0, 94.3, 55.5, 20.3; IR (KBr) ν (cm^-1) 3412, 2875, 1611, 1477, 1449, 1364, 1321, 1297, 1260, 1194, 1143, 1037; MS (70 eV, EI) m/z (%) 291 (M⁺(⁸¹Br), 96.03), 289 (M⁺(⁷⁹Br), 100).

5． 2-羟基-3-溴-6-甲基咔唑(1f) (kwq-15-23, 15-57)

氮气保护下，向干燥的反应管中加入1e (58.1 mg, 0.2 mmol)和干燥的CH₂Cl₂ (3 mL)，降温至-78 ^oC，滴加BBr₃ (0.40 mL, 1.0 M in CH₂Cl₂, 0.40 mmol)，滴加完毕后，在-78 ^oC下反应1小时，然后升温至-20 ^oC，继续反应20小时，TLC跟踪检测反应结束后，加饱和NaHCO₃水溶液(3 mL)淬灭反应，加15 mL乙酸乙酯稀释，水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，旋除溶剂，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯 = 3/1)得白色固体1f (48.8 mg, 88%): m.p. 157-159 ^oC (n-hexane/ethyl acetate);¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (s, 1H, ArH), 7.87 (bs, 1H, NH), 7.72 (s, 1H, ArH), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.18 (dd, J = 8.1 and 1.2 Hz, 1H, ArH), 7.04 (s, 1H, ArH), 5.61 (s, 1H, OH), 2.50 (s, 3H, ArCH₃); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 150.4, 140.5, 138.0, 129.3, 126.7, 123.0, 122.7, 119.6, 118.6, 110.2, 102.4, 97.1, 21.4; IR (KBr) ν (cm^-1) 3388, 2920, 1617, 1578, 1451, 1340, 1299, 1266, 1192, 1028; MS (70 eV, EI) m/z (%) 277 (M⁺(⁸¹Br), 92.81), 275 (M⁺(⁷⁹Br), 100).

6．2-乙酰氧基-9-乙酰基-3-溴-6-甲基咔唑(1g) (kwq-15-68)

氮气保护下，往干燥圆底瓶中依次加入1f (42.0 mg, 0.15 mmol), DMAP (4.2 mg, 0.03 mmol), 乙醚(5 mL), Ac₂O (32.5 mg, 0.3 mmol), and Et₃N (31.0 mg)，常温下反应得液体产物1g (48.5 mg, 90%): ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.22 (s, 1H, ArH), 8.13 (s, 1H, ArH), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 7.72 (s, 1H, ArH), 7.29 (dd, J = 8.6 and 1.4 Hz, 1H, ArH), 2.83 (s, 3H, NCOCH₃), 2.51 (s, 3H, ArCH₃), 2.41 (s, 3H, OCOCH₃); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 169.6, 168.8, 146.9, 138.3, 137.0, 133.8, 128.9, 125.6, 125.1, 123.3, 120.3, 115.3, 112.6, 111.4, 27.5, 21.1, 20.8; IR (neat) ν (cm^-1) 2923, 2852, 1767, 1695, 1410, 1368, 1338, 1308, 1265, 1196, 1142, 1012; MS (70 eV, EI) m/z (%) 361 (M⁺(⁸¹Br), 15.03), 359 (M⁺(⁷⁹Br), 15.10), 277 (100); HRMS Calcd for C₁₇H₁₄N⁷⁹BrO₃ (M⁺): 359.0157, Found: 359.0162.

7．Siamenol (kwq-15-69)

Pd(PPh₃)₄ (5.9 mg, 0.005 mmol), NaOH (80.1 mg, 2 mmol), 1g (36.5 mg, 0.1 mmol)/toluene (1 mL), 频哪醇硼酸酯(40.2 mg, 0.2 mmol)，甲苯(1 mL)和water (0.5 mL)，在90^oC下反应1小时，TLC点板跟踪反应结束后，加入NaOH (40.5 mg, 2 mmol) 和CH₃OH (2 mL)，继续在90 ^oC下反应1小时得Siamenol (17.6 mg, 66%): m.p. 132-133 ^oC (n-hexane/ethyl acetate);¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.76 (s, 1H, ArH), 7.73 (s, 1H, ArH), 7.67 (bs, 1H, NH), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.15 (dd, J = 8.6 and 0.5 Hz, 1H, ArH), 6.75 (s, 1H, ArH), 5.48-4.37 (m, 1H, CH), 5.31 (bs, 1H, OH), 3.51 (d, J = 7.2 Hz, 2H, CH₂), 2.52 (s, 3H, ArCH₃), 1.85 (s, 3H, CH₃), 1.82 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 153.6, 139.9, 137.7, 134.6, 128.6, 125.7, 123.7, 122.6, 120.8, 119.5, 119.4, 117.2, 109.9, 97.2, 30.4, 25.8, 21.4, 17.9; IR (KBr) ν (cm^-1) 3401, 2980, 2915, 2872, 1638, 1619, 1495, 1459, 1382, 1319, 1299, 1206, 1133, 1019; MS (70 eV, EI) m/z (%) 265 (M⁺, 59.02), 210 (100).

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的几个具体实施例，显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形，本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims

1.一种合成咔唑类生物碱Siamenol的方法，具体制备方法如下：以1-苄基-5-甲基-2-吲哚醛和甲氧基-1,2-丙二烯为原料，首先，正丁基锂攫取联烯醚甲氧基旁的烯氢，形成相应的锂试剂，再与吲哚-2-羰醛反应，得到吲哚取代的联烯醇；在二氯化铂的催化下，吲哚取代的联烯醇发生环化反应，仅以61%的产率得到相应的咔唑，当换用一氯化金作为催化剂时，咔唑的产率提高到81%；N-溴代丁二酰亚胺对咔唑3位发生亲电进攻，选择性的以88%的产率得到3位溴代咔唑；以叔丁醇钾做碱，以二甲基亚砜为溶剂，在氧气的作用下，以80%的产率得到脱苄基的产物，然后在三溴化硼作用下，以90%的产率得到脱甲基的产物，用乙酸酐保护羟基，与频哪醇硼酸酯发生偶联，然后向反应体系中加入甲醇进行水解，一锅法以65%的产率得到最终的咔唑生物碱Siamenol；

合成反应式如下：

。

2.根据权利要求1所述的合成咔唑类生物碱Siamenol的方法，所述的Siamenol的制备方法包括如下步骤:

（1）、以1-苄基-5-甲基-2-吲哚醛1a和甲氧基-1,2-丙二烯为原料：-40℃下，在反应瓶中加入甲氧基-1,2-丙二烯，四氢呋喃，然后在-40℃下滴加n-BuLi，反应30 分钟后，-40 ℃下滴加1-苄基-5-甲基-2-吲哚醛1a和四氢呋喃溶液，然后继续反应1小时，回至室温后，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙醚萃取，无水碳酸钾干燥，浓缩得液体产物联烯醇1b，所述甲氧基-1,2-丙二烯对1-苄基-5-甲基-2-吲哚醛的摩尔比为1.25：1，甲氧基-1,2-丙二烯对n-BuLi的摩尔比为1：1，四氢呋喃和1-苄基-5-甲基-2-吲哚醛的体积摩尔比为6:1；

（2）、5 mol%的PtCl₂, 联烯醇1b和甲苯，室温反应24 h后，浓缩得到产物9-苄基-6-甲基-2-甲氧基咔唑1c，或者5 mol%的AuCl，联烯醇1b和甲苯室温反应3h，浓缩得到产物9-苄基-6-甲基-2-甲氧基咔唑1c，甲苯和联烯醇1b的体积摩尔比为10:1；

（3）、9-苄基-6-甲基-2-甲氧基咔唑1c，N-溴代丁二酰亚胺和四氯化碳，在60 ^oC下反应30分钟得到9-苄基-3-溴2-甲氧基6-甲基咔唑1d，N-溴代丁二酰亚胺和9-苄基-6-甲基-2-甲氧基咔唑1c的摩尔比为1.1：1；

（5）、3-溴-6-甲基-2-甲氧基咔唑1e和二氯甲烷，-78 ^oC滴加三溴化硼，5分钟加完，反应25分钟，升至室温反应18.5小时，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯稀释，分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱得到2-羟基-3-溴-6-甲基咔唑1f，三溴化硼和3-溴-6-甲基-2-甲氧基咔唑1e的摩尔比为2:1；

（7）、Pd(PPh₃)₄ ，氢氧化钠，2-乙酰氧基-9-乙酰基-3-溴-6-甲基咔唑1g/甲苯, 频哪醇硼酸酯，甲苯和水，在90 ^oC下反应1小时，TLC点板跟踪反应结束后，加入氢氧化钠和甲醇，继续在90 ^oC下反应1小时，加入乙酸乙酯稀释反应，用水淬灭，无水硫酸钠干燥，浓缩干过柱得Siamenol。

3.按权利要求2所述的合成咔唑类生物碱Siamenol的方法，其特征在于，步骤（2）优选AuCl催化反应。

4.按权利要求2所述的合成咔唑类生物碱Siamenol的方法，其特征在于，步骤（5）所用三溴化硼是1.0 M 的二氯甲烷溶液。