CN103980077B

CN103980077B - 一种无配体钯催化的铃木反应合成多氟代对三联苯衍生物的方法

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Publication number: CN103980077B
Application number: CN201410241520.1A
Authority: CN
Inventors: 何军; 黄建; 曹鹏; 吴超; 黄家鸿; 段晶晶; 何永和; 陈嘉华
Original assignee: Guangdong University of Technology
Current assignee: Guangdong University of Technology
Priority date: 2014-06-03
Filing date: 2014-06-03
Publication date: 2016-05-11
Anticipated expiration: 2034-06-03
Also published as: CN103980077A

Abstract

本发明涉及一种无配体钯催化的铃木反应合成多氟代对三联苯衍生物的方法，属于化学合成技术领域；具体包括以下步骤：将反应物、催化剂和水/有机混合溶剂加入到反应器中，在空气环境中，于室温～100℃下加热搅拌0.5～12h，冷却，将反应液倒入蒸馏水中，萃取，通过硅胶柱层析的方法将有机层分离，得到最终目标产物；本发明所述制备方法操作简单、反应条件温和、普适性强，采用无配体的钯催化剂，合成方法新颖，不需要无水无氧的苛刻反应条件，低碳环保。

Description

一种无配体钯催化的铃木反应合成多氟代对三联苯衍生物的方法

技术领域

本发明涉及一种多芳基化合物的合成方法，具体涉及一种在水相中进行铃木反应合成多氟代对三联苯衍生物的方法，用于化学合成技术领域。

背景技术

化学是一个高速发展、影响范围广的研究领域。基于对环境安全的考虑，以最大限度地减少或消除使用有毒化学品和减少排放化学废物为原则的化学反应正推动着工业和学术领域的创新(GreenOrganicChemistry:Strategies,Tools,andLaboratoryExperiments；ThomsonBrooks/ColePublishers:PacificGrove,CA,2004.)。

近年来，通过有机反应来构造碳碳键引起了人们的高度关注，铃木反应就是其中之一。日本科学家铃木章(AkiraSuzuki)在1979年首先报道了铃木反应(TetrahedronLetters.1979,36,3437-3440.)，并成功应用于芳基之间的交叉偶联(Synth.Commun.1981,11,513-519)，其特征在于以芳基或烯基的硼酸或硼酸酯和卤素取代的芳烃或烯烃为原料，采用钯的化合物作为催化剂，在碱性环境中发生交叉偶联(见反应式1)。钯催化的铃木反应是构建C_sp2—C_sp2键最主要的方法之一，具有很强的底物适应性及官能团耐受性，并广泛用于天然产物、医药、先进功能材料等联芳类化合物的合成(J.Am.Chem.Soc.2010,132,11278.；J.Am.Chem.Soc.2010,132,11027.)。

其中，通过铃木反应合成的多氟代对三联苯衍生物，因其自身的结构特点，有不同的应用。相对于一个苯环，多氟代对三联苯的碳链较长，与金属盐形成的金属有机框架材料具有很高的孔隙率，对能源气体和挥发性活性物质有很好的吸附储存应用(J.Am.Chem.Soc.2009,131,2159–2171)；针对不同应用的要求，可以通过一系列的有机反应将多氟代对三联苯中的氟基团取代。如通过有机亲核反应，将氟基团替换为硫甲基、硫烯基和烯炔基等，使得整个材料具有发光性能、磁学性能和捕获特定离子的功能(J.Mater.Chem.2011,21,8645-8652)。

X：氯、溴、碘卤素；[Pd]：钯的配合物；Base：碱；Solvent：有机溶剂；N₂：氮气保护。

反应式1.铃木反应经典反应式

传统的铃木反应，一般是在有机相中，采用钯的配合物为催化剂，在无氧条件下进行反应。但在化工生产过程中，大量有机溶剂的使用和排放对人类生存环境产生了极大的威胁。同时，无氧的反应条件也意味着生产成本的的增加。随着人们对环境保护和化工可持续发展观念的增强，化学的重要性越来越突显，化学过程正朝着更清洁的方向发展。

铃木反应可以通过以下途径达到化学反应的要求：(1)循环使用过渡金属催化剂，以减少重金属污染；(2)使用非挥发性的溶剂例如水或离子液体，如1-丁基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐；(3)采用无配体的反应条件。(J.Org.Chem.2006,71(10),3994-3997.Tetrahedron.Lett.2004,45,803-807.)由于无配体催化体系的铃木反应更符合工业生产的需要，从而引起了人们的高度关注。

然而通过传统的铃木反应合成多氟代对三联苯衍生物，反应条件通常比较苛刻。XiangLin等人(J.Am.Chem.Soc.2009,131,2159–2171)以3,5-双(乙氧基羰基)苯硼酸和1,4二溴四氟为原料，采用四(三苯基膦)化钯为催化剂，以1,4-二恶烷为溶剂，加热到80℃，氮气保护下回流3天(见反应式2)。得到的目标产物与二价铜形成多孔的骨架材料，对氢气有很高的吸附能力。

反应式2.通过传统的铃木反应合成多氟代对三联苯衍生物

根据文献，先将3,5-双(乙氧基羰基)苯硼酸、1,4二溴四氟和磷酸钾溶于1,4-二恶烷，用氮气除去溶液中的氧气，再将四(三苯基膦)化钯加入到反应液中，氮气保护下，80℃回流3天。反应式2的反应过程需要严格的无水无氧条件，过程操作繁琐，反应周期长。而且所用的溶剂1,4-二恶烷有毒，对皮肤、眼部和呼吸系统有刺激性，并且可能对肝、肾和神经系统造成损害，急性中毒时可能导致死亡。自然环境中对水的亲和性较强，且不易为生物所降解(OPPTChemicalFactSheets1,4-Dioxane(CASNo.123-91-1).UnitedStatesEnvironmentalProtectionAgency.2006-02-02)。上述缺点造成生产成本和环境代价增大，不利于规模化生产。

BarbaraV等(J.Mater.Chem.2011,21,8645-8652)以苯硼酸频哪醇酯和1，4二溴四氟为原料，采用二(三苯基膦)二氯化钯为催化剂，以甲苯为溶剂，在氮气保护下进行反应(见反应式3)，合成二甲基2’,3’,5’,6’,-四氟-对三联苯-4,4”-二酯，用于与硒化镉纳米晶体形成光电导材料。

反应式3.通过传统的铃木反应合成多氟代对三联苯衍生物

根据文献，先将4-甲氧羰基苯硼酸频哪醇酯和二(三苯基膦)二氯化钯加入1,4-二溴四氟苯的甲苯溶液中，然后通过真空管混合液移入两口烧瓶；再将2mol/L的碳酸钾水溶液和苄基三乙基氯化铵，通过真空管导入上述烧瓶；回流过夜。反应式3的反应过程存在以下的缺点：1)需要严格的无氧条件，整个反应过程操作繁琐；2)4-甲氧羰基苯硼酸频哪醇酯价格昂贵，生产成本的增加；3)二(三苯基膦)氯化钯、苄基三乙基氯化铵和甲苯等有机物对环境危害较大。上述缺点造成环境污染和生产成本增加。尤其是甲苯，不但对空气和水环境可造成污染，而且对人体危害较大。综上所述，通过传统的铃木反应去合成多氟代对三联苯衍生物，存在以下不足：1)需要严格的惰性反应环境；2)反应溶剂及催化剂对环境和人体有一定的危害；3)原料价格昂贵；4)生产成本高，不利于规模化和工业化生产。

针对以上现象，本发明提出一种无配体钯催化的铃木反应合成多氟代对三联苯衍生物的方法，使该反应更符合当代工业生产的需要。

发明内容

本发明的目的是采用无配体钯催化体系合成多氟代对三联苯衍生物，解决了过去合成联芳化合物时反应条件苛刻和反应体系对环境危害大的问题，水作为反应溶剂，反应温和，节能环保。

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案是：

一种无配体钯催化的铃木反应合成多氟代对三联苯衍生物的方法，反应式如下：

所述的Solvent表示水/有机混合溶剂；rt表示室温；air表示空气环境；[Pd]表示催化剂钯的化合物；Base为碱金属盐；R表示-CN、或-CH₃中的一种。其中，多氟代对三联苯酯类化合物在进行芳环的亲核取代时，多氟代对三联苯乙酯比多氟代对三联苯甲酯更容易进行芳环的亲核取代反应，原因是乙酯比甲酯更不容易水解。

一种无配体钯催化的铃木反应合成多氟代对三联苯衍生物的方法，包括如下步骤：

(1)将1,4-二碘四氟苯、苯硼酸、碱金属盐和催化剂加入反应器中，再将水/有机混合溶剂加入到反应器中，于室温～100℃的温度范围内反应0.5～12小时；

(2)将反应后的液体倒入蒸馏水中，用二氯甲烷萃取，有机相经旋转蒸发仪干燥得到粗产品，以二氯甲烷/石油醚为洗脱剂，用300～400目的胶层析柱对粗产品进行分离提纯，得到白色粉末状的目标产物。

所述的水/有机混合溶剂中的有机溶剂选自丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙醇、异丙醇、N，N-二乙基甲酰胺、聚乙二醇400和聚乙二醇600中的一种或多种；

所述的碱金属盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钾和磷酸钾中的一种或多种；

所述的钯催化剂为氯化钯和乙酸钯中的一种或两种；

所述的1,4-二碘四氟苯:苯硼酸(带硼酸的芳基化合物):碱金属盐:催化剂的摩尔比为1:3～4:4～6:0.01～0.02；

该方法制得的产物经硅胶柱层析进行提纯，洗脱剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或它们与石油醚、正己烷的混合溶液。

本发明的有益效果是：

(1)现有的关于合成多氟代对三联苯衍生物的铃木反应都需要在惰性气体保护和钯配合物催化剂条件下才能进行，而本发明是在空气环境和无配体钯催化下实现了反应；

(2)与传统的铃木反应相比，本发明采用廉价易得的水作为反应溶剂，构成无配体钯催化反应体系，大大降低了对环境的污染，体现经济的时代主题；

(3)本发明操作简单，反应条件温和，节能环保，适宜规模化推广生产。

附图说明

图1二乙基2’,3’,5’,6’,-四氟-对三联苯-4,4”-二酯的晶体结构图；

图2二乙基2’,3’,5’,6’,-四氟-对三联苯-4,4”-二酯的红外谱图，相应的红外特征峰(波数/cm^-1)：2980(w)、2929(w)、1714(s)、1610(m)、1470(s)、1400(m)、1276(s)、1107(s)、977(m)、854(m)、772(m)、703(m)；

图3二乙基2’,3’,5’,6’,-四氟-对三联苯-4,4”-二酯的核磁共振氢谱图，¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,1H),1.35(t,J＝7.1Hz,2H)；

图4二乙基2’,3’,5’,6’,-四氟-对三联苯-4,4”-二酯的核磁共振碳谱图，¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃):δ14.34，61.28，129.79，130.22，131.23，131.71，142.8,145.30，165.97；

图5二乙基2’,3’,5’,6’,-四氟-对三联苯-4,4”-二酯的核磁共振氟谱图，¹⁹F-NMR(376MHz，CDCl₃):δ143.394。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明做进一步详细说明，这些实施例仅用来说明本发明，并不限制本发明的范围。

实施例1

改变混合溶剂的配比：

二乙基2’,3’,5’,6’,-四氟-对三联苯-4,4”-二酯(结构见附图)的制备

在空气环境下，将1,4-二碘四氟苯(402mg，1mmol)，4-乙氧羰基苯硼酸(582mg，3mmol)，碳酸钾(828mg，6mmol)、氯化钯(11mg，0.06mmol)和水/乙醇(3mL,V/V＝0.5:2)置于10mL的圆底烧瓶中，室温搅拌0.5h。将反应液倒入10mL蒸馏水中，用二氯甲烷(5×5mL)萃取，有机相经旋转蒸发仪干燥得到粗产品，以二氯甲烷/石油醚(1:6)为洗脱剂，用300～400目的胶层析柱对粗产品进行分离提纯，得到134mg无色透明的块状目标产物，产率30％。

在上述反应原料和反应条件不变的情况下，改变混合溶剂的配比，如水/乙醇(3mL，V/V＝1:2～2:3)，可同样成功地合成目标产物，产率为25％～30％。

合成路线如下：

实施例2

改变混合溶剂的种类：

在空气环境下，将1,4-二碘四氟苯(402mg，1mmol)，4-乙氧羰基苯硼酸(582mg，3mmol)，碳酸钾(828mg，6mmol)、氯化钯(11mg，0.06mmol)和水/丙酮(3mL,V/V＝0.5:2)置于10mL的圆底烧瓶中，室温搅拌1h。将反应液倒入10mL蒸馏水中，用二氯甲烷(5×5mL)萃取，有机相经旋转蒸发仪干燥得到粗产品，以二氯甲烷/石油醚(1:6)为洗脱剂，用300～400目的胶层析柱对粗产品进行分离提纯，得到116mg无色透明的块状目标产物，产率26％。

在上述反应原料和反应条件不变的情况下，改变混合溶剂的种类。如水/聚乙二醇-400(3mL,V/V＝0.5:2～1:2～2:3)和水/聚乙二醇-600(3mL,V/V＝0.5:2～1:2～2:3)可同样成功地合成目标产物，产率26％～29％。

合成路线如下：

实施例3

改变碱金属盐的种类：

在空气环境下，将1,4-二碘四氟苯(402mg，1mmol)，4-乙氧羰基苯硼酸(582mg，3mmol)，碳酸钠(636mg，6mmol)、氯化钯(11mg，0.06mmol)和水/丙酮(3mL,V/V＝0.5:2～1:2～2:3)置于10mL的圆底烧瓶中，室温搅拌0.5h。将反应液倒入10mL蒸馏水中，用二氯甲烷(5×5mL)萃取，有机相经旋转蒸发仪干燥得到粗产品，以二氯甲烷/石油醚(1:6)为洗脱剂，用300～400目的胶层析柱对粗产品进行分离提纯，得到125mg无色透明的块状目标产物，产率28％。

在上述反应原料和反应条件不变的情况下，改变碱的种类。如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、乙酸钠和乙酸钾，可同样成功地合成目标产物，产率为22％～29％。

合成路线如下：

实施例4

改变催化剂的种类：

在空气环境下，将1,4-二碘四氟苯(402mg，1mmol)，4-乙氧羰基苯硼酸(582mg，3mmol)，碳酸钠(636mg，6mmol)、乙酸钯(14mg，0.06mmol)和水/乙醇(3mL,V/V＝0.5:2～1:2～2:3)置于10mL的圆底烧瓶中，室温搅拌0.5h。将反应液倒入10mL蒸馏水中，用二氯甲烷(5×5mL)萃取，有机相经旋转蒸发仪干燥得到粗产品，以二氯甲烷/石油醚(1:6)为洗脱剂，用300～400目的胶层析柱对粗产品进行分离提纯，得到120mg无色透明的块状目标产物，产率27％。

合成路线如下：

在上述反应原料和反应条件不变的情况下，改变催化剂的种类。如分别使用氯化钯和乙酸钯为催化剂，可同样成功地合成目标产物，产率为28％～30％。

实施例5

改变反应温度：

在空气环境下，将1,4-二碘四氟苯(402mg，1mmol)，4-乙氧羰基苯硼酸(582mg，3mmol)，碳酸钾(828mg，6mmol)、氯化钯(11mg，0.06mmol)和水/N,N-二甲基甲酰胺(3mL,V/V＝＝0.5:2～1:2～2:3)置于10mL的圆底烧瓶中，60℃搅拌2h。将反应液倒入10mL蒸馏水中，用二氯甲烷(5×5mL)萃取，有机相用水洗(5×5mL)，再将有机相经旋转蒸发仪干燥得到粗产品，以二氯甲烷/石油醚(1:6)为洗脱剂，用300～400目的胶层析柱对粗产品进行分离提纯，得到98mg无色透明的块状目标产物，产率22％。

合成路线如下：

表1二乙基2’,3’,5’,6’,-四氟-对三联苯-4,4”-二酯的晶体学数据

^aR₁＝Σ(||F₀|-|F_c||)/Σ|F₀|；^bwR₂＝[Σw(F₀ ²-F_c ²)²/Σw(F₀ ²)²]^1/2

Claims

1.一种无配体钯催化的铃木反应合成多氟代对三联苯衍生物的方法,其特征在于：包括如下步骤：

（1）将1,4-二碘四氟苯、苯硼酸、碱金属盐和催化剂加入反应器中，再将水/有机混合溶剂加入到反应器中，于室温~100℃的温度范围内反应0.5~12小时；

（2）将反应后的液体倒入蒸馏水中，用二氯甲烷萃取，有机相经旋转蒸发仪干燥得到粗产品，以二氯甲烷/石油醚为洗脱剂，用300~400目的胶层析柱对粗产品进行分离提纯，得到白色粉末状的目标产物；

所述的水/有机混合溶剂中的有机溶剂为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙醇、异丙醇、N，N-二乙基甲酰胺、聚乙二醇400和聚乙二醇600中的一种或多种；

所述的碱金属盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钾和磷酸钾中的一种或多种；

所述的催化剂为钯的化合物，选自氯化钯和乙酸钯中的一种或两种；

所述的1,4-二碘四氟苯:苯硼酸:碱金属盐:催化剂的摩尔比为1:3~4:4~6:0.01~0.02；

所述的苯硼酸的结构式为：

其中：R表示中的一种。