CN101678330A - 用于催化Heck,Suzuki-Miyaura,Sonogashira偶联和Buchwald-Hartwig反应的钯负载催化剂的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生产适合用于催化Heck，Suzuki－Miyaura，Sonogashira偶联和Buchwald－Hartwig反应的异相催化剂的方法，包括以下步骤：a)提供大孔载体，所述大孔载体由核和共价键合至所述核的表面的多个离子交换基团构成，其中至少90％的结合至所述载体的离子是甲酸根离子；b)在极性溶剂中溶胀所述载体；c)提供钯(II)盐；d)将所述载体悬浮在有机溶剂中，由此得到悬浮液；e)将所述钯盐加入所述悬浮液中，并使所得混合物在0－70℃的温度下反应直至所述载体变黑；f)用水洗涤所述载体；和g)真空干燥所述载体。

Description

用于催化Heck，Suzuki-Miyaura，Sonogashira偶联和Buchwald-Hartwig反应的钯负载催化剂的生产方法
本发明涉及适合用于催化Heck，Suzuki-Miyaura，Sonogashira偶联和Buchwald-Hartwig反应的新型催化剂。本发明还提供用于生产催化剂的方法和工艺，其中该催化剂用于催化Heck，Suzuki-Miyaura，Sonogashira偶联和Buchwald-Hartwig反应。
背景技术
过渡金属催化的有机反应构成了当代有机合成的中心部分。特别是，钯催化的碳-碳和碳-杂原子(N和O)成键过程代表了有机过程发展领域中最重要的反应。本说明书中所引用的所有文件均并入本文作为参考，除非另有说明。虽然Heck，Sonogashira偶联和Suzuki-Miyaura反应是用于芳基卤化物或三氟化物与合适的配对物之间的碳-碳偶联反应的极好工具，但是Buchwald-Hartwig发展了用于碳-杂原子(N和O)成键反应的快速手段。在过去的十年间，为了实现显著发展和建立实用方法学已经进行了值得赞扬的研究。在现代有机合成中存在着钯催化偶联反应的广泛应用，这是因为所得到的偶联产物经常发现在材料和药物制备中的良好应用。
由于这些均偶联和杂偶联反应(homo-and hetero-coupling reactions)的共同方面是相信作为催化剂的钯，所以已经进行了大量尝试将其制成可溶均相的。尽管发现可溶均相的Pd催化剂在多种偶联反应中表现出显著活性，但是仍有一些缺点，例如低活性或无活性的胶体物质、不可再生和被产物污染的可能性、成本等，这些问题在反应过程中经常遇到。因此，已经利用各种固体或胶体载体固定技术开发了几种方法，其目的是活性催化剂的有效再生和重复利用。在设计和开发聚合物负载的金属催化剂方面获得成功的主要问题大致包括：提高聚合物基体内的稳定性、增加反应的选择性、区域选择性(regioselectivity)、多次反复再利用性以及由于位点特异性手性催化剂引起的优异的不对称诱导。已经尝试利用非均相钯体系来克服涉及高反应温度、纯产物的分离、Pd配位化合物的再生和再利用。发现碳上的Pd和不同的金属氧化物上的Pd对于某些反应是合适的催化剂。已经利用聚合物/树状物负载的Pd催化剂试验了几种基团，其中已经通过共价键和非共价键以及利用连接至聚合物结构的配位膦配体实现了钯的固定。已经对利用负载纳米钯配位化合物作为C-C偶联反应催化剂产生了显著的兴趣。最近，已经通过在高度交联的聚脲基体中任选含有活化配体的微囊化技术开发了异相Pd催化剂。这种聚合物负载的Pd催化剂的优点在于以下几个方面：例如最终产物中极低的残留金属和配体、易于过滤回收、重复使用和再循环、以及高活性、高选择性和高相容性。虽然这些负载催化剂中的一部分在不同的反应中表现出极好的活性和选择性，但是其中的大部分难以对所有条件具有普遍的依从性并且经常需要难以得到的且精心设计的聚合物结构。因此，对于本领域的进一步研究而言，程序复杂性和通用性似乎仍是重点和主要难点。
最近，(B.Basu，S.Das，P.Das，A.K.Nanda，Tetrahedron Lett.2005，46，8591-8593)报道了Pd(0)固定在离子交换树脂表面上的第一种异相Pd催化剂。该反应是还原反应并且主要关注凝胶型载体。树脂(
Figure G2008800161595D00022
420，凝胶型，氯化物形式)首先与甲酸根阴离子交换以制备Amberlite树脂甲酸盐(记为ARF)，用水洗涤并干燥，然后在氮气氛下用在二甲基甲酰胺(DMF)中的催化量的Pd(OAc)2处理。在作为Amberlite树脂的反阴离子的甲酸根阴离子存在下，很快发现Pd(II)被还原成Pd(0)。可能是由于Pd(0)在树脂表面上沉积，使得ARF的灰色珠粒变黑。由于所得的吸收有钯配位化合物的Amberlite树脂甲酸盐在合适的金属催化剂(在此为甲酸根阴离子和钯)存在下均具有还原源，因此该论文展望在催化转移氢化中使用该配位化合物。实际上，该配位化合物在官能化的C-C或C-杂原子(N和O)双键的催化转移氢化方面表现出良好的效率。该催化剂事实上在进行氢化时表现良好。然而，该催化剂在进行异相C-C和C-N偶联时不如预想的那样有效，只观察到很小的产率。
然而，也很清楚的是，该配位化合物不够稳定而且存在高活性钯和无活性钯从珠粒上的不可接受且不可控的高漏出。因此，需要一种解决关于稳定性和漏出问题的改进催化剂。特别是高活性钯的漏出必须低且可控，以实现适用于Heck，Suzuki-Miyaura，Sonogashira偶联和Buchwald-Hartwig反应的异相催化剂的商业化且经济的生产方法。非活性钯的浸出必须保持在绝对最小值。
发明内容
在第一方面中，本发明提供一种生产适用于催化Heck，Suzuki-Miyaura，Sonogashira偶联和Buchwald-Hartwig反应的改进的异相催化剂的方法，其中上述问题已经得到解决。所述方法公开为以下步骤：
一种生产适用于催化Heck，Suzuki-Miyaura，Sonogashira偶联和Buchwald-Hartwig反应的异相催化剂的方法，包括以下步骤：
a)提供大孔载体，所述大孔载体由核和共价键合至所述核的表面的多个离子交换基团构成，其中至少90％的结合至所述载体的离子是甲酸根离子；
b)在极性溶剂中溶胀所述载体；
c)提供钯(II)盐；
d)将所述载体悬浮在有机溶剂中，由此得到悬浮液；
e)将所述钯盐加入所述悬浮液中，并使所得混合物在0-70℃的温度下反应直至所述载体变黑；
f)在水中洗涤所述载体；和
g)真空干燥所述载体。
本发明人出人意料地发现通过在提供钯之前引入溶胀步骤b)以及使用诸如Amberlite IRA 900 Cl的大孔型载体，能够控制高活性钯的漏出和生产适用于催化上述反应的异相催化剂。载体在诸如甲醇、乙醇等极性溶剂、优选甲醇中溶胀以获得更大的孔隙。
不希望受到任何理论的束缚，本发明人猜想是在该新方法中使用溶胀步骤和Amberlite IRA 900 Cl时的出人意料的协同效应所致，但是似乎Amberlite IRA 900 Cl具有最为重要的作用。
使用甲酸钠替代甲酸加速了氯离子的交换。已经观察到6倍系数。使用OH-树脂可显著提高离子交换反应的速度，但是Amberlite IRA 900 Cl的大孔率似乎仍起最重要的作用。时间可从数日减少至数小时。这极大地提高了该新方法的商业价值。
本发明人已经证明通过利用本发明所公开的新型大孔树脂方法可将导致高活性钯从珠粒上的漏出控制并保持在稳定的水平。
通过在使载体悬浮的步骤(d)之后，在步骤(e)中即在加入钯盐的步骤(e)的同时引入冷却步骤，很可能观察到改善的催化特征如延长漏出时间，即导致潜在的更高钯负载并因此得到具有更长期的潜能的催化剂。冷却步骤最有可能导致更缓慢的还原以及使钯更深地渗入树脂中。步骤(e)可从-78℃的温度开始实施，然后缓慢升温直至所述载体变黑。
该新方法中的反应是偶联反应而不是本领域常用的还原反应。
本发明人出人意料地发现凝胶型树脂如Amberlyst 420不产生具有足够产率的高活性钯。尤其注意到高活性钯和非活性钯从珠粒上的不可接受且不受控的高漏出。大孔树脂提供具有足够产率的高活性钯。
此外，出人意料的是，尺寸小于420μm的树脂的效果不如具有更大尺寸的树脂，这尤其是因为预期小尺寸提供增加的每克树脂的表面积。通过使用大尺寸树脂例如尺寸约为500μm的Amberlite 900，已经证明与更小尺寸的树脂相比表现出改善的催化效果。使用较大尺寸的树脂的另一优点在于改善的处理工艺。但是，树脂尺寸的影响不大可能达到使用大孔型树脂例如Amberlite IRA 900 Cl的程度。
因此，本方法涉及使用多孔载体，所述多孔载体由核和共价键合至所述核的表面的多个离子交换基团构成，其中至少90％的结合至珠粒的离子是甲酸根离子。优选至少95％的结合至珠粒的离子是甲酸根离子。最优选至少99％的结合至珠粒的离子是甲酸根离子。
通常，载体可具有球粒形状。通常还可以具有10μm～2mm的粒度和50～1000
Figure G2008800161595D00041
的孔隙度。其它的粒度范围可以是100μm～2mm，300μm～2mm，500μm～2mm，700μm～2mm。作为替代方案，载体可具有整体结构。载体的核通常由选自多孔二氧化硅、锆、石墨的材料制成，或者可由选自单或多乙烯基单体单元的聚合物或共聚物制成，所述单或多乙烯基单体单元例如是苯乙烯及其取代衍生物、丙烯酸或甲基丙烯酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的烷基酯、丙烯酸和甲基丙烯酸的羟烷基酯、丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺、乙烯基吡啶及其取代衍生物、二乙烯基苯、二乙烯基吡啶、二丙烯酸亚烷基酯、二甲基丙烯酸亚烷基酯、二丙烯酸低聚乙二醇酯和二甲基丙烯酸低聚乙二醇酯，其中所述低聚乙二醇酯具有至多5个乙二醇重复单元、亚烷基二(丙烯酰胺)、哌啶二(丙烯酰胺)、三丙烯酸三羟甲基丙酯、三甲基丙烯酸三羟甲基丙酯、三丙烯酸和四丙烯酸的季戊四醇酯以及它们的混合物。
如上所述，通过经由化学反应的官能化，在所述载体核的表面上引入离子交换基团。在另一实施方案中，通过在所述载体核的表面上的聚合反应、优选接枝聚合反应将离子交换基团引入载体。优选离子交换基团是1型或2型的季铵基团。
尤其优选的是，载体是大孔珠粒，例如粒度为约16～50目即1.2～0.3mm的Amberlite IRA-900(Acros，BE)。
此外，本方法涉及使用钯(II)盐。原则上，在本方法中可以使用任意的钯(II)盐。优选的是乙酸钯(Pd(CH3COO)2)和四氯化钯二钠(Na2PdCl4)。
所述珠粒悬浮在有机溶剂中。可以使用大多数的有机溶剂。优选所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、甲苯和二氧杂环已烷。尤其优选二甲基甲酰胺。然后，将所述钯盐加入所述悬浮液中并使所得的混合物在0～70℃、优选40～60℃的温度下进行反应。尤其优选45～55℃的温度。当所述珠粒变黑时认为反应已经结束。黑色与Pd(0)的沉积有关。将珠粒用水洗涤并真空干燥。
在一个优选实施方案中，已经结合有甲酸根离子的载体如Amberlite珠粒可以制备如下：将氯化物形式的Amberlite树脂如Amberlite IRA-900(Acros，BE)暴露于甲酸或优选甲酸钠中，直至不再观察到从树脂上释放氯离子为止。
在第二方面中，本发明还提供一种包含多孔载体的异相催化剂，所述多孔载体由核和共价键合至所述核的表面上的多个离子交换基团构成，通常是Amberlite IRA-900，在其表面上沉积有Pd(0)以及甲酸根。所述催化剂已经通过根据本发明第一方面的方法生产。下文中，基于AmberliteIRA-900的所述催化剂也称为新Pd催化剂。
在第三方面中，本发明提供一种反应器，其包括具有两个开口端的中空管，所述反应器包含根据所述第二方面的异相催化剂。
在第四方面中，本发明涉及使用所述催化剂来催化Heck，Suzuki-Miyaura，Sonogashira偶联和Buchwald-Hartwig反应。
实验部分
现在将参考所附的实施例和附图来说明本发明。
图1示出ARF的13C MAS NMR。
图2示出新Pd催化剂的13C MAS NMR。
图3示出ARF和新Pd催化剂的SEM显微图像(放大10000x)。
图4示出新Pd催化剂预催化剂的XPS测量谱和Pd 3d谱。
图5示出由Pd(OAc)2制备的新鲜的新Pd催化剂预催化剂的Pd 3d谱。
图6示出ARF-Pd和新Pd催化剂间的钯渗漏量之差(mcg)与催化循环次数的函数关系。
图7示出单位树脂(g)的钯含量(mg)与催化循环次数的函数关系。
图8示出合成产率(％)与催化循环次数的函数关系。
实施例不应被视为对所附权利要求范围的限制。
实施例1：催化剂制备
将
Figure G2008800161595D00061
IRA 900(氯化物形式)(Acros，BE)堆积成柱并用0.5％甲酸钠溶液反复处理，直至对氯离子的观察为负响应为止。然后将该树脂用水洗涤直至表现出低导电响应并将其真空干燥。在DMF(4ml)中的ARF(2g)悬浮液中加入乙酸钯(20mg，0.089mmol)，在N2下室温搅拌该混合物1小时，然后在50℃下搅拌3小时。橙色或深橙色的溶液变成完全无色，而ARF珠粒则变黑。在对照实验中，使用
Figure G2008800161595D00062
IRA 900(氯化物形式)和Pd(OAc)2或Na2PdCl4时没有观察到这种颜色变化，这暗示在反离子(作为还原源的甲酸根)的存在下，Pd(II)被还原成Pd(0)并被吸附在树脂表面上。此时，灰色珠粒变黑并且深橙色的上清液变得完全无色。将混合物冷却，滤出树脂珠粒并用水洗涤，直至洗出液几乎不含钠(每升水≤0.1mg；用火焰光度计分析)(可应用于使用Na2PdCl4时)。然后将黑色树脂真空干燥(50℃/0.1mm of Hg)。
实施例2：从Na 2 PdCl 4 开始制备催化剂
重复实施例1的方法，只是使用等摩尔量的Na2PdCl4替代Pd(OAc)2。得到类似的结果。
将
Figure G2008800161595D00071
IRA 900(氯化物形式)(Acros，BE)堆积成柱并用0.5％甲酸钠溶液反复处理，直至对氯离子的观察为负响应为止。然后将该树脂用水洗涤直至表现出低导电响应并将其真空干燥。然后，将干燥的树脂(2g)置于甲醇中并静置2小时。移除过量的甲醇并加入稀释在DMF(15ml)中的乙酸钯(20mg，0.089mmol)，在N2下室温搅拌该混合物1小时，然后在50℃下搅拌3小时。橙色或深橙色的溶液变成完全无色，而ARF珠粒则变黑。在对照实验中，使用
Figure G2008800161595D00072
IRA 900(氯化物形式)和Pd(OAc)2或Na2PdCl4时没有观察到这种颜色变化，这暗示在反离子(作为还原源的甲酸根)的存在下，Pd(II)被还原成Pd(0)并被吸附在树脂表面上。此时，灰色珠粒变黑并且深橙色的上清液变得完全无色。将混合物冷却，滤出树脂珠粒并用水洗涤，直至洗出液几乎不含钠(每升水≤0.1mg；用火焰光度计分析)(可应用于使用Na2PdCl4时)。然后将黑色树脂真空干燥(50℃/0.1mmof Hg)。
将IRA 900(氯化物形式)(Acros，BE)堆积成柱并用0.5％甲酸钠溶液反复处理，直至对氯离子的观察为负响应为止。然后将该树脂用水洗涤直至表现出低导电响应并将其真空干燥。然后，将干燥的树脂(2g)置于甲醇(4ml)中并静置2小时。移除过量的甲醇并加入DMF(4ml)。将悬浮液冷却到-78℃并加入Pd(OAc)2(30mg 0.134mmol)在DMF(15ml)中的预冷溶液。将该混合物在温和搅拌下留置过夜直至达到室温。橙色或深橙色的溶液变成完全无色，而ARF珠粒则变黑。在对照实验中，使用IRA 900(氯化物形式)和Pd(OAc)2或Na2PdCl4时没有观察到这种颜色变化，这暗示在反离子(作为还原源的甲酸根)的存在下，Pd(II)被还原成Pd(0)并被吸附在树脂表面上。此时，灰色珠粒变黑并且深橙色的上清液变得完全无色。将混合物冷却，滤出树脂珠粒并用水洗涤，直至洗出液几乎不含钠(每升水≤0.1mg；用火焰光度计分析)(可应用于使用Na2PdCl4时)。然后将黑色树脂真空干燥(50℃/0.1mm of Hg)。
实施例3：新Pd催化剂的FT-IR光谱
首先用IR光谱来表征新Pd催化剂。羧酸盐由含有两个相同的
Figure G2008800161595D00075
键的共振稳定羧酸根阴离子所精确表示，因此给出了反对称和对称的拉伸吸收。在表1中给出了对于不同甲酸盐、ARF和新Pd催化剂的FT-IR光谱数据。将新Pd催化剂与甲酸铵(HCOONH4)、甲酸钾(HCOOK)和ARF进行对比。观察到1595-1593cm-1范围内的由于HCOONH4、HCOOK和ARF的羧酸根阴离子的反对称拉伸导致的吸收，而新Pd催化剂的吸收在1653cm-1。在羧酸根阴离子的对称拉伸的情况下注意到类似的观察结果。新Pd催化剂的vmax的显著增加指示可能的钯金属沉积和可能的钯金属与甲酸根羰基结合。
表1：羧酸根阴离子FT-IR数据(KBr)
  条目   对称拉伸(vmax)cm-1   反对称拉伸(vmax)cm-1
  HCOONH4   1354   1595
  HCOOK   1348   1593
  ARF   1344   1593
  新Pd催化剂   1404   1653
实施例4： 13 C MAS NMR谱
记录ARF(图1)和新Pd催化剂(图2)的MAS 13C NMR谱，同时特别关注羰基碳(甲酸根)的δ位置。与ARF的甲酸根羰基碳相比，对于新Pd催化剂而言，羰基碳表现出约δ10ppm的高场偏移。因此，ARF中的羰基碳出现在约δ170ppm(图1)，而新Pd催化剂的羰基碳出现在约δ160ppm(图2)。新Pd催化剂中的这种高场偏移可能是由于钯与甲酸根羰基结合所致。
实施例5：扫描电子显微图
使用JEOL JSM 5700F扫描电子显微镜以10000x的放大率检查ARF和新Pd催化剂的扫描电子显微图。SEM图(图3)清楚地示出表面和形状特征的差异，一个可能的解释是钯已经沉积在树脂表面中。
实施例6：XPS研究
通过XPS测量谱(图4)确认了在表面中存在钯。Pd 3d线的结合能(BE)指示钯的主要成分为金属形式(335.7eV)，而少部分可归属于Pd(II)阳离子(337.8eV)。在新Pd催化剂的XPS谱中观察到两条Pd(0)线(335.7eV(3d5/2)和340.8(3d3/2)eV)。Pd(II)的少量存在可能是由于在ARF-Pd制备过程中Pd(II)盐没有完全被还原。与Pd(OAc)2制备的新Pd催化剂(10mg/g或7.5mg/g新Pd催化剂)的谱图对比发现类似的观察结果和催化活性(图5)。
实施例7：催化活性：Heck偶联反应
首先在Heck偶联反应中检验新Pd催化剂的催化活性。作为第一模型，本发明人选择3-氯碘苯与丙烯酸乙酯的反应。这两种偶联配对物之间的Heck偶联反应已知在均相或其他异相钯催化剂存在下得到高产率的偶联产物。使用本发明的异相催化剂即新Pd催化剂并且在三乙基胺和甲苯存在下进行反应，本发明人能够分离出86％产率的反式-3-氯肉桂酸乙酯。双键的反式立体化学归因于偶合常数值(J＝15.9Hz)。当用NMR进行表征时，本发明人没有发现该反应中的任何其他产物。简单通过滤出树脂结合催化剂然后色谱纯化浓缩的残余物来分离出纯物质形式的产物。利用其他取代的碘代芳烃进行类似的反应，结果归纳于表2中。在每种情况下，NMR谱图指示丙烯酸2-芳酯的反式双键，J值范围在15.6～16.2HZ。有意思的是，溴取代物保持不变，这对于在芳族部分上的其他卤素例如氯或氟基团通常也可以观察到，由此使得在Heck偶联反应中具有更高的选择性。邻位取代不会导致任何立体位阻，如在其他偶联反应中所通常观察到的那样，这可归因于催化剂的高活性。在3-碘苯的情况下，当反应在100℃下进行7小时时，单偶联和双偶联产物的分离比率为1∶2。
Heck反应的典型程序：在甲苯(2ml)中的新Pd催化剂(300mg，2mol％Pd)的悬浮液中加入4-溴-1-碘苯甲醚(313mg，1mmol)、丙烯酸乙酯(220mg，2.2mmol)、三甲基胺(202mg，2mmol)，并将反应混合物在温和磁搅拌下于N2下90℃加热10小时。使反应混合物通过棉床(cotton bed)以分离出催化剂并用二氯甲烷对其洗涤。减压浓缩合并的洗涤液得到残余物，其通过在硅胶上柱色谱进行纯化。用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)洗脱，得到作为无色固体的3-(5-溴-2甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(256mg，90％产率)；熔点63～64℃；IR(Nujol)：vmax 1713，1632，1589cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3，300K)：δ＝7.87(d，1H，J＝16.2Hz)；7.59(d，1H，J＝2.4Hz)；7.40(dd，2H，J＝8.7&2.4Hz)；6.77(d，1H，J＝9Hz)；6.48(d，1H，J＝16.2Hz)，4.26(q，2H，J＝7.2Hz)；3.85(s，3H)；1.33(t，3H，J＝7.2)。13C NMR(75MHz，CDCl3，300K)：δ＝166.9，157.1，138.2，133.6，131.0，125.3，119.8，113.1，112.8，60.8，55.6，14.2。
表2：使用新Pd催化剂的芳基碘化物和丙烯酸乙酯的Heck偶联反应
Figure G2008800161595D00101
[a]在作为溶剂的甲苯中进行反应；新Pd催化剂的用量为300mg/mmol溴代芳烃。
[b]分离出的纯混合物的产率，通过IR光谱和NMR谱数据表征。
实施例8：Suzuki-Miyaura偶联反应
溴代烷烃和芳基硼酸之间的Suzuki-Miyaura偶联反应被视为制备二芳基化合物的最重要方法之一。Suzuki-Miyaura偶联在S.Kotha，K.Lahiri，D.Kashinath，Tetrahedron 2003，58，9363-9695中进行了讨论；Heck偶联在I.P.Beletskaya，A.V.Cheprakov，Chem.Rev.2000，100，3009-3066中进行了讨论。虽然该反应的发现要追溯至25年前，但是目前的关注点主要涉及更具潜力和通用性的催化剂的开发。使用低负载量高活性催化剂不仅出于成本原因使得钯用量最小化，而且提供了付出最小努力得到不含催化剂的产物的优点。当尝试使用新Pd催化剂的Suzuki-Miyaura反应时，本发明人首次利用催化剂和DMF中的碱进行了4-溴-2-甲基苯甲醚与苯基硼酸的偶联。在N2下、110℃加热混合物5小时，接着通过过滤除去新Pd催化剂，对残余物进行色谱纯化，得到82％产率的期望的不对称联苯化合物。催化剂的高活性涉及我们对于一锅法反应中多重偶联的关注，本发明人密切注意在二-或三-溴代芳烃的一锅法顺序偶联中评估新Pd催化剂的活性。实际上，本发明人能够以良好至极好的产率制备二-或三-偶联的芳基苯，这证明了异相Pd催化剂显著的活性。在1，2-二溴苯的情况下，本发明人之前在使用Pd(OAc)2作为钯源的一锅法双偶联反应中失败了。而新Pd催化剂的高活性使得该偶联反应成功，由此得到55％产率的双偶联产物(邻-三联苯)。类似地，9，10-二溴蒽得到90％产率的对应的二苯基蒽。结果示于表3中。
Suzuki-Miyaura反应的典型程序：将1，3-二溴苯(236mg，1.0mmol)、苯基硼酸(271mg，2.2mmol)和碳酸钠(424mg，4mmol)的混合物置于DMF(2ml)中，然后加入新Pd催化剂(300mg，2mol％Pd)，接着加入0.5ml水。将该混合物在氮气下110℃加热2.5小时。冷却后，用10ml冷水稀释反应混合物并经由棉床过滤。滤出液用乙醚(3×30ml)萃取，用无水Na2SO4干燥合并的有机层。除去溶剂，留下固体残余物，用硅胶上色谱进行纯化(石油醚)得到作为无色固体的m-三联苯(193mg，84％产率)；熔点：87～88℃(Lit.30熔点89℃)；IR(Nujol)：vmax 1454，1377cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3，300K)：δ＝7.78(s，1H)，7.62～7.28(m，13H)，13C NMR(75MHz，CDCl3，300K)：δ＝141.7，141.1，129.1，128.7，127.3，127.20，126.1。
表3：使用新Pd催化剂的芳基溴化物和芳基硼酸之间的Suzuki-Miyaura偶联
Figure G2008800161595D00121
[a]反应在DMF中进行；对1mmol溴代芳烃使用新Pd催化剂(300mg)。
[b]产率为分离产物的产率，通过熔点、IR和NMR谱数据进行表征。
实施例9：Buchwald-Hartwig(C-N)偶联反应
在过去十年间，由Buchwald和Hartwig独立发展的Pd催化的C-N偶联反应已经成为一种从芳基卤化物、三氟化物等制备烷基胺的通用工具，参见J.P.Wolfe，S.Wagaw，J.F.Marcoux，S.L.Buchwald，Acc.Chem.Res.1998，31，805-818and J.F.Hartwig，Pure Appl.Chem.1999，71，1417-1423。虽然采用了与卤代吡啶的类似偶联，但是Buchwald在获得高产率产物方面遇到了困难，可能是因为形成了稳定的钯与吡啶的配位化合物。然而，通过使用螯合的二膦配体回避了这种从催化循环中捕获Pd的问题，并且使用Pd2dba3-BINAP和其他此类催化组合成功地完成了溴代吡啶的胺化。由于溴代吡啶是药物和染料的通用中间体，因此本发明人的兴趣在于将本发明的树脂结合钯催化剂应用于溴代吡啶的胺化。之前，本发明人报道了KF/氧化铝可以用作无溶剂条件下胺化反应的潜在基础表面。本发明人首次实验了在新Pd催化剂存在下在KF/氧化铝表面上的2-溴代吡啶与吡咯烷的偶联。有利的是，观察到通过在KF/氧化铝表面上95℃加热反应混合物2小时完成反应。在反应结束后，将固体混合物简单置于硅胶柱上，分离出90％产率的期望产物。利用新Pd催化剂对几种二溴代吡啶和胺实施类似的反应。在所有研究案例中，本发明人选择性地得到了单胺化产物。显著特征是胺化不需要配体(膦)，这是工业化应用的主要特征。该结果归纳于表4中。
卤代吡啶胺化的典型程序：在氮气下混合2，5-二溴代吡啶(237mg，1mmol)和1g的KF/Al2O3 [28]，然后加入新Pd催化剂(300mg，2mol％Pd)和4-苯基哌啶(486mg，3mmol)。将最终混合物覆盖在N2下并置于90℃的预热油浴中2.5小时。冷却至室温后，将固体混合物转移至硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1∶49)洗脱，得到2-(4-苯基哌啶-1-基)-5-溴代吡啶(291mg，88％)；熔点78℃；IR(Nujol)：vmax 1582，1543，1472cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3，300K)：δ＝8.16(d，1H，J＝2.4Hz)，7.47(dd，1H，J＝9&2.4Hz)，7.31-7.13(m，5H)，6.51(d，1H，J＝9Hz)，4.22-4.18(m，2H)，2.80-2.70(m，2H)，2.55(d，2H，J＝6.9Hz)，1.82-1.69(m，3H)，1.31-1.18(m，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3，300K)δ＝157.9，148.4，140.2，139.6，129.1，128.2，125.9，108.5，106.7，45.7，43.1，38.2，31.6。
表4：使用新Pd催化剂的用仲胺进行溴代吡啶的Buchwald-Hartwig胺化
[a]使用KF/氧化铝而不使用任何溶剂进行反应；新Pd催化剂(300mg)/mmol溴代吡啶。
[b]产率为分离产物的产率，通过熔点、IR和NMR谱数据进行表征。
实施例10：有效催化活性所需的表面上最小钯浓度
为了发现表现出有效催化活性所需的最小钯原子浓度，本发明人选择Suzuki-Miyaura偶联反应作为模型。在不同条件下，使用不同量的乙酸钯(1～10mg)/1g ARF来固定钯，并在1，4-二溴苯与苯基硼酸的Suzuki-Miyaura偶联中使用所得的新Pd催化剂。至多5mg来自Pd(OAc)2的钯/1g ARF的负载用量似乎在第二次Suzuki-Miyaura偶联中降低了催化效率。在不同温度下重复固定程序不会导致催化活性的任何显著增强。事实上，利用10mg Pd(OAc)2/1g ARF在50℃固定钯3小时的确表现出极好的催化活性，甚至在第5次循环中仍形成80～84％产率的偶联产物。尽管检测了钯从新Pd催化剂上的浸出，但ICP-OES研究表明在每次合成期间浸出的钯量相对稳定。
树脂表面中Pd的最小有效浓度建立为使用7.5mg Pd(OAc)2/1g ARF并且在DMF中于50℃下制备3小时，随后在DMF中于100℃下处理新Pd催化剂2小时。
表5：来自Pd(OAc)2的钯的最小浓度
项目 Pd(OAc)2 ARF 温度/时间/条件[a]   Suzuki-Miyaura偶联产物的产率％[b]
1 10.0mg 1g 室温下1小时，然后50℃/3小时   84％(第一次)84％(第二次)81％(第三次)80％(第四次)80％(第五次)
2[c] 7.5mg 1g   室温下1小时，然后50℃/3小时，接着过滤、洗涤和干燥。再次置于DMF中，100℃下加热2小时，然后过滤、洗涤和干燥。用于Suzuki偶联反应中   83％(第一次)81％(第二次)78％(第三次)
3 5mg 1g 室温下1小时，然后50℃/2小时   78％(第一次)50％(第二次)
4[c] 5mg 1g 室温下1小时，然后70℃/2小时   78％(第一次)35％(第二次)
5 2.5mg 1g 室温下1小时，然后50℃/2小时   76％(第一次)46％(第二次)
6[d] 2.5mg 1g   室温下1小时，然后50℃/2小时，接着过滤、洗涤和干燥。再次置于DMF中，100℃下加热1小时，过滤和干燥   76％(第一次)46％(第二次)
  7   1.0mg   1g   室温下1小时，然后50℃/2小时   ＜5％(第一次)
[a]不时振摇ARF和Pd(OAc)2在DMF和水中的悬浮液。
[b]研究偶联配对物：1，4-二溴苯(1mmol)和苯基硼酸(2.5mmol)之间的SM反应。
[c]在高温下进行固定时观察催化活性的任何变化。
[d]在应用于反应中之前检测Pd的任何浸出。
实施例11：钯的再循环实验和浸出
同样采用1，4-二溴苯与苯基硼酸的Suzuki-Miyaura偶联来验证再循环实验。反应后，将催化剂(新Pd催化剂)滤除并用二氯甲烷、水洗涤，最后真空干燥待用。测试连续5次循环以评估由10mg Pd(OAc)2/1g ARF(表5，项目1)制备的新Pd催化剂的活性。同样对由7.5mg Pd(OAc)2/1g ARF(表5，项目2)制备的新Pd催化剂进行3次循环的测试，得到几乎相等的效率。结果示于表6中，显示即使在第5次循环/第3次循环中催化剂也具有显著的活性，因此分离出的偶联产物p-三联苯的产率并无明显下降。
表6：在使用新Pd催化剂的Suzuki-Miyaura偶联中的再循环实验
Figure G2008800161595D00171
Figure G2008800161595D00172
[a]试剂和条件：1，4-二溴苯(2mmol)、苯基硼酸(4.5mmol)、新Pd催化剂＊＝600mg、DMF(4ml)，110℃。
＊新Pd催化剂由10mg Pd(OAc)2/1g ARF(表5，项目1)制备
[b]括号中的产率表示使用来自7.5mg Pd(OAc)2/1g ARF(表5，项目2)的新Pd催化剂。
钯的浸出通常取决于反应所用溶剂的特性。虽然有证据表明甲苯作为溶剂可防止钯浸出，但是偶联配对物和附带的碱(Na2CO3)在甲苯中的低溶解度会导致产物的低产率。本发明人因此在作为溶剂的DMF和水中进行了1，4-二溴苯与苯基硼酸之间的Suzuki-Miyaura偶联。使用回收的新Pd催化剂重复反应，其钯含量利用ICP-OES测量。通过在合成后测量新Pd催化剂的Pd含量(图8)和在反应后测量溶剂中的Pd浓度(图7)来计算钯浸出。这些测量指示存在低但是稳定的从催化剂中的钯浸出。这与使用凝胶型ARF-Pd树脂(Dowex SBR 500，Dowex SBR LCNG both equivalent withAmberlite IRA 420)的情形不同。
虽然涉及Pd(0)的机理通常接受为均相催化偶联反应，但是对于异相催化剂的想法仍在考虑。表面结合的Pd(0)是活性种，类似于均相催化的偶联反应，其对芳基C-卤素键进行氧化加成。如新Pd催化剂的XPS研究所观察到的，Pd谱图显示在聚合物表面同时存在Pd(0)和Pd(II)。在此阶段，本发明人提出Pd(0)是活性种，可能是通过Pd(II)盐被羧酸根官能团(甲酸根)还原而吸附在树脂表面处。
总之，本发明人已经首次证明合适设计的离子交换树脂可用作提取和固定钯金属的潜在聚合物表面，而所得的钯吸附的离子树脂可用作有效的异相催化剂。使用甲酸根作为反阴离子的主要优点在于促进Pd(II)到Pd(0)的原位还原并随后沉积在表面上。异相Pd催化剂在Heck，Suzuki-Miyaura，Sonogashira偶联(C-C成键)和Buchwald-Hartwig(C-N成键)反应中表现出高催化效率。无膦或无配体反应条件对于C-C和C-N偶联反应中异相催化剂的商业应用可具有潜在的利益。对于异相催化剂而言，有吸引力的方面在于：不需要没有空气或水气这样严格的要求，并且易于分离出催化剂、以良好或极好的产率分离出产物以及新Pd催化剂在至少5次循环中的重复使用。吸附有催化剂的树脂可以贮存数周而不需特别的保护措施，例如在氩气气氛下或低温下。
实施例12
Sonogashira偶联
碘代芳烃        乙炔            条件          产物               产率
Figure G2008800161595D00181
将300mg新Pd催化剂用于1mmol碘代芳烃。使用1.2当量的乙炔。所有反应在CH3CN(溶剂)中进行并在色谱分离后获得产率。还没有测试新Pd催化剂的回收。反应是清洁的，在TLC板上没有检测到其他产物。在前三种情况下，发现Et3N比吡啶更适合作为碱。

Claims (17)

1.一种生产适合用于催化Heck，Suzuki-Miyaura，Sonogashira偶联和Buchwald-Hartwig反应的异相催化剂的方法，包括以下步骤：
a)提供大孔载体，所述大孔载体由核和共价键合至所述核的表面的多个离子交换基团构成，其中至少90％的结合至所述载体的离子是甲酸根离子；
b)在极性溶剂中溶胀所述载体；
c)提供钯(II)盐；
d)将所述载体悬浮在有机溶剂中，由此得到悬浮液；
e)将所述钯盐加入所述悬浮液中，并使所得混合物在0-70℃的温度下反应直至所述载体变黑；
f)在水中洗涤所述载体；和
g)真空干燥所述载体。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，使用极性溶剂例如甲醇、乙醇并优选甲醇来实施步骤b)。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将在步骤i)之后得到的载体催化选自Heck，Suzuki-Miyaura和Buchwald-Hartwig反应的化学反应。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其特征在于，所述载体具有粒度为10μm～2mm和孔隙度为
Figure A2008800161590002C1
的球粒形状或整体结构。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其特征在于，所述载体的核由选自多孔二氧化硅、锆、石墨的材料制成或由选自单或多乙烯基单体单元的聚合物或共聚物制成，所述单或多乙烯基单体单元例如为苯乙烯及其取代衍生物、丙烯酸或甲基丙烯酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的烷基酯、丙烯酸和甲基丙烯酸的羟烷基酯、丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺、乙烯基吡啶及其取代衍生物、二乙烯基苯、二乙烯基吡啶、二丙烯酸亚烷基酯、二甲基丙烯酸亚烷基酯、二丙烯酸低聚乙二醇酯和二甲基丙烯酸低聚乙二醇酯，其中所述低聚乙二醇酯具有至多5个乙二醇重复单元、亚烷基二(丙烯酰胺)、哌啶二(丙烯酰胺)、三丙烯酸三羟甲基丙酯、三甲基丙烯酸三羟甲基丙酯、三丙烯酸和四丙烯酸的季戊四醇酯以及它们的混合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述载体是Amberlite离子交换珠粒。
7.根据权利要求1～5中任一项所述的方法，其特征在于，在权利要求1所述的方法中的步骤c)之前，通过经由化学反应的官能化，在所述载体的表面上引入离子交换基团。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，通过在所述载体的核的表面上聚合包括离子交换基团的单体来将所述离子交换基团引入所述载体，所述聚合优选接枝聚合。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的方法，其特征在于，所述离子交换基团为1型或2型季铵基团。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的方法，其特征在于，所述结合至所述载体的离子中的至少95％、优选至少99％为甲酸根离子。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的方法，其特征在于，所述钯(II)盐选自乙酸钯(Pd(CH3COO)2)和四氯化钯二钠(Na2PdCl4)。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的方法，其特征在于，步骤c)中的所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、甲苯和二氧杂环己烷。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的方法，其特征在于，使所得混合物在40～60℃、优选45～55℃的温度下反应。
14.根据权利要求1～13中任一项所述的方法，其特征在于，用于最终洗涤的所述极性溶剂选自二甲基甲酰胺、水、二氯甲烷、丙酮、二乙醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷。
15.一种包含多孔载体的异相催化剂，所述多孔载体由核和共价键合至所述核的表面的多个离子交换基团构成，在所述核的表面上沉积有Pd(0)以及甲酸根阴离子，其特征在于，所述催化剂由根据权利要求1～14中任一项所述的方法生产。
16.一种包括中空管的反应器，所述管具有两个开口端，其特征在于所述反应器含有根据权利要求15所述的异相催化剂。
17.根据权利要求15所述的异相催化剂在催化Heck，Suzuki-Miyaura，Sonogashira偶联和Buchwald-Hartwig反应中的用途。
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