CN105384715A - 一种7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物制备方法 - Google Patents

一种7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物的制备方法,在步骤一中，以3-位取代的苯酚苯丙炔酸酯作为反应底物，四丁基溴化铵在过硫酸钾作用下产生溴自由基；在步骤二中，将步骤一制取的溴自由基对炔键进攻通过环化[1,2]酯迁移反应，高效制得7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物；反应温度为90℃，反应时间为8-12小时。本发明化学选择性高，条件温和，底物适用性广、操作简便、成本较低、副产物少、产品纯度高、便于分离提纯、可适用于较大规模的制备；此外由于产物分子中同时引入溴基团，基团本身具有良好的反应活性，所得的产物能够通过其他的有机反应发生进一步的转化，具有可观的应用前景。

Description

一种7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学应用技术领域，尤其是一种7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物制备方法。
背景技术
香豆素骨架，长久以来即被视作“优势骨架(privilegedfragment)”。含有香豆素核心结构的化合物广泛存在于各类天然产物，或者具有重要生物或药物活性的有机分子当中。此外，农药，香料，染料和材料科学领域也有大量的有机分子含有香豆素骨架结构；
例如：法华林苄丙酮香豆素，一种口服抗凝血药被广泛用于医学临床；香豆素骨架衍生物蛇床子素，它对菜青虫、小菜蛾低龄幼虫等害虫具有触杀作用(王华，鲁小梅，姚虎等。香豆素及其衍生物的应用研究进展[J].化工时刊.2009.23(8)：40-43.)香豆素衍生物亦可作为荧光染料用于太阳能收集器和激光器。(罗先金；新型香豆素荧光染料的合成及应用[J].中国科学.2001,31(6):542-545)。
传统以丙炔酸苯酯衍生物作为原料，进行7-位取代的香豆素衍生物的合成，其原料必须用3-位取代的苯酚丙炔酸酯衍生物。但反应结果一般同时得到7-位、8位两种位置被取代的香豆素系列混合物，反应选择性差。而且，3位引入的官能团包括磺酰基、磷酯基、羰基、三氟甲基等。但是，基于以丙炔酸苯酯衍生物作为原料，简单的官能团如溴原子通过简单的氧化性自由基历程引入到香豆素的3位并没有被报道。
基于此，本发明旨在通过发展一类3-位取代的苯酚苯丙炔酸酯为原料，溴自由基环化反应，在适宜的温度条件下高效率、高化学选择性地合成7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物的制备方法。本发明所制备的7-位取代的香豆素系列化合物中同时含有溴基团，其具有良好的反应活性，因此所得产物能够通过其他的有机化学反应发生进一步的转化，从而在香豆素骨架上引入更多的官能团，而且还可构建其他一些新型结构的产物。
发明内容
现有技术难以满足人们的需要，为了解决上述存在的问题，本发明提出了一种7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物制备方法，本发明方法化学选择性高，条件温和，底物适用性广、操作简便、成本较低、副产物少、产品纯度高、便于分离提纯、可适用于较大规模的制备；此外由于产物分子中同时引入溴基团，基团本身具有良好的反应活性，所得的产物能够通过其他的有机反应发生进一步的转化，具有可观的应用前景。
为实现该技术目的，本发明采用的技术方案是：一种7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物的制备方法,包括以下步骤：步骤一，溴自由基制取；步骤二，迁移反应制得香豆素系列化合物；
在步骤一中，以3-位取代的苯酚苯丙炔酸酯作为反应底物，四丁基溴化铵在过硫酸钾作用下产生溴自由基；
在步骤二中，将步骤一制取的溴自由基对炔键进攻通过环化[1,2]酯迁移反应，高效制得7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物；反应温度为90℃，反应时间为8-12小时。
作为本发明的进一步技术方案：反应所得到产物的分子骨架上，在7-位取代的香豆素的3-位含溴原子，4-位含苯基基团。
作为本发明的进一步技术方案：所得到香豆素衍生物的7-位的取代基可以为各种推电子基团：烷基、烷氧基、苄基等，各种拉电子基团：氟、氯、溴、碘、乙酰基等。
作为本发明的进一步技术方案：所得到香豆素衍生物的3-位的被溴取代。
作为本发明的进一步技术方案：所得到香豆素衍生物的4-位为苯基。
作为本发明的进一步技术方案：反应所使用的自由基引发剂为阴离子含过硫酸根离子的盐：如过硫酸钠、过硫酸铵或过硫酸钾。其中，以过硫酸钾为最佳。
作为本发明的进一步技术方案：反应所使用的有机溶剂为：甲苯、1，2-二氯乙烷、乙腈、1,4-二氧六环、1，2-二氯乙烷与水的1:1混合溶剂或乙腈与水的1:1混合溶剂。其中，以1，2-二氯乙烷与水的1:1混合溶剂为最佳。
反应方程式如下：
其中R1烷基、烷氧基、苄基等种供电子基团，以及氟、氯、溴、碘、乙酰基等各种吸电子基团。R2包括烷基和芳基。
具体操作为：氮气保护下将1，2-二氯乙烷与水的1:1混合溶剂滴入到3-位取代的苯酚苯丙炔酸酯、四丁基溴化铵(2.5equiv)、过硫酸钾(1.5equiv)的反应体系中，在90℃磁力搅拌器中，于氮气保护下继续反应8-12小时，反应过程中用TLC监测至完全反应。后处理时将反应液用乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，减压旋干溶剂通过快速柱层析分离得纯净的产品7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素。
在本发明中，能通过[1,2]酯迁移反应高选择的获得单一7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素衍生物，产物溴原子来自于四丁基溴化铵，原料廉价简单易得，以1，2-二氯乙烷与水的1:1混合溶剂体现出良好的绿色化。同时，反应操作简便，产物收率高，化学选择性优秀，所得的产物可以利用过渡金属催化的偶联反应进一步衍生化，得到3-芳基、3-氨基、3-磷酯基及3-炔基香豆素类衍生物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：该7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物的制备方法,化学选择性高，条件温和，底物适用性广、操作简便、成本较低、副产物少、产品纯度高、便于分离提纯、可适用于较大规模的制备；此外由于产物分子中同时引入溴基团，基团本身具有良好的反应活性，所得的产物能够通过其他的有机反应发生进一步的转化，具有可观的应用前景。
附图说明
图1为3-溴-4-苯基-7-甲基香豆素2a的单晶结构图。
图2为3-溴-4-苯基-7-甲基香豆素2a的单晶结构对应的化合物分子结构图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅说明书附图1～2，在本发明实施例中，一种7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物的制备方法,包括以下步骤：步骤一，溴自由基制取；步骤二，迁移反应制得香豆素系列化合物；
在步骤一中，以3-位取代的苯酚苯丙炔酸酯作为反应底物，四丁基溴化铵在过硫酸钾作用下产生溴自由基；
在步骤二中，将步骤一制取的溴自由基对炔键进攻通过环化[1,2]酯迁移反应，高效制得7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物；反应温度为90℃，反应时间为8-12小时。
作为本发明的进一步技术方案：反应所得到产物的分子骨架上，在7-位取代的香豆素的3-位含溴原子，4-位含苯基基团。
作为本发明的进一步技术方案：所得到香豆素衍生物的7-位的取代基可以为各种推电子基团：烷基、烷氧基、苄基等，各种拉电子基团：氟、氯、溴、碘、乙酰基等。
作为本发明的进一步技术方案：所得到香豆素衍生物的3-位的被溴取代。
作为本发明的进一步技术方案：所得到香豆素衍生物的4-位为苯基。
作为本发明的进一步技术方案：反应所使用的自由基引发剂为阴离子含过硫酸根离子的盐：如过硫酸钠、过硫酸铵或过硫酸钾。其中，以过硫酸钾为最佳。
作为本发明的进一步技术方案：反应所使用的有机溶剂为：甲苯、1，2-二氯乙烷、乙腈、1,4-二氧六环、1，2-二氯乙烷与水的1:1混合溶剂或乙腈与水的1:1混合溶剂。其中，以1，2-二氯乙烷与水的1:1混合溶剂为最佳。
实施例一：
氮气保护下将1，2-二氯乙烷与水的1:1混合溶剂滴入到3-甲基苯酚苯丙炔酸酯、四丁基溴化铵(2.5equiv)、过硫酸钾(1.5equiv)的反应体系中，在90℃磁力搅拌器中，于氮气保护下继续反应8-12小时，反应过程中用TLC监测至完全反应。后处理时将反应液用乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，减压旋干溶剂通过快速柱层析分离得纯净的产品3-溴-4-苯基-7-甲基香豆素2a。产率：76％；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.61–7.50(m,3H),7.30(dd,J＝7.6,1.7Hz,2H),7.21(s,1H),7.04–6.94(m,2H),2.44(s,3H)。
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ157.53,154.61,152.47,143.44,135.36,129.22,128.74,128.03,127.26,125.86,117.92,116.86,111.19,21.61。
HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcdforC16H11BrNaO2+:336.9840；found:336.9835。
实施例二：
氮气保护下将1，2-二氯乙烷与水的1:1混合溶剂滴入到3-叔丁基苯酚苯丙炔酸酯、四丁基溴化铵(2.5equiv)、过硫酸钾(1.5equiv)的反应体系中，在90℃磁力搅拌器中，于氮气保护下继续反应8-12小时，反应过程中用TLC监测至完全反应。后处理时将反应液用乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，减压旋干溶剂通过快速柱层析分离得纯净的产品3-溴-4-苯基-7-叔丁基香豆素2b。产率：76％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.51(m,3H),7.41(d,J＝1.6Hz,1H),7.32–7.20(m,3H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),1.34(s,9H)。
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ157.65,156.71,154.49,152.50,135.40,129.23,128.74,128.06,127.11,122.21,117.86,113.54,111.43,35.24,30.92。
HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcdforC19H17BrNaO2 +:379.0310；found:367.0740。
实施例三：
氮气保护下将1，2-二氯乙烷与水的1:1混合溶剂滴入到3-甲氧基苯酚苯丙炔酸酯、四丁基溴化铵(2.5equiv)、过硫酸钾(1.5equiv)的反应体系中，在90℃磁力搅拌器中，于氮气保护下继续反应8-12小时，反应过程中用TLC监测至完全反应。后处理时将反应液用乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，减压旋干溶剂通过快速柱层析分离得纯净的产品3-溴-4-苯基-7-甲氧基香豆素2c。产率：77％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59–7.49(m,3H),7.33–7.25(m,2H),6.97(d,J＝8.9Hz,1H),6.88(d,J＝2.5Hz,1H),6.74(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),3.88(s,3H)。
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ162.89,157.73,154.74,154.18,135.48,129.22,128.74,128.61,128.05,113.94,112.82,108.72,100.59,55.84。
HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcdforC16H11BrNaO3+:352.9789；found:352.9796。
实施例四：
氮气保护下将1，2-二氯乙烷与水的1:1混合溶剂滴入到3-氟苯酚苯丙炔酸酯、四丁基溴化铵(2.5equiv)、过硫酸钾(1.5equiv)的反应体系中，在90℃磁力搅拌器中，于氮气保护下继续反应8-12小时，反应过程中用TLC监测至完全反应。后处理时将反应液用乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，减压旋干溶剂通过快速柱层析分离得纯净的产品3-溴-4-苯基-7-氟香豆素2d。产率：71％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.61–7.55(m,3H),7.31–7.29(m,2H),7.15–7.07(m,2H),6.96–6.91(m,1H)。
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ164.38(d,1JCF＝255.3Hz),154.14,153.46(d,3JCF＝12.9Hz),135.07,129.51,129.43,129.33,128.94,127.97,117.10,112.81(d,2JCF＝22.6Hz),111.39,104.33(d,2JCF＝25.8Hz)。
HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcdforC15H8BrFNaO2 +:340.9589；found:340.9584。
实施例五：
氮气保护下将1，2-二氯乙烷与水的1:1混合溶剂滴入到3-碘苯酚苯丙炔酸酯、四丁基溴化铵(2.5equiv)、过硫酸钾(1.5equiv)的反应体系中，在90℃磁力搅拌器中，于氮气保护下继续反应8-12小时，反应过程中用TLC监测至完全反应。后处理时将反应液用乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，减压旋干溶剂通过快速柱层析分离得纯净的产品3-溴-4-苯基-7-碘香豆素2e。产率：88％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.60–7.55(m,3H),7.51(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.30–7.28(m,2H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H)。
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ156.46,154.08,152.11,134.70,133.93,129.52,128.94,128.45,127.95,125.79,119.79,113.00,97.51。
HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcdforC15H8BrINaO2+:448.8650；found:448.8645。
实施例六：
氮气保护下将1，2-二氯乙烷与水的1:1混合溶剂滴入到3-乙酰基苯酚苯丙炔酸酯、四丁基溴化铵(2.5equiv)、过硫酸钾(1.5equiv)的反应体系中，在90℃磁力搅拌器中，于氮气保护下继续反应8-12小时，反应过程中用TLC监测至完全反应。后处理时将反应液用乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，减压旋干溶剂通过快速柱层析分离得纯净的产品3-溴-4-苯基-7-乙酰基香豆素2f。产率：51％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.94–7.92(m,1H),7.76–7.73(m,1H),7.63–7.56(m,3H),7.32–7.29(m,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),2.65(s,3H)。
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ196.22,156.79,153.71,152.22,139.31,134.74,129.62,129.01,127.97,123.87,123.48,116.65,115.2,109.92,26.77。
HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcdforC17H11BrNaO3+:364.9789；found:364.9782。
实施例七：
氮气保护下将1，2-二氯乙烷与水的1:1混合溶剂滴入到苯酚环丙基丙炔酸酯、四丁基溴化铵(2.5equiv)、过硫酸钾(1.5equiv)的反应体系中，在90℃磁力搅拌器中，于氮气保护下继续反应8-12小时，反应过程中用TLC监测至完全反应。后处理时将反应液用乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，减压旋干溶剂通过快速柱层析分离得纯净的产品3-溴-4-环丙基香豆素2g。产率：49％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),7.39-7.29(m,2H),1.99-1.85(m,1H),1.43-1.32(m,2H),0.95-0.87(m,2H)。
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ157.42,153.51,151.91,131.59,125.54,124.42,120.64,116.89,115.53,14.43,9.39。
HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcdforC12H9BrNaO2+:286.9684；found:286.9678。
实施例八：
具体操作为：氮气保护下将3-溴香豆素、PdCl2(PPh3)2、CuI、三甲基硅基乙炔和三乙胺加入到反应瓶中，将反应瓶置于55度下搅拌。反应过程中用TLC监测至完全反应。后处理时抽滤反应液，减压旋干溶剂通过快速柱层析分离得纯净的产品7-位取代的3-炔基-4-苯基香豆素3。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.50(m,3H),7.42-7.39(m,2H),7.18(s,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),2.45(s,3H),0.04(s,9H)。
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ159.68,157.87,152.92,143.70,134.30,129.12,128.77,128.24,128.04,127.34,125.66,117.06,109.66,104.68,98.30,21.63,-0.56。
HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcdforC21H20NaO2Si+:355.1130；found:355.1125。
实施例九：
具体操作为：氮气保护下将3-溴香豆素、Pd(PPh3)4和三乙胺加入到反应瓶中搅拌，将反应瓶置于90度下搅拌。反应过程中用TLC监测至完全反应。后处理时硅藻土抽滤反应液，减压旋干溶剂通过快速柱层析分离得纯净的产品7-位取代的3-磷酯基-4-苯基香豆素4。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝2.4Hz,3H),7.26(d,J＝3.5Hz,2H),7.10(s,1H),6.89(dd,J＝22.5,8.1Hz,2H),4.08-3.96(m,2H),3.81-3.89(m,2H),2.39(s,3H),1.07(dd,J＝9.1,4.7Hz,6H)。
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ162.32(d,J＝6.6Hz),159.02(d,J＝16.3Hz),153.76,145.21,135.01(d,J＝4.8Hz),128.62,128.58,127.91,127.77,125.40,117.49(d,J＝14.2Hz),116.57,115.02(d,J＝201.0Hz),62.40(d,J＝6.0Hz),21.50,15.89(d,J＝6.3Hz)。
31PNMR(162MHz,CDCl3)δ11.06。
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcdforC20H22O5P+:423.1145；found:423.1151。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何细微修改、等同替换和改进，均应包含在本发明技术方案的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物的制备方法,包括以下步骤：步骤一，溴自由基制取；步骤二，迁移反应制得香豆素系列化合物；其特征在于：
在步骤一中，以3-位取代的苯酚苯丙炔酸酯作为反应底物，四丁基溴化铵在过硫酸钾作用下产生溴自由基；
在步骤二中，将步骤一制取的溴自由基对炔键进攻通过环化[1,2]酯迁移反应，高效制得7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物；反应温度为90℃，反应时间为8-12小时。
2.根据权利要求1所述的一种7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物的制备方法,其特征在于：反应所得到产物的分子骨架上，在7-位取代的香豆素的3-位含溴原子，4-位含苯基基团。
3.根据权利要求1和2所述的一种7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物的制备方法,其特征在于：到香豆素衍生物的7-位的取代基可以为各种推电子基团：烷基、烷氧基或苄基，各种拉电子基团：氟、氯、溴、碘或乙酰基。
4.根据权利要求1和2所述的一种7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物的制备方法,其特征在于：所得到香豆素衍生物的3-位的被溴取代。
5.根据权利要求1和2所述的一种7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物的制备方法,其特征在于：所得到香豆素衍生物的4-位为苯基。
6.根据权利要求1所述的一种7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物的制备方法,其特征在于：反应所使用的自由基引发剂为阴离子含过硫酸根离子的盐：如过硫酸钠、过硫酸铵或过硫酸钾。
7.根据权利要求1所述的一种7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物的制备方法,其特征在于：使用的有机溶剂为：甲苯、1，2-二氯乙烷、乙腈、1,4-二氧六环、1，2-二氯乙烷与水的1:1混合溶剂或乙腈与水的1:1混合溶剂。
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