CN105541834A - 一种2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的合成方法，与现有技术相比，本发明合成采用高频机械研磨技术，反应一步完成，操作简单；且反应过程中不使用溶剂，不涉及毒性大的化学试剂，反应时间短，可以在90分钟内完成反应，反应条件温和，在室温下以30Hz的振荡频率进行反应，而且产率高，可以取得最高达94％的产率；且本方法能快速有效合成出带有强吸电子基团的2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶，而这一类产品传统方法难以合成出来或者产率很低，除非采用非常极端和苛刻的反应条件。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的合成方法。
背景技术
在诸多含氮稠环唑类中，咪唑并[1,2-a]吡啶因其在许多方面如药物化学、有机金属化合物和材料科学等领域中的广泛应用而起到非常重要的作用。尽管咪唑并[1,2-a]吡啶和苯二氮卓在结构上有所不同，但是它们的药理学性质却和苯二氮卓类药物非常类似，因此它们被称做非苯二氮卓。
含有咪唑并[1,2-a]吡啶结构的分子有着广泛的生物活性，例如：抗真菌、抗病毒、抗菌、抗癌、抗原虫、抗炎、抗惊厥、解热、驱虫、止痛、抗癫痫、抗结核病、抗溃疡、选择性催眠和选择性抗焦虑。它们同样作为GABAA受体激动剂、5-脂氧合酶抑制剂、环状蛋白依赖性激酶抑制剂、MCH1R拮抗剂、β淀粉样检测的配体、HIF-1α的脯氨酰羟化酶抑制剂和组胺H2受体拮抗剂而被广泛研究。
许多商业药物当中也含有咪唑并[1,2-a]吡啶结构。这些商业药物包括：阿吡坦和唑吡坦(用于治疗焦虑和失眠)、沙立吡坦和萘可吡坦(抗焦虑药物)、奥普力农(强心剂)、咪洛芬(止痛药)、DS-1(GABAA受体激动剂)、佐利咪啶(用于治疗消化道溃疡)、GSK812397(治疗HIV感染的备选药物)和米诺膦酸(用于治疗骨质疏松症)。
由于咪唑并[1,2-a]吡啶在许多领域有着广泛的应用，因此也发展出了许多合成它们的方法。特别是近十年通过采用多组分合成、串联反应和过渡金属的C-H键官能团化反应等一些新型合成方法及合成理念，使得咪唑并[1,2-a]吡啶的合成得到显著发展。但是这些合成方法中有的使用强刺激性及腐蚀性的苯甲酰甲基溴化物、有的使用毒性较大的异腈为反应物、有些需要氧气进行氧化、有些需要使用贵金属或重金属以及配体参与，反应的条件比较苛刻。
上面所述的合成方法中，反应需要在有机溶剂中完成，且反应过程中需加热，反应时间长，使用毒性较大的化学试剂，且产品的分离纯化比较繁琐。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的合成方法，无需加热、无需溶剂、条件温和，反应时间短且操作简单，能快速有效合成出一些传统方法难以合成出来的几种带有强吸电子基团的2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物。
本发明提供的一种2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的合成方法，包括以下步骤：
(a)、将碘和4-二甲氨基吡啶置于机械化学反应罐中，振荡球磨反应；
(b)、反应结束后，将产物洗涤、萃取、干燥、过滤，滤液蒸干后经硅胶柱层析分离，得到2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物。
反应方程式为：
步骤(a)中碘和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1.2～1.5:1:1～1.2:1。
所述R1为H或4-甲基；所述R2为H、2-Br、3-Br、4-Br、3-NO2、4-NO2、4-SO2Me或4-OCH3。
步骤(a)中所述机械化学反应器为德国莱驰机械化学反应器(MM400)。
步骤(a)中所述的振荡球磨反应条件为：振荡频率为25～30Hz，反应时间为90～120分钟。
步骤(b)中所述的洗涤使用的是硫代硫酸钠水溶液洗涤；硫代硫酸钠水溶液的浓度为1.0mol/L。
步骤(b)中使用的萃取剂为体积比1:1的乙酸乙酯和水的混合液。
进一步的，步骤(b)中使用的干燥剂为无水硫酸镁；
所得产物2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的结构式为：
R1为H或4-甲基；R2为H、2-Br、3-Br、4-Br、3-NO2、4-NO2、4-SO2Me或4-OCH3。
与现有技术相比，本发明2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶合成采用高频机械研磨技术，反应一步完成，操作简单；且反应过程中不使用溶剂，不涉及毒性大的化学试剂，反应时间短，可以在90～120分钟内完成反应，反应条件温和，在室温下以25～30Hz的振荡频率进行无溶剂高频球磨反应，而且产率高，可以取得94％的产率；由于反应在高频球磨条件下进行，反应产生热量，因此，在反应仪器内部，温度可以达到40-45℃。且本方法能快速有效合成出传统方法无法合成的带有强吸电子基团的2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶，而这一类产品传统方法难以合成出来或者产率很低，除非采用非常极端和苛刻的反应条件。本发明所采用的高频球磨的机械化学技术，由于反应过程中不使用溶剂，所提供的反应原料局部浓度高；而且该技术过程中产生的摩擦、剪切、冲击作用能够诱发一些低活性反应物在常规条件下难以进行甚至不能进行的反应，所以针对一些强吸电子基团取代的活性较低的苯乙酮，可以获得较好的产率。
说明书附图
图1为实施例1制备的2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶的核磁共振氢谱1H-NMR图；
图2为实施例1制备的2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶的核磁共振碳谱13C-NMR图；
图3为实施例2制备的2-(2-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶的核磁共振氢谱1H-NMR图；
图4为实施例2制备的2-(2-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶的核磁共振碳谱13C-NMR图；
图5为实施例3制备的2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶的核磁共振氢谱1H-NMR图；
图6为实施例3制备的2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶的核磁共振碳谱13C-NMR图；
图7为实施例4制备的2-(3-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶的核磁共振氢谱1H-NMR图；
图8为实施例4制备的2-(3-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶的核磁共振碳谱13C-NMR图；
图9为实施例5制备的2-(4-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶的核磁共振氢谱1H-NMR图；
图10为实施例5制备的2-(4-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶的核磁共振碳谱13C-NMR图；
图11为实施例6制备的2-(4-甲砜基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(佐利米定)的核磁共振氢谱1H-NMR图；
图12为实施例6制备的2-(4-甲砜基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(佐利米定)的核磁共振碳谱13C-NMR图；
图13为实施例7制备的2-苯基-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的核磁共振氢谱1H-NMR图；
图14为实施例7制备的2-苯基-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的核磁共振碳谱13C-NMR图；
图15为实施例8制备的2-(2-溴苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的核磁共振氢谱1H-NMR图；
图16为实施例8制备的2-(2-溴苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的核磁共振碳谱13C-NMR图；
图17为实施例9制备的2-(4-甲氧苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的核磁共振氢谱1H-NMR图；
图18为实施例9制备的2-(4-甲氧苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的核磁共振碳谱13C-NMR图；
图19为实施例10制备的2-(3-硝基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的核磁共振氢谱1H-NMR图；
图20为实施例10制备的2-(3-硝基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的核磁共振碳谱13C-NMR图；
图21为实施例11制备的2-(4-硝基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的核磁共振氢谱1H-NMR图；
图22为实施例11制备的2-(4-硝基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的核磁共振碳谱13C-NMR图；
图23为实施例12制备的2-(4-溴苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的核磁共振氢谱1H-NMR图；
图24为实施例12制备的2-(4-溴苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的核磁共振碳谱13C-NMR图。
具体实施方式
实施例1
一种2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的合成方法，包括以下步骤：
称取1.41克(15毫摩尔)2-氨基吡啶、1.2克(10毫摩尔)苯乙酮、2.54克(10毫摩尔)碘和1.22克(10毫摩尔)4-二甲氨基吡啶，置于一25毫升的机械化学反应罐里，平行投料于另一个同样的机械化学反应罐里，旋紧密封后固定在德国莱驰机械化学反应器的摇摆臂上。在30Hz的振荡频率下反应90分钟。待反应结束后，两罐的反应混合物用体积比1:1的乙酸乙酯和水混合液萃取，合并收集乙酸乙酯相并经无水硫酸镁干燥后过滤，滤液蒸干后经硅胶柱层析分离(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3:1)得1.74克2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶纯品，状态为白色固体，产率为90％。
实施例2-12
采用不同的原料制备2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物，实验操作同实施例1，具体使用的原料和产物，见下表1；反应条件控制具体见下表2。
表1
*注：DMAP为4–二甲基吡啶
表2
实施例1–12的产品的核磁共振谱如下：
实施例1：2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝7.0Hz,1H,ArH),7.96(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.86(s,1H,ArH),7.66(d,J＝9.0Hz,1H,ArH),7.44(t,J＝7.75Hz,2H,ArH),7.33(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.18(t,J＝7.75Hz,1H,ArH),6.79(t,J＝6.75Hz,1H,ArH)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ146.2,146.1,134.2,129.1,128.4,126.5,126.0,125.0,118.0,112.8,108.5.
实施例2：2-(2-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H,ArH),8.15(t,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.66(dd,J＝8.0,0.5Hz,1H,ArH),7.63(d,J＝9.0Hz,1H,ArH),7.41(td,J＝7.75,1.0Hz,1H,ArH),7.17(td,J＝7.13,1.5Hz,2H,ArH),6.78(td,J＝6.75,0.75Hz,1H,ArH)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ144.9,143.5,134.8,134.1,132.1,129.3,128.0,126.2,125.2,121.9,118.0,112.9,112.4.
实施例3：2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(d,),7.83(t,J＝6.8Hz,3H,ArH),7.62(d,J＝9.0Hz,1H,ArH),7.55(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.18(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),6.78(t,J＝6.8Hz,1H,ArH)；13CNMR(125MHz,CDCl3)145.7,144.7,132.8131.8,127.6125.6,124.9,121.9,117.6,112.6,108.2.
实施例4：2-(3-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H,ArH),8.35(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),8.17(dd,J＝8.0,1.0Hz,2H,ArH),7.99(s,1H,ArH),7.67(d,J＝9.0Hz,1H,ArH),7.61(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.25(dd,J＝6.0,1.0Hz,1H,ArH),6.85(td,J＝6.75,0.5Hz,1H,ArH)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ149.2,146.3,143.9,136.1,132.2,130.1,126.2,125.8,122.9,121.2,118.2,113.4,109.4.
实施例5：2-(4-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),8.17(dt,J＝7.0,1.0Hz,1H,ArH),8.13(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),8.01(s,1H,ArH),7.67(dd,J＝9.1,0.8Hz,1H,ArH),7.24-7.27(m,1H,ArH),6.86(td,J＝6.8,1.1Hz,1H,ArH)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ147.3,146.1,143.4,140.2,126.5,125.8,125.7,124.2,118.0,113.2,109.9.
实施例6：2-(4-甲砜基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(佐利米定)
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝7.5Hz,2H,ArH),8.12(d,J＝1.5Hz,1H,ArH),7.99(d,J＝1.5Hz,1H,ArH),7.97(s,2H,ArH),7.64(d,J＝9.1Hz,1H,ArH),7.22(ddd,J＝9.1,6.8,1.2Hz,1H,ArH),6.82(td,J＝6.8,1.0Hz,1H,ArH),3.09(s,3H,CH3)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ146.0,143.6,139.3,139.2,127.9,126.6,125.8,125.5,117.8,113.0,109.7,44.6.
实施例7：2-苯基-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.94(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.77(s,1H,ArH),7.43(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.40(d,J＝7.0Hz,1H,ArH),7.31(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),6.60(dd,J＝6.5,1.0Hz,1H,ArH),2.39(s,3H,CH3)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ146.5,145.9,135.9,134.3,129.0,128.2,126.4,125.2,116.3,115.4,107.9,21.7.
实施例8：2-(2-溴苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.15(s,2H,ArH),8.13(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H,ArH),7.93(d,J＝6.9Hz,1H,ArH),7.63(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H,ArH),7.37(td,J＝7.5,1.0Hz,2H,ArH),7.34(s,1H,ArH),7.13(td,J＝7.9,1.8Hz,1H,ArH),6.54(dd,J＝6.5,1.5Hz,1H,ArH),2.34(s,3H,CH3)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ144.8,142.7,135.7,134.4,133.5,131.4,128.6,127.4,124.8,121.3,115.6,115.0,111.3,21.2.
实施例9：2-(4-甲氧苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝6.8Hz,1H,ArH),7.87(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.69(s,1H,ArH),7.37(s,1H,ArH),6.97(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.59(d,J＝6.8Hz,1H,ArH),3.85(s,3H,OCH3),2.39(s,3H,CH3)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ159.8,146.4,145.7,135.8,127.6,127.0,125.1,116.0,115.2,114.5,107.0,55.7,21.7.
实施例10：2-(3-硝基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H,ArH),8.29(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H,ArH),8.13(dd,J＝8.25,1.0Hz,1H,ArH),8.01(d,J＝7.0Hz,1H,ArH),7.88(s,1H,ArH),7.57(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.38(s,1H,ArH),6.65(dd,J＝7.0,1.5Hz,1H,ArH),2.4(s,3H,CH3)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ149.0,146.7,143.5,136.9,136.3,132.1,130.0,125.4,122.6,121.0,116.4,116.0,108.9,21.8.
实施例11：2-(4-硝基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),8.07(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),8.02(d,J＝6.9Hz,1H,ArH),7.90(s,1H,ArH),7.40(s,1H,ArH),6.67(dd,J＝6.9,1.5Hz,1H,ArH),2.42(s,3H,CH3)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ147.1,146.6,143.1,140.4,136.7,126.3,125.0,124.1,116.2,115.9,109.4,21.4.
实施例12：2-(4-溴苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝6.9Hz,1H,ArH),7.79(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.74(s,1H,ArH),7.54(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.37(s,1H,ArH),6.61(dd,J＝6.9,1.6Hz,1H,ArH),2.40(s,3H,CH3)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ146.2,144.4,135.9,133.0,131.8,127.5,124.8,121.6,115.9,115.2,107.6,21.4.。
Claims (10)
1.一种2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
(a)、将碘和4-二甲氨基吡啶置于机械化学反应罐中，振荡球磨反应；
(b)、反应结束后，将产物洗涤、萃取、干燥、过滤，滤液蒸干后经硅胶柱层析分离，得到2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的结构式为：R1为H或4-甲基；R2为2-Br、3-NO2、4-SO2Me、4-OCH3。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(a)中 碘和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1.2～1.5:1:1～1.2:1。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤(a)中所述R1为H或4-甲基。
5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤(a)中所述R2为H、2-Br、3-Br、4-Br、3-NO2、4-NO2、4-SO2Me或4-OCH3。
6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤(a)中所述机械化学反应器为德国莱驰机械化学反应器。
7.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤(a)中所述的振荡反应条件为：振荡频率为25～30Hz。
8.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤(a)中振荡反应时间为90～120分钟。
9.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤(b)中所述的洗涤使用的是硫代硫酸钠水溶液洗涤。
10.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤(b)中使用的干燥剂为无水硫酸镁。
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Inventor after: Zhang Ze Inventor after: Wang Fangjian Inventor after: Xu Hui Inventor before: Zhang Zeyuan Inventor before: Wang Fangjian Inventor before: Xu Hui |
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Effective date of registration: 20211025 Address after: 242000 No. 11, Qilin Avenue, Xuancheng high tech Industrial Development Zone, Xuanzhou District, Xuancheng City, Anhui Province Patentee after: Anhui Hongji Boyin Biotechnology Co.,Ltd. Address before: 241000 Beijing Middle Road, Jiujiang District, Wuhu City, Anhui Province Patentee before: ANHUI POLYTECHNIC University |
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Granted publication date: 20170825 |
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