CN105524013B - 4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物的制备方法 - Google Patents

4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种4,5‑二取代‑2‑取代氨基噻唑化合物的制备方法，依次包括以下步骤：1)、将硝基环氧类化合物、硫脲类化合物在溶剂和碱性催化剂存在的条件下于室温反应，反应时间为4～8小时；硝基环氧类化合物、硫脲类化合物、碱性催化剂的摩尔比为1：1.8～2.2：1.8～2.2；2)、步骤1)所得的反应液浓缩去除溶剂后，加入水，用二氯甲烷萃取，所得的有机层经洗涤后、干燥、旋转蒸发仪浓缩；3)、将步骤2)所得浓缩物进行硅胶柱层析，得4,5‑二取代‑2‑取代氨基噻唑化合物。

Description

4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物的制备方法
技术领域
本发明属化合物的合成方法，主要涉及4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物的制备方法。
背景技术
噻唑类化合物作为一类广泛存在的具有广谱生物活性的五元杂环化合物，在医药、农药、材料等领域均有着重要的应用。特别是近些年来，研究中发现噻唑环作为一个很重要的结构单元，广泛存在于众多的天然产物和药物中，如Tiazofurin and dasatinib,Ritonavir，Nizatidine,Vitamine B1,Epothilones,Thiostrepton and thiaminepyrophosphate等，被用于肿瘤、艾滋病、溃疡、过敏、高血压、骨质疏松、哮喘等疾病的治疗。
由于噻唑类化合物具有重要的应用价值，其合成方法一直受到广泛的关注，其中Hantzsch等提出的噻唑合成法(G.Schwarz,3(1945),25:35；Coll.332.)，它以α-卤代酮或α-卤代醛和硫脲作用合成噻唑化合物(式1)。
式1、Hantzsch噻唑合成法
考虑到反应时间长，产率较低，后人在Hantzsch的基础上对合成方法进行了大量改进，Aoyama等(Aoyama T,Murata S,Arai I,et al.Tetrahedron,2006,62(14):3201-3213.)用α-卤代酮以及KSCN/SiO2-RNH3OAc/Al2O3载体一锅法反应得到噻唑类化合物(式2)；Pradip等(Sasmal,Pradip K.,et al.Tetrahedron,2008,64(49):11074-11080.)则利用异硫氰酸与带酯基的炔基胺进行分子内硫杂迈克尔加成反应，得到噻唑类化合物(式3)；Gabriel等(a)S.Gabriel,Berichte 43(1910)1283.b)S.Gabriel,Berichte 43(1910)134.)通过酰氨-酮与五硫化二磷反应得到相应的噻唑类化合物(式4)。
式2、Aoyama噻唑合成方法
式3、Pradip噻唑合成方法
式4、Gabriel噻唑合成方法
Lingaraju等(Lingaraju G S,Swaroop T R,Vinayaka A C,et al.Synthesis,2012,44:1373-1379.)提出的合成噻唑类化合物的方法相对快速、有效(式5)。除了以上方法，Deau等(Deau E,Dubouilh-Benard C,Levacher V,et al.Tetrahedron,2014,70(35):5532-5540.)报道了利用微波照射硫脲和溴苯乙酮的乙醇混合溶液辅助合成噻唑类化合物的方法(式5)；Botta等(Botta M,Castagnolo D,Pagano M,et al.Synlett,2009(13):2093-2096.)在微波辐射和K2CO3存在下，炔丙基溴衍生物和硫脲发生多米诺烷基化-环化反应，几分钟内获得较高产率的噻唑类化合物(式6)。
式5、Lingaraju噻唑合成方法
式6、Inman噻唑合成方法
尽管噻唑类化合物合成报道较多，但是已知的合成方法仍然存在着原料不易获得、反应条件苛刻、产品收率低、后处理困难、对于不同官能团适用性差、操作繁琐等问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种所用原料易得、反应条件温和、收率高、后处理方便的4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物的制备方法，依次包括以下步骤：
1)、将硝基环氧类化合物、硫脲类化合物在溶剂和碱性催化剂存在的条件下于室温反应，反应时间为4～8小时(较佳为6～8小时)；硝基环氧类化合物、硫脲类化合物、碱性催化剂的摩尔比为1：1.8～2.2：1.8～2.2(较佳为1：2：2)；
所述硝基环氧类化合物的结构式为：
所述R1为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、正丙基、2-萘基、3-吡啶基，
R2为甲基、乙基、苯基；
所述硫脲类化合物的结构式为：
所述R3为氢、甲基、苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、2-吡啶基；
2)、步骤1)所得的反应液浓缩去除溶剂后，加入水，用二氯甲烷萃取，所得的有机层(位于下层)经洗涤(用饱和食盐水洗涤)后、干燥、旋转蒸发仪浓缩；
3)、将步骤2)所得浓缩物进行硅胶柱层析，得4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物；
其结构式为：
所述R1为苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、2-萘基，
R2为甲基，
R3为氢、甲基、苯基、4-硝基苯基。
作为本发明的4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物的制备方法的改进：所述碱性催化剂为K2CO3、CH3ONa。
作为本发明的4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物的制备方法的进一步改进：
所述溶剂为甲醇。
一般而言，每1mmol的硝基环氧类化合物配用5ml的溶剂。
作为本发明的4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物的制备方法的改进：所述步骤3)的硅胶柱层析为：以二氯甲烷：甲醇＝40～25:1的体积比作为洗脱液。
在本发明中，室温一般是指10～25℃。
本发明为4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物的合成提供一种新的方法，即将硝基环氧类化合物、硫脲类化合物、碱性催化剂(例如为K2CO3/CH3ONa)一锅法于室温进行环合反应，高收率(最高收率96％)得到目标化合物4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物。
本发明的合成路线如式7所述。
式7、4,5-二取代-2-取代氨基噻唑的合成路线
其中R1为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、正丙基、2-萘基、3-吡啶基，R2为甲基、乙基、苯基，R3为氢、甲基、苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、2-吡啶基。
硝基环氧类化合物(Ⅰ)、硫脲类化合物(Ⅱ)和K2CO3/CH3ONa(Ⅲ)在溶剂存在下于室温反应，得到目标物(Ⅳ)，所用溶剂选用极性溶剂或非极性溶剂，所得产物通过硅胶柱层析得到纯化合物。
本发明提供的4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物合成方法具有以下特点：
1.本方法无需任何昂贵添加剂(例如各类金属催化剂等)，只需使用价格低廉且比较常见的无机碱提供反应所需的碱性条件即可，对环境污染较小；
2.反应条件温和，无需高温高压及惰性气体保护，只需在室温搅拌即可，安全方便；
3.反应为“一锅法”，步骤简单易操作；
4.产率高，大部分产物产率在80％以上。
硝基环氧类化合物是一类具有特异性质的合成子，其具有潜在的两个位置邻近的亲电中心且化学性质极为活泼，因此，硫脲类化合物参与的反应一般比较温和。因此，本发明以α-硝基-环氧乙烷、硫脲类化合物、K2CO3或CH3ONa为原料，在温和条件下合成4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物。此合成方法条件温和且具有通用性；部分化合物结构新颖(m9、m10、m13、m15)，未见文献报道。
综上所述，现有的已有方法如式4、5、6仅可获得二取代噻唑类化合物，式2、3虽然可获得三取代噻唑类，但只有两个可变化的取代位点，式1的产物虽与本发明相似，但卤代酮、卤代醛原料不易得到，环境污染严重。本发明反应原料易得、条件温和、高产率、低污染且具有通用性，所得的4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物是重要的结构单元。即，本发明通过K2CO3或CH3ONa作碱合成了一类4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物，本合成方法条件温和，收率高，后处理方便，所用碱价格低廉、污染少，所用原料易得，为高效合成4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物提供了一种简单易行的方法。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1、4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑(m1)
将2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷179.1mg(1mmol)、硫脲152.2mg(2mmol)，加至反应瓶中，后加入K2CO3212.0mg(2mmol)，甲醇5.0ml，加料完毕后，室温(25℃)搅拌反应6～8小时，TLC检测反应(石油醚：乙酸乙酯＝20:1的体积比)。当TLC检测反应结果为2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷消失时，说明反应已结束。
反应结束后，旋转蒸发仪蒸除溶剂，加入60ml水，用3×20mL乙酸乙酯萃取三次，有机层(位于上层)合并后用3×20mL饱和食盐水洗涤三次，然后用无水硫酸钠(2.0g)干燥30分钟，旋转蒸发仪浓缩直至基本上无溜出液时，得浓缩物；
浓缩物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30:1的体积比)，所述柱层析的具体工艺参数如下：
选用装有30g 200-300目硅胶作为层析柱；
以二氯甲烷：甲醇＝30:1作为洗脱液；流速为3mL/min；收集第40min～60min的洗脱液；然后经旋转蒸发仪除去溶剂后，得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑172.7mg，收率90.9％。
该4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑：
Pale yellow powder；mp:167.4～168.0℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39–7.35(m,4H),7.28–7.24(m,1H),5.06(s,2H),2.31(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.18,143.41,132.77,128.79,128.58,126.83,121.27,16.07.HRMS(ESI):m/z calcd for C10H11N2S[M+H]+:191.0637,found:191.0643。
以下为不同条件的对照实验：
对比例1-1、用Cs2CO3代替K2CO3，摩尔量不变，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑157.7mg，收率83％。
对比例1-2、用NaOH代替K2CO3，摩尔量不变，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑148.2mg，收率78％。
对比例1-3、用NaOMe代替K2CO3，摩尔量不变，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑161.5mg，收率85％。
对比例1-4、用Et3N代替K2CO3，摩尔量不变，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑150.1mg，收率79％。
对比例1-5、用DIEA代替K2CO3，摩尔量不变，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑153.9mg，收率81％。
对比例1-6、用DBU代替K2CO3，摩尔量不变，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑148.2mg，收率78％。
对比例1-7、不添加碱，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑62.7mg，收率33％。
对比例1-8、将K2CO3由2当量改成1当量，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑93.1mg，收率49％。
对比例1-9、将K2CO3由2当量改成3当量，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑148.2mg，收率78％。
对比例1-10、用乙醇代替甲醇，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑76mg，收率40％。
对比例1-11、用叔丁醇代替甲醇，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑138.7mg，收率73％。
对比例1-12、用乙腈代替甲醇，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑0mg，收率0％。
对比例1-13、用二氧六环代替甲醇，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑38.0mg，收率20％。
对比例1-14、用THF代替甲醇，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑112.1mg，收率59％。
对比例1-15、用DMF代替甲醇，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑57mg，收率30％。
对比例1-16、用甲苯代替甲醇，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑0mg，收率0％。
对比例1-17、将室温(25℃)搅拌反应6～8小时改成0℃搅拌反应24小时，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑47.5mg，收率25％。
对比例1-18、将室温(25℃)搅拌反应6～8小时改成50℃搅拌反应4～5小时，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑117.8mg，收率62％。
实施例2、4-乙基-5-苯基-2-氨基噻唑(m2)
以2-乙基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到白色粉末状产物4-乙基-5-苯基-2-氨基噻唑180.9mg，收率88.7％。
其结构式为：
White powder；mp:128.3～129.0℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41–7.31(m,4H),7.28(dd,J＝10.5,3.9Hz,1H),5.12(s,2H),2.62(q,J＝7.5Hz,2H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.51(s),149.39(s),132.68(s),129.05(s),128.58(s),126.99(s),120.93(s),77.29(s),77.04(s),76.78(s),22.94(s),14.19(s).HRMS(ESI):m/z calcd for C11H13N2S[M+H]+:205.0794,found:205.0797。
实施例3、4-甲基-5-(4-氟-苯基)-2-氨基噻唑(m3)
以2-甲基-2-硝基-3-(4-氟-苯基)-环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，摩尔量不变，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-(4-氟-苯基)-2-氨基噻唑199.1mg，收率95.7％。
其结构式为：
White powder；mp:165.5～167.0℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35–7.28(m,2H),7.10–7.02(m,2H),5.18(s,2H),2.27–2.25(m,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.19(s),162.75(s),160.79(s),143.41(s),130.54(d,J＝8.1Hz),128.73(s),120.01(s),115.63(s),115.46(s),77.30(s),77.04(s),76.79(s),15.85(s).HRMS(ESI):m/z calcd forC10H10FN2S[M+H]+:209.0543,found:209.0544。
实施例4、4-甲基-5-(4-氯-苯基)-2-氨基噻唑(m4)
以2-甲基-2-硝基-3-(4-氯-苯基)-环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，摩尔量不变，柱层析收集第30min～50min的洗脱液，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-(4-氯-苯基)-2-氨基噻唑208.7mg，收率93.2％。
其结构式为：
White powder；mp:219.8～220.8℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38–7.34(m,2H),7.33–7.29(m,2H),5.07(s,2H),2.31(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.19(s),143.98(s),132.69(s),131.25(s),129.98(s),128.77(s),120.04(s),77.29(s),77.03(s),76.78(s),16.04(s).HRMS(ESI):m/z calcd for C10H10ClN2S[M+H]+:225.0248,found:225.0249。
实施例5、4-甲基-5-(4-溴-苯基)-2-氨基噻唑(m5)
以2-甲基-2-硝基-3-(4-溴-苯基)-环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，摩尔量不变，柱层析收集第30min～50min的洗脱液，其余同实施例1。得到浅黄色粉末状产物4-甲基-5-(4-溴-苯基)-2-氨基噻唑240.2mg，收率89.9％。
其结构式为：
Pale yellow powder；mp:194.7～195.6℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),7.04(s,2H),2.18(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ166.43(s),144.56(s),132.86(s),132.03(s),130.18(s),119.31(s),116.63(s),40.50(s),40.33(s),40.17(s),40.00(s),39.86(s),39.75(d,J＝21.0Hz),39.50(s),16.78(s).HRMS(ESI):m/z calcd for C10H10BrN2S[M+H]+:268.9743,found:268.9743。
实施例6、4-甲基-5-(3-溴-苯基)-2-氨基噻唑(m6)
以2-甲基-2-硝基-3-(3-溴-苯基)-环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，摩尔量不变，柱层析收集第30min～50min的洗脱液，其余同实施例1。得到浅黄色粉末状产物4-甲基-5-(3-溴-苯基)-2-氨基噻唑241.2mg，收率90.3％。
其结构式为：
Yellow powder；mp:139.7～141.5℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(t,J＝1.8Hz,1H),7.40–7.36(m,1H),7.30–7.20(m,2H),5.19(s,2H),2.29(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.56(s),144.41(s),134.88(s),131.47(s),130.04(s),129.73(s),127.30(s),122.60(s),119.51(s),77.30(s),77.05(s),76.79(s),16.12(s).HRMS(ESI):m/z calcdfor C10H10BrN2S[M+H]+:268.9743,found:268.9743。
实施例7、4-甲基-5-(2-溴-苯基)-2-氨基噻唑(m7)
以2-甲基-2-硝基-3-(2-溴-苯基)-环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，摩尔量不变，其余同实施例1。得到黄色粉末状产物4-甲基-5-(2-溴-苯基)-2-氨基噻唑227.4mg，收率85.1％。
其结构式为：
Yellow powder；mp:147.9～150.2℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.37–7.30(m,2H),7.23–7.18(m,1H),5.09(s,2H),2.08(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.28(s),145.64(s),133.33–132.99(m),129.64(s),127.22(s),125.71(s),119.08(s),77.30(s),77.04(s),76.79(s),15.72(s).HRMS(ESI):m/z calcdfor C10H10BrN2S[M+H]+:268.9743,found:268.9743。
实施例8、4-甲基-5-丙基-2-氨基噻唑(m8)
以2-甲基-3-丙基-2-硝基环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，摩尔量不变，柱层析以二氯甲烷：甲醇＝25:1作为洗脱液，其余同实施例1。得到棕黄色液体产物4-甲基-5-丙基-2-氨基噻唑121.2mg，收率77.7％。
其结构式为：
Tan liquid；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.95(s,1H),2.51(t,J＝7.4Hz,2H),2.09(s,3H),1.58–1.48(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.34(s),142.27(s),121.32(s),77.32(s),77.06(s),76.81(s),28.18(s),24.85(s),14.56(s),13.52(s).HRMS(ESI):m/z calcd for C7H13N2S[M+H]+:157.0794,found:157.0796。
实施例9、4-甲基-5-(2-萘基)-2-氨基噻唑(m9)
以2-甲基-3-(2-萘基)-2-硝基环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，摩尔量不变，柱层析收集第30min～50min的洗脱液，其余同实施例1。得到浅棕色固体状产物4-甲基-5-(2-萘基)-2-氨基噻唑227.1mg，收率94.6％。
其结构式为：
Light brown solid；mp:161.2～162.5℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.94–7.84(m,3H),7.53–7.46(m,4H),5.10(s,2H),2.05(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.38(s),145.40(s),133.77(s),132.89(s),129.52(d,J＝11.8Hz),128.68(s),128.35(s),126.44(s),125.99(d,J＝13.6Hz),125.24(s),118.08(s),77.30(s),77.04(s),76.79(s),15.71(s).HRMS(ESI):m/z calcd for C14H13N2S[M+H]+:241.0794,found:241.0795。
实施例10、4-甲基-5-苯基-2-甲基氨基噻唑(m10)
以N-甲基硫脲代替硫脲，CH3ONa取代K2CO3，摩尔量均不变，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-甲基氨基噻唑182.8mg，收率89.6％。
其结构式为：
White powder；mp:149.9～150.9℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40–7.34(m,4H),7.26–7.22(m,1H),6.07(s,1H),2.97(s,3H),2.33(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.95(s),143.80(s),133.23(s),128.59(d,J＝8.1Hz),126.46(s),119.07(s),77.31(s),77.06(s),76.81(s),32.11(s),16.32(s).HRMS(ESI):m/z calcd for C11H13N2S[M+H]+:205.0794,found:205.0795。
实施例11、4-甲基-5-苯基-2-苯基氨基噻唑(m11)
以N-苯基硫脲代替硫脲，CH3ONa取代K2CO3，摩尔量不变，柱层析以二氯甲烷：甲醇＝40:1作为洗脱液，收集第30min～50min的洗脱液，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-苯基氨基噻唑227.5mg，收率85.5％。
其结构式为：
White powder；mp:148.5～149.4℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.46–7.35(m,8H),7.34–7.29(m,1H),7.10(tt,J＝7.0,1.8Hz,1H),2.42(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.84(s),143.35(s),140.45(s),132.62(s),129.51(s),128.83(s),128.64(s),126.91(s),123.12(s),120.25(s),118.60(s),77.30(s),77.04(s),76.79(s),16.25(s).HRMS(ESI):m/z calcd for C16H15N2S[M+H]+:267.0950,found:267.0953。
实施例12、4-甲基-5-苯基-2-(4-甲氧基苯基)-氨基噻唑(m12)
以N-(4-甲氧基苯基)硫脲代替硫脲，CH3ONa取代K2CO3，摩尔量不变，柱层析以二氯甲烷：甲醇＝40:1作为洗脱液，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-(4-甲氧基苯基)-氨基噻唑259.7mg，收率87.7％。
其结构式为：
White powder；mp:121.6～123.5℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.39–7.33(m,4H),7.32–7.27(m,2H),7.27–7.23(m,2H),6.94–6.89(m,2H),3.81(s,3H),2.34(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.08(s),156.58(s),142.99(s),133.60(s),132.67(s),128.66(d,J＝15.5Hz),126.80(s),122.36(s),119.45(s),114.78(s),77.28(s),77.03(s),76.77(s),55.56(s),16.07(s).HRMS(ESI):m/z calcd for C17H17N2OS[M+H]+:297.1056,found:297.1059。
实施例13、4-甲基-5-苯基-2-(4-硝基苯基)-氨基噻唑(m13)
以N-(4-硝基苯基)硫脲代替硫脲，CH3ONa取代K2CO3，摩尔量不变，柱层析以二氯甲烷：甲醇＝40:1作为洗脱液，收集第30min～50min的洗脱液，其余同实施例1。得到黄色固体状产物4-甲基-5-苯基-2-(4-硝基苯基)-氨基噻唑225.9mg，收率72.6％。
其结构式为：
Yellow solid；mp:217.7～218.5℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),8.23(d,J＝9.1Hz,2H),7.85(d,J＝9.0Hz,2H),7.46(t,J＝6.1Hz,4H),7.35(dt,J＝8.5,4.1Hz,1H),2.39(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ159.52(s),147.25(s),144.08(s),140.63(s),132.06(s),129.39(s),129.04(s),127.78(s),125.98(s),122.20(s),116.61(s),16.83(s).HRMS(ESI):m/z calcd for C16H14N3O2S[M+H]+:312.0801,found:312.0806。
实施例14、4-甲基-5-苯基-2-(2-吡啶)-氨基噻唑(m14)
以N-(2-吡啶)硫脲代替硫脲，CH3ONa取代K2CO3，摩尔量不变，柱层析以二氯甲烷：甲醇＝40:1作为洗脱液，其余同实施例1。得到浅黄色固体状产物4-甲基-5-苯基-2-(2-吡啶)-氨基噻唑223.2mg，收率83.6％。
其结构式为：
Pale yellow powder；mp:206.2～206.3℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.30(s,1H),8.30(dd,J＝4.9,1.0Hz,1H),7.69(dd,J＝11.3,4.2Hz,1H),7.45(dt,J＝15.1,7.4Hz,4H),7.30(t,J＝7.1Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.93–6.89(m,1H),2.36(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ157.29(s),152.08(s),147.00(s),142.24(s),138.33(s),133.36(s),129.28(s),128.71(s),127.00(s),122.29(s),116.34(s),111.26(s),40.34(s),40.17(s),40.00(s),39.84(s),39.67(s),16.64(s).HRMS(ESI):m/z calcd for C15H14N3S[M+H]+:268.0903,found:268.0909。
实施例15、4-甲基-5-(4-氯苯基)-2-苯基氨基噻唑(m15)
以2-甲基-2-硝基-3-(4-氯-苯基)-环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，N-苯基硫脲代替硫脲，CH3ONa取代K2CO3，摩尔量不变，柱层析以二氯甲烷：甲醇＝40:1作为洗脱液，收集第30min～50min的洗脱液，其余同实施例1。得到白色固体状产物4-甲基-5-(4-氯苯基)-2-苯基氨基噻唑247.1mg，收率82.3％。
其结构式为：
White powder；mp:151.0～152.7℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.40–7.30(m,8H),7.11–7.06(m,1H),2.35(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.88(s),143.88(s),140.23(s),132.77(s),129.98(s),129.55(s),128.82(s),123.34(s),118.99(s),118.67(s),77.28(s),77.03(s),76.78(s),29.71(s),16.21(s).HRMS(ESI):m/z calcdfor C16H14ClN2S[M+H]+:301.0561,found:301.0564。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (2)

1.4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物的制备方法，其特征是依次包括以下步骤：
1)、将硝基环氧类化合物、硫脲类化合物在溶剂和碱性催化剂存在的条件下于室温反应，反应时间为4～8小时；硝基环氧类化合物、硫脲类化合物、碱性催化剂的摩尔比为1：1.8～2.2：1.8～2.2；
所述硝基环氧类化合物的结构式为：
所述R1为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、正丙基、2-萘基、3-吡啶基，
R2为甲基、乙基、苯基；
所述硫脲类化合物的结构式为：
所述R3为氢、甲基、苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、2-吡啶基；
所述溶剂为甲醇；
所述碱性催化剂为K2CO3、CH3ONa ；
2)、步骤1)所得的反应液浓缩去除溶剂后，加入水，用二氯甲烷萃取，所得的有机层经洗涤后、干燥、旋转蒸发仪浓缩；
3)、将步骤2)所得浓缩物进行硅胶柱层析，得4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物；
其结构式为：
2.根据权利要求1所述的4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物的制备方法，其特征是：所述步骤3)的硅胶柱层析为：以二氯甲烷：甲醇＝40～25:1的体积比作为洗脱液。
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