CN104163802A - 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法：以2-叠氮基丙烯酸乙酯、硫氰酸钾为原料，在有机溶剂中，以无机盐为催化剂，反应生成2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯；2-叠氮基丙烯酸乙酯、硫氰酸钾、无机盐的摩尔比为1：2：0.5；反应温度为60～80℃，反应时间为11～13小时。采用本发明的方法制备2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯，具有产率高、生产成本低、对环境污染小等特点。

Description

2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法
技术领域
本发明属医药中间体的合成方法，涉及2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法。
背景技术
2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯为重要的医药中间体，以其为原料合成的化合物具有广泛的生物活性。目前2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯有如下二种合成方法：
方法一(式1)：
以硫脲和溴(或氯)代丙酮酸乙酯为原料，直接闭环合成(1.Duran Murat,Demirayak Seref.Medicinal Chemistry Research,2013,22(9),4110-4124。2.Mitjans Prat Francesc et al.WO2012062777。3.Okonya John F.，Al-Obeidi Fahad.Tetrahedron Letters,2002，43(39),7051-7053)。但是原料溴(或氯)代丙酮酸乙酯具有较强的催泪性，环境污染较大，而且价格较贵。
方法二(式2)：
以硫脲和氯代丙醛酸乙酯为原料，直接闭环合成(Plouvier Bertrand et al.Heterocycles,1991，32(4),693-701)。但是原料氯代丙醛酸乙酯同样具有较强的催泪性，环境污染较大，而且价格较贵。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种产率高、生产成本低、对环境污染小的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法：以2-叠氮基丙烯酸乙酯、硫氰酸钾为原料，在有机溶剂中，以无机盐为催化剂，反应生成2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯。
作为本发明的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法的改进，依次包括以下步骤：
1)、将2-叠氮基丙烯酸乙酯、硫氰酸钾在有机溶剂中于无机盐催化剂作用下于60～80℃(较佳为80℃)反应，反应时间为11～13小时(例如为12小时)；2-叠氮基丙烯酸乙酯、硫氰酸钾、无机盐的摩尔比为1：2：0.5；
2)、先将步骤1)所得的反应液冷却至35～45℃，然后经浓缩除去有机溶剂后，加水和乙酸乙酯萃取，所得的有机层(位于上层)经水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发仪浓缩(以除去乙酸乙酯)；
3)、将步骤2)所得的浓缩物进行重结晶，得2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯。
作为本发明的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法的进一步改进：无机盐催化剂为七水合硫酸亚铁、九水合硝酸铁或氯化铜。
作为本发明的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法的进一步改进：步骤1)中的有机溶剂为乙醇、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯。
作为本发明的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法的进一步改进：步骤3)中重结晶所用溶剂为乙醇。
在本发明中，一般而言，每0.05mol的2-叠氮基丙烯酸乙酯配用100～200ml的有机溶剂。
发明人以无机盐作催化剂(例如FeSO4.7H2O)合成了2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(式3)，本合成方法原料易得，反应条件温和，收率高，后处理方便，环境污染少，为高效合成2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯提供了一种简单易行的方法。本发明的合成方法未见文献报道。
具体而言，本发明为2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的合成提供一种新方法，即将2-叠氮基丙烯酸乙酯(I)、硫氰酸钾(II)、无机盐催化剂(例如为FeSO4.7H2O(III))一锅法环合反应，高产率得到2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(IV)。
更进一步而言，2-叠氮基丙烯酸乙酯(Ⅰ)、硫氰酸钾(Ⅱ)和七水合硫酸亚铁(Ⅲ)在溶剂存在下于60-80℃(较佳为80℃)反应，得到目标物(Ⅳ)，所用溶剂选用有机溶剂，所得产物通过重结晶得到纯化合物。
本发明提供的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法具有以下特点：
(1)本方法所用原料价廉易得，对环境污染较小；
(2)反应温度温和，安全方便；
(3)产率高，可达80％以上。
此合成方法未见文献报道。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1、2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法：
将2-叠氮基丙烯酸乙酯7.05g(0.05mol)、硫氰酸钾9.72g(0.1mol)，150ml乙醇，七水合硫酸亚铁6.95g(0.025mol)加至250ml反应瓶中，搅拌下，加热升温至80℃反应12小时，TLC检测反应液(石油醚：乙酸乙酯＝1:1的体积比)，2-叠氮基丙烯酸乙酯消失；将所得的反应液冷却至40℃左右，旋转蒸发仪浓缩除去乙醇，残留液加入150ml水，用50mL乙酸乙酯萃取，重复三次，合并有机层(位于上层)，依次用50ml水洗涤，50ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠(5.0g)干燥30分钟，旋转蒸发仪浓缩除去乙酸乙酯，残留液用40ml乙醇重结晶，得6.94克类白色固体，收率：80.6％。
mp:170-172℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40(s,1H),5.77(s,2H),4.34(q,J＝7.13,2H),1.36(t,J＝7.13Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z calcd for C6H9N2O2S[M+H]+:173.0385,found:173.0390。
以下为不同条件的对比例：
对比例1-1、将80℃搅拌反应12小时改成60℃搅拌反应12小时，其余等同于实施例1。得到6.74克类白色固体，收率78.3％。
对比例1-2、用甲苯代替乙醇，其余等同于实施例1。得到6.54克类白色固体，收率76％。
对比例1-3、用1,4-二氧六环代替乙醇，其余等同于实施例1。得到6.85克类白色固体，收率79.6％。
对比例1-4、用N,N-二甲基甲酰胺代替乙醇，其余等同于实施例1。得到得到6.89克类白色固体，收率80％。
对比例1-5、用九水合硝酸铁代替七水合硫酸亚铁，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到6.8克类白色固体，收率79％。
对比例1-6、用氯化铜代替七水合硫酸亚铁，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到6.37克类白色固体，收率74％。
对比例1-7、取消七水合硫酸亚铁6.95g(0.025mol)的使用，即，不添加无机盐催化剂，其余等同于实施例1。不能得到产物，即，收率0％。
对比例1-8、硫氰酸钾的用量改成4.86g(0.05mol)，其余等同于实施例1。得到6.02克类白色固体，收率69.9％。
对比例1-9、硫氰酸钾用量改成14.58g(0.15mol)，其余等同于实施例1。得到6.93克类白色固体，收率80.5％。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (5)

1.2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法，其特征是：以2-叠氮基丙烯酸乙酯、硫氰酸钾为原料，在有机溶剂中，以无机盐为催化剂，反应生成2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法，其特征是依次包括以下步骤：
1)、将2-叠氮基丙烯酸乙酯、硫氰酸钾在有机溶剂中于无机盐催化剂作用下于60～80℃反应，反应时间为11～13小时；2-叠氮基丙烯酸乙酯、硫氰酸钾、无机盐的摩尔比为1：2：0.5；
2)、先将步骤1)所得的反应液冷却至35～45℃，然后经浓缩除去有机溶剂后，加水和乙酸乙酯萃取，所得的有机层经水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发仪浓缩；
3)、将步骤2)所得的浓缩物进行重结晶，得2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯。
3.根据权利要求2所述的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法，其特征是：所述无机盐催化剂为七水合硫酸亚铁、九水合硝酸铁或氯化铜。
4.根据权利要求3所述的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法，其特征是：所述步骤1)中的有机溶剂为乙醇、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯。
5.根据权利要求4所述的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法，其特征是：步骤3)中重结晶所用溶剂为乙醇。
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