CN104672155A - 一种改进喹烯酮的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种改进喹烯酮的制备方法，它解决了现有技术存在反应时间长、产品收率低、产品质量差等问题，其特征在于：把苯甲醛和催化剂，吸水剂以及乙酰甲喹溶于甲醇中，在加热状态下，搅拌反应1至6小时，反应完成后冷却，产品析出；经过过滤、洗涤、干燥即得产品，符合农业部《兽药国家标准》(第一册)有关喹烯酮的质量标准。本发明方法制备的喹烯酮收率达到了93％以上，远高于现有文献报道的收率，纯度达到了98.5％以上，高于农业部含量要求。同时反应时间短，提高了劳动效率和设备利用率。

Description

一种改进喹烯酮的合成方法

一、技术领域

本发明属于兽药及添加剂制备技术领域，具体涉及一种改进喹烯酮的合成方法。 

二、技术背景

喹烯酮的化学名称为：3-甲基-2-肉桂酰基喹喔啉-1，4-二氧化物，分子式为C₈H₁₄N₂O₃，分子量为306.3，熔点为189.5～192℃(分解)，其性状为黄色结晶或无定形粉末，无臭，无味，溶于氯仿、二甲基亚砜、二氧六环，微溶于甲醇、乙醇，不溶于水。结构式为： 

喹烯酮是由中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所研发的新型兽用抗菌生长促进剂，属于国家一类新兽药，首先由中国牧工商集团黄冈动物药品厂实现产业化生产。 

喹烯酮通过抑制细菌DNA的合成，抑制消化道内病原微生物的生长繁殖，防止或减少疾病发生，保护肠道有益菌群和肠壁不受微生物或寄生虫侵害，促进各种养分的消化和吸收，从而加速动物生长，提高饲料转化率。喹烯酮作为喹喔啉类升级的饲料添加剂，是一种安全、高效、新型的饲料添加剂，可明显促进动物 生长、增重。大大提高养殖业经济效益。其抗菌谱广，对多种致病菌有抑制作用；在动物体内排泄快，不积蓄，无“三致”作用。(胡国成饲料工业2006，27，(22)，1～3页) 

喹烯酮的合成路线文献报道有两种(戴述诚等中国兽药杂志2005，39(10)：42～43页)(张道凌等中国医药工业杂志2008，39，410页) 

第一种是以苯并呋咱-N-氧化物为起始原料，与苯叉乙酰丙酮通过贝鲁特(Beirut)反应一步合成。该合成路线简洁，但是反应混合物需要陈化结晶一夜，且主要反应原料苯叉乙酰丙酮没有工业化的原料供应，反应需要使用正丁醇钠催化合成，催化剂价格昂贵，稳定性差，有很强的腐蚀性和毒性，很难实现大规模生产。因此该方法仅限于实验室合成，目前还没有工业化生产的报道。该反应合成路线如下所示： 

第二种路线，是以苯并呋咱-N-氧化物为起始原料，通过两步合成，反应式如下所示： 

首先苯并呋咱-N-氧化物和乙酰丙酮在碱的催化作用下反应生成乙酰甲喹，然后乙酰甲喹和苯甲醛在碱的催化作用下发生醇醛缩合得到喹烯酮。该路线所用原料易得，条件要求不苛刻，容易实现大规模的工业化生产，现已经报道的文献和专利基本都是对该路线的改进开展研究的。 

在该反应的第二步醇醛缩合中，常规的缩合催化剂被较多的筛选和研究，如三乙胺(李瑞军等中国兽药杂志2006，40(5)：27～28)，二乙胺(张道凌等中国医药工业杂志2008，39，410页)(赵晓丽兽药与饲料添加剂，2008，13(3)，4～5页)，乙醇胺(CN102408384A)，氨水(CN102311397A)，碳酸钠(CN101402612A，CN102329272A)，氢氧化钠(Heterocyclic Communications，2008Vol14(5)，385～388)。 

由于喹喔啉结构的特殊性，常规的碱或者单一催化剂，都很难得到高收率、高纯度的产品。根据文献资料，结合实验结果，以上各催化剂都有不同程度的缺点。用三乙胺做催化剂，文献报道中以三乙胺做催化剂和溶剂，用量大，成本高。用二乙胺基胺做碱，产品中有两个很大的杂质，难以除去，制约了产品的纯度。经鉴定，杂质结构(Tetrahedron，1976，Vol32(06)，719～724)如下所示： 

用氨水或者碳酸钠做催化剂，产品收率低，颜色深，呈现砖红色。用乙醇胺做催化剂，反应时间长，产品收率不高，而且乙酰甲喹脱乙酰基的杂质很多，纯度不高。 

三、发明内容

本发明的目的在于针对现有当前方法的缺点，使用多种组合催化剂，得到一种反应时间短、成本低、产量高、纯度高的喹烯酮的合成方法。 

本发明的反应方程式为： 

具体步骤如下： 

(1)将适量的甲醇加入到反应瓶中，分批加入催化剂组份A、B和C，搅拌溶解均匀后，加入苯甲醛和乙酰甲喹，搅拌均匀。 

(2)在50～65℃下反应1～6小时，TLC跟踪反应，当反应原料消失后，停止加热，冷却到室温，抽滤得到乙酰甲喹粗品。 

(3)通过用甲醇淋洗或者打浆的办法处理乙酰甲喹粗品，得到乙酰甲喹精制品。 

其中主要原料苯甲醛和乙酰甲喹的摩尔比为1.6∶1～1.05∶1之间。催化剂A为主催化剂，为含氧(硫)醇或醚取代的胺类化合物，如吗啡啉，硫代吗啉，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，2，2′- 氧代双(乙胺)，2-甲氧基乙胺，2-乙氧基乙胺，二甘醇胺，2-巯基乙胺，2，2′-二巯基二乙胺，2，2′，2″-三巯基三乙胺，2，2′-硫代双(乙胺)等一种或者多种有机碱的混合物；优选为吗啡啉，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，2-甲氧基乙胺，2-乙氧基乙胺，二甘醇胺的一种或者几种混合的有机碱。该类化合物具有溶剂化能力强，催化活性好的优点，使得反应选择性好，收率高，时间短。乙酰甲喹和催化剂A的摩尔比为：10∶1～10∶3.5之间(多元酸碱先换算成一元酸碱，比如当使用2，2′-氧代双(乙胺)为催化剂时，认定其为二元碱，其投料量为一元碱的二分之一)。 

催化剂B和C为助催化剂，能够提高反应选择性，降低杂质，促进反应脱水，提高平衡转化率，提高反应速率。催化剂B为硝酸，硫酸，浓盐酸，磷酸等无机酸，或者甲酸，乙酸，丙酸，草酸等有机酸的中的一种或者几种的混合物，优选为磷酸，甲酸，乙酸，丙酸等不含水的的非氧化性酸。并且根据权利要求2所述，所用的碱和酸的摩尔比例为10∶1～2∶1(多元酸碱先换算成一元酸碱，比如当使用磷酸为催化剂时，认定其为三元酸，其投料量为一元酸的三分之一)，确保体系反应是在弱碱性条件下反应。 

催化剂C为具有吸水作用的无机盐，为硫酸镁，氯化镁，硫酸钠，氯化钙，二水氯化钙，硫酸钙，硫酸铜中的一种或者几种的混合物。其中优选为硫酸镁和氯化钙中的一种或两种混合物。其中乙酰甲喹和催化剂C的摩尔比为：10∶1～10∶4之间。 

步骤(1)中所加入的苯甲醛和乙酰甲喹，可以分一到多批次 加入，该反应体系为放热反应，要求是必须保证在温度可控的条件下，原料需尽快加完。步骤(3)提纯的方法用新鲜或者蒸馏回收的甲醇即可洗涤除去反应中的副产物和色素，得到精制的喹烯酮，优选在滤饼层很薄的情况下使用冷的甲醇少量多次淋洗滤饼，并保证淋洗均匀。 

由于该复合催化剂的催化剂活性高，专一性好，该体系可以加热到较高的温度，而且不会发生很多的副反应，这是以往其他专利和文献中所述的催化剂所难以达到的。较高的反应温度也加快了反应的速度，减少了反应时间，提高了劳动效率和设备利用率。 

该反应为放热反应，引发之后，反应温度会自行升高，所以加料方式取决于反应投料规模和设备对温度的控制能力。 

本发明方法制备的喹烯酮产品的颜色、性状、熔点完全符合农业部《兽药国家标准》(第一册)有关喹烯酮的质量标准。反应收率达到了93％以上，高于现有文献报道的收率，纯度达到了98.5％以上，高于农业部含量要求。 

四、具体实施方法 

以下所举实施例为用于阐明本专利，而不是局限本专利。 

实施例1： 

取乙酰甲喹20g(0.092mol)投入到100mL甲醇中，加入二水氯化钙4g(0.028mol)，二乙醇胺2g(0.019mol)，浓盐酸0.9g(0.009mol)，搅拌下加热到50℃，一次性加入苯甲醛11.7g(0.11 mol)，继续加热到65℃，反应4小时。反应完成后，冷却到室温并保温1小时以上，抽滤得到粗品乙酰甲喹，加入新鲜的甲醇充分洗涤滤饼，干燥得到产品26.2g，收率93％，纯度98.7％。 

实施例2： 

在150mL甲醇中加入无水氯化钙3.9g(0.035mol)搅拌促溶，加入吗菲林2.6g(0.03mol)，无水乙酸0.72g(0.012mol)，搅拌溶解后加入苯甲醛19g(0.18mol)搅拌溶解后，加热到60℃，分两批加入乙酰甲喹30g(0.14mol)，第一批加完后会溶解，体系会放热，反应20分钟，再次加入剩余乙酰甲喹，体系不会完全再次澄清，有不溶的产物生成，在60～65℃之间保温2两小时，反应完成。冷却到室温并在室温保持2小时以上析晶，抽滤得到粗品乙酰甲喹，加入新鲜的甲醇充分洗涤滤饼，干燥得到产品39.4g，收率93.5％，纯度98.5％。 

实施例3： 

在300mL甲醇中加入无水硫酸镁6.0g(0.05mol)搅拌促溶，加入乙醇胺3.05g(0.05mol)，85％的浓磷酸0.58g(0.005mol)，搅拌溶解后加入苯甲醛31.9g(0.3mol)搅拌溶解后，加热到55℃，分两批加入乙酰甲喹50g(0.23mol)，第一批加完后会溶解，体系会放热，反应30分钟，再次加入剩余乙酰甲喹，体系不会完全再次澄清，有不溶的产物生成，在55～65℃之间保温3小时，反应完成。冷却到室温并在室温保持2小时以上析晶，抽滤得到粗品乙酰甲喹，加入新鲜的甲醇充分洗涤滤饼，干燥得到产品65.3 g，收率93％，纯度98.2％。 

实施例4： 

在100mL甲醇中加入无水硫酸镁1.2g(0.01mol)搅拌促溶，加入二乙醇胺1.05g(0.01mol)，无水乙酸0.3g(0.005mol)，搅拌溶解后加入苯甲醛6.4g(0.06mol)，搅拌溶解后直接加入乙酰甲喹10g(0.046mol)，加热到55℃，反应开始，体系先澄清后析出固体，保温4小时，反应完成。冷却到室温并在室温保持2小时以上析晶，抽滤得到粗品乙酰甲喹，加入新鲜的甲醇充分洗涤滤饼，干燥得到产品13.1g，收率94％，纯度98.5％。 

实施例5： 

在100mL甲醇中加入二水氯化钙2.5g(0.017mol)搅拌促溶，加入2-甲氧基乙胺1.15g(0.015mol)，85％甲酸0.38g(0.007mol)，搅拌溶解后加入苯甲醛6.4g(0.06mol)，搅拌溶解后直接加入乙酰甲喹10g(0.046mol)，加热到55℃，反应开始，体系先澄清后析出固体，在60℃左右保温3小时，反应完成。冷却到室温并在室温保持2小时以上析晶，抽滤得到粗品乙酰甲喹，加入新鲜的甲醇充分洗涤滤饼，干燥得到产品13.0g，收率93％，纯度98.6％。 

Claims (5)

1.一种改进喹烯酮的合成方法，其特征在于：它是以苯甲醛和乙酰甲喹为主要原料，化学反应方程式为

具体步骤如下：

(1)以乙酰甲喹和苯甲醛为起始原料，按苯甲醛和乙酰甲喹的摩尔比为1.5：1～1.05：1的比例，将甲醇加入到反应瓶中，分批加入催化剂组份A、B和C，搅拌溶解均匀后，加入苯甲醛和乙酰甲喹，搅拌均匀；

(2)在50～65℃下反应1～6小时，HPLC跟踪反应，当反应原料消失后，停止加热，冷却到室温，抽滤得到喹烯酮粗品；

(3)通过用甲醇淋洗或者打浆的办法处理喹烯酮粗品，得到喹烯酮精制品。

2.根据权利要求1所述的改进喹烯酮的合成方法，其特征在于：催化剂A为主催化剂，可以是吗啡啉、硫代吗啉、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、2，2′-氧代双(乙胺)、2-甲氧基乙胺、2-乙氧基乙胺、二甘醇胺、2-巯基乙胺、2，2′-二巯基二乙胺、2，2′，2″-三巯基三乙胺、2，2′-硫代双(乙胺)中的一种或者多种有机碱的混合物，乙酰甲喹和催化剂A的摩尔比为10：1～10：3.5之间；催化剂B为助催化剂，可以是硝酸、硫酸、浓盐酸、磷酸类无机酸或者甲酸、乙酸、丙酸、草酸类有机酸的中的一种或者几种的混合物，所用的碱和酸的摩尔比例为10：1～2：1；催化剂C为助催化剂，具有吸水作用的无机盐，可以是硫酸镁、氯化镁、硫酸钠、氯化钙、二水氯化钙、硫酸钙、无水硫酸铜中的一种或者几种的混合物，其中乙酰甲喹和催化剂C的摩尔比为：10：1～10：4之间。

3.根据权利要求1所述的改进喹烯酮的合成方法，其特征在于：催化剂A为为吗啡啉、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、2-甲氧基乙胺、2-乙氧基乙胺、二甘醇胺的一种或者几种混合的有机碱；催化剂B是助催化剂，为磷酸，甲酸，乙酸，丙酸类不含水的的非氧化性酸；催化剂C为助催化剂，为硫酸镁和氯化钙中的一种或两种混合物。

4.根据权利要求1或2或3所述的改进喹烯酮合成方法，其特征在于：步骤(1)中所加入的苯甲醛和乙酰甲喹，可以分一到多批次加入，该反应体系为放热反应，要求是必须保证在温度可控的条件下，原料需尽快加完。

5.权利要求4所述的改进喹烯酮合成方法，其特征在于：步骤(3)提纯的方法用新鲜或者蒸馏回收的甲醇即可洗涤除去反应中的副产物和色素，得到精制的喹烯酮，优选在滤饼层很薄的情况下使用冷的甲醇少量多次淋洗滤饼，并保证淋洗均匀。