CN101012195A - 一种4－羟基－6－癸氧基－7－乙氧基－3－喹啉羧酸乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种4－羟基－6－癸氧基－7－乙氧基－3－喹啉羧酸乙酯的制备方法，属于抗球虫药的新的制备方法。包括的步骤：A、邻苯二酚二乙醚的制备；B、3，4－二乙氧基硝基苯的制备；C、2－乙氧基－4－硝基苯酚的制备；D、3－乙氧基－4－癸氧基硝基苯的制备；E、3－乙氧基－4－癸氧基苯胺的制备；F、N－甲叉丙二酸二乙酯－3－乙氧基－4－癸氧基苯胺的制备；G、4－羟基－6－癸氧基－7－乙氧基－3－喹啉羧酸乙酯的制备。优点：各步骤所用原料均可由市售渠道得到且来源广泛、充足；反应条件相对温和且工艺简单，各步反应均为常规操作，依次经过取代反应、水解反应和缩合反应，易于控制，无需复杂的设备，且中间反应不存在浪费问题，避免了使用亚硝酸盐和强酸造成对反应条件和设备的要求苛刻及对环境的污染。
Description
技术领域：
本发明涉及一种抗球虫药的新的制备方法，尤其涉及一种4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的制备方法。
背景技术：
在饲养的家畜和家禽的过程中，家畜和家禽很容易受到球虫感染而引发一系列球虫病，从而影响到养殖业的产量和质量，近年来全球畜牧业对球虫感染引起的球虫病及其治疗的投入较以前大量提高，抗球虫的兽药也广泛应用于畜牧业，例如4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯(英文名Decoquinate/DECOX)，分子式为C24H35NO5、分子量为417.53，中文名称为癸喹酯(也叫癸氧喹酯或敌可畏)，由于其用量大，基本无毒副作用，如一吨饲料中仅需加入27克左右并且在停药3天后组织中的残留药物浓度低于1ppm，因此具有停药代谢快，不易产生抗药性等众多优点，使得其在抗球虫药市场前景广泛，此外4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯这种具有喹啉结构的衍生物还具有抗病毒活性，特别对于引起流行性感冒的黏病毒系列有很强的抵抗活性，并且对于球孢子类细菌也有很强的抗菌活性，因此，制备4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯对于抗球虫药和兽药的研发应用都有着重要的意义。
关于4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的全合成鲜见文献报道，只在英国专利(公开号1469416，喹啉衍生物的制备过程)披露了一种通过重氮偶联的方法在苯环上引入氨基，再环合得到产物的路线，但是这种方法在长时间低温条件下使用亚硝酸盐和强酸，对反应条件和设备要求较为苛刻，中间反应浪费大，并且对环境污染也较大；所用原料商业上供应较少，且价格昂贵，而且后处理比较复杂，收率和产品纯度都不理想，因此不利于工业化生产。
发明内容：
本发明的目的在于针对已有技术存在的不足而提供一种反应条件温和且工艺、设备简单且便于操作的、原料来源广泛且无损环境的抗球虫药4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的制备方法。
实现本发明的技术方案如下：
一种4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的制备方法，它依次包括如下步骤：
A.邻苯二酚二乙醚的制备：向反应器中加入邻苯二酚、溶剂、氢氧化钠水溶液、催化剂和乙基化试剂，搅拌下回流进行取代反应，得到邻苯二酚二乙醚；
B.3，4-二乙氧基硝基苯的制备：向反应器中加入A步骤生成的邻苯二酚二乙醚和冰醋酸，然后冷却下搅拌滴加浓硝酸进行硝化反应，得到3，4-二乙氧基硝基苯；
C.2-乙氧基-4-硝基苯酚的制备：向反应器中加入B步骤生成的3，4-二乙氧基硝基苯、碱、溶剂，搅拌下回流进行水解反应，反应完成后脱溶过滤，得到2-乙氧基-4-硝基苯酚；
D.3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制备：向反应器中加入C步骤生成的2-乙氧基-4-硝基苯酚、溶剂、催化剂和溴癸烷，搅拌下回流进行取代反应，反应完成后脱溶，冷冻结晶，过滤后得到3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯；
E.3-乙氧基-4-癸氧基苯胺的制备：向反应器中加入D步骤生成的3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯、催化剂和溶剂，搅拌下通入氢气进行氢化反应，反应完成后脱溶得到3-乙氧基-4-癸氧基苯胺；
F.N-甲叉丙二酸二乙酯-3-乙氧基-4-癸氧基苯胺的制备：向反应器中加入E步骤生成的3-乙氧基-4-癸氧基苯胺和溶剂，搅拌下加入乙氧甲叉丙二酸二乙酯，加毕后室温下搅拌进行缩合反应，反应完成后脱溶得到N-甲叉丙二酸二乙酯-3-乙氧基-4-癸氧基苯胺；
G.4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的制备：向反应器中加入F步骤中生成的N-甲叉丙二酸二乙酯-3-乙氧基-4-癸氧基苯胺和脱水性强酸在搅拌下加热进行闭环反应，反应完成后中和过滤后得到4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯。
在本发明的一个实施例中，A步骤所述的催化剂为碘化钠，所述的乙基化试剂为卤代乙烷类化合物或硫酸乙酯类化合物中的任意一种，反应温度为40-80℃，优选为回流温度，乙基化试剂用量为邻苯二酚的2～6倍(重量份)，以4倍为优。
在本发明的另一个实施例中，A步骤所述的溶剂为低级饱和醇类化合物，低级饱和醇类化合物为甲醇、乙醇中的任意一种，优选为乙醇，所述的氢氧化钠水溶液的浓度为10～40％，优选为30％。
在本发明的再一个实施例中，B步骤所述的浓硝酸的浓度为30％～98％，以85％较优，反应温度为-20-20℃，优选为0℃。
在本发明的还一个实施例中，C步骤所述的碱为无机强碱，无机强碱为氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种，所述的溶剂为水和有机溶剂的混合物，有机溶剂为乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇和丙酮中的任意一种，所述的水解反应的反应温度为60-180℃，优选为回流温度。
在本发明的又另一个实施例中，D和E步骤所述的催化剂分别为十二烷基磺酸钠和钯碳，所述的溶剂为低级饱和醇类化合物，低级饱和醇类化合物为甲醇、乙醇中的任意一种。
在本发明的又再一个实施例中，F步骤所述的溶剂为低级饱和醇类化合物，低级饱和醇类化合物为乙醇、异丙醇中的任意一种，所述的搅拌下加入乙氧甲叉丙二酸二乙酯过程温度为0-80℃，优选为回流温度。
在本发明的还再一个实施例中，G步骤所述的脱水性强酸为浓硫酸和多聚磷酸中的任意一种，强酸的用量为N-甲叉丙二酸二乙酯-3-乙氧基-4-癸氧基苯胺的1～13倍(质量比)，优选为6倍，所述的闭环反应的反应温度为70-120℃，优选为回流温度。
本发明所述的卤代乙烷类化合物为溴乙烷、碘乙烷中的任意一种，所述的硫酸乙酯类化合物为硫酸二乙酯。
本发明所述的钯碳为5％钯碳。
本发明的优点之一、各步骤所用原料均可由市售渠道得到并且来源广泛、充足； 之二、反应条件相对温和且工艺简单，各步反应均为常规操作，依次经过取代反应、水解反应和缩合反应，易于控制，无需复杂的设备，而且中间反应不存在浪费问题，避免了使用亚硝酸盐和强酸造成对反应条件和设备的要求苛刻以及对环境的污染较大的弊端。
具体实施方式：
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：
实施例1
A、邻苯二酚二乙醚(I)的制备
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的250ml三颈瓶中加入邻苯二酚(11g，0.1mol)，30％的氢氧化钠水溶液(20ml，约0.2mol)，乙醇(30ml)和碘化钠(0.1g)，加热溶液，再慢慢滴入溴乙烷(43.6g，0.4mol)和乙醇(30ml)的混合液，保持油温60度，回流15～18小时，TLC(薄层色谱法)显示邻苯二酚反应完全，静置冷却，分出上层油层，减压蒸去未反应的溴乙烷和溶剂乙醇，将剩余的油状物在0℃左右环境下结晶得到粗产物。粗产物在乙醇中重结晶得到I(15.0g)，收率90.3％。产物熔点42～44℃。在本例中，之所以采用乙醇作溶剂，因为乙醇沸点高，可以使反应在较高温度下较快地进行。
B、3，4-二乙氧基硝基苯(II)的制备
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的250ml三颈瓶中加入化合物I(16.6g，0.1mol)、冰醋酸(65ml)，待溶解后用冰水浴冷却到0℃左右，缓慢滴加85％浓硝酸(17g)，反应过程控制温度保持在0℃左右，浓硝酸滴加结束后撤去冰水浴，室温继续搅拌1小时，此时有大量固体析出，将反应液倒入冷水(300ml)中，过滤，沉淀用水洗(100ml×4)，烘干，得到II(19.6g)，收率92.9％。产物熔点70～72℃。
C、2-乙氧基-4-硝基苯酚(III)的制备
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的1000ml三颈瓶中加入化合物II(21.1g，0.1mol)，氢氧化钾(42.2g)，水(267ml)和丙酮(267ml)，加热至120℃回流反应18小时，溶液变成深红色，回流反应完毕后，自然冷却至室温，减压除去大部分水和溶剂，将剩余混合物倒入冷水(300ml)中，用浓盐酸调节pH呈酸性，大量沉淀析出，过滤，沉淀用水洗(100ml×4)，烘干，得到III(14.8g)，收率80.0％。产物熔点92～96℃。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.37(3H，m)，4.08(2H，q)，6.94～7.57(3H，m)。m/z：184.099(M+H)+。
D、3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯(IV)的制备
在装有温度计，分水装置和磁力搅拌装置的500ml三颈圆底烧瓶中，加入化合物III(18.3g，0.1mol)，氢氧化钠(4g，0.1mol)和苯(200ml)，加热回流反应，直至分出理论产量的水(理论为1.8ml)，减压除去苯，得到酚钠盐。
然后在装有回流冷凝管的500ml圆底烧瓶中放入前面已经制得的酚钠盐，再加入乙醇(170ml)，溴癸烷(38g，0.18mol)和十二烷基磺酸钠(0.2g)，加热回流，在回流状态下慢慢加入少量水，直至完全溶解，继续回流反应15～18小时，TLC(薄层色谱法)显示原料点消失，冷却，减压除去大部分溶剂，残余物用30％氢氧化钠溶液洗涤(100ml×2)，分出油层，在0℃左右环境下结晶得到粗产物。粗产物在甲醇中重结晶得到IV(23.1g)，收率71.1％，产物熔点53～55℃。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：0.93(3H，t)，1.28～1.35(17H，m)，1.87(2H，q)，4.16(2H，t)，4.27(2H，q)，7.23(1H，s)，7.54～7.68(2H，d)。m/z：356.490(M+H)+。
E、3-乙氧基-4-癸氧基苯胺(V)的制备
在装有氢气导气管和磁力搅拌装置的1000ml三颈圆底烧瓶中加入IV(32.3g，0.1mol)，5％钯碳(3.0g)和甲醇(600ml)，搅拌溶解后通入氢气，直至不再吸氢为止，TLC(薄层色谱法)显示原料消失，反应结束后减压除去溶剂，得到油状物V(26.4g)，收率90.7％，不需要纯化可以直接参与下一步反应。
F、N-甲叉丙二酸二乙酯-3-乙氧基-4-癸氧基苯胺(VI)的制备
在装有冷凝回流管和磁力搅拌装置的500ml圆底烧瓶中，加入V(29.3g，0.1mol)和乙醇(500ml)，室温下搅拌溶解后加入乙氧甲叉丙二酸二乙酯(25.9g，0.12mol)，加热至80℃回流下搅拌反应4小时，TLC(薄层色谱法)显示原料点消失，反应结束后，减压除去多余的乙氧甲叉丙二酸二乙酯和副产物乙醇，得到VI(42.8g)，收率92.4％，不需要纯化可以直接参与下一步反应。
G、4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯(VII)的制备
在装有回流冷凝管，尾气吸收装置和机械搅拌装置的500ml反应瓶中加入VI(46.3g，0.1mol)和多聚磷酸(300g)，搅拌下加热到120℃，保持此温度下搅拌反应6小时，自然冷却后，慢慢加入到加有碎冰块的20％的氢氧化钠溶液(300ml)中，然后调节pH至9，析出大量沉淀，过滤，水洗烘干后得到粗产物，粗产物在甲醇和冰醋酸的混合溶液中中重结晶得到类白色固体VII(28.2g)，收率67.5％，产物熔点244～245℃。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：0.91(3H，t)，1.28～1.59(20H，m)，1.94(2H，q)，4.19(2H，t)，4.29(2H，q)，4.51(2H，q)，7.28(1H，s)，7.51(1H，s)，7.57(1H，s)，9.04(1H，s)。m/z：418.510(M+H)+。元素分析：计算值C69.06％，H8.39％，N3.36％，O19.18％，测定值C69.01％，H8.33％，N3.43％，O19.23％。
实施例2
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的邻苯二酚二乙醚(I)的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的250ml三颈瓶中加入邻苯二酚(11g，0.1mol)，30％的氢氧化钠水溶液(50ml，约0.5mol)，乙醇(30ml)和碘化钠(0.1g)，室温搅拌，再慢慢滴入硫酸二乙酯(61.6g，0.4mol)，保持油温100度，回流5～8小时，TLC(薄层色谱法)显示邻苯二酚反应完全，静置冷却，分出上层油层，减压除去溶剂乙醇，将剩余的油状物在0℃左右环境下结晶得到粗产物。粗产物在乙醇中重结晶得到I(15.7g)，收率94.5％。产物熔点42～44℃。
实施例3
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的邻苯二酚二乙醚(I)的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的250ml三颈瓶中加入邻苯二酚(11g，0.1mol)，15％的氢氧化钠水溶液(100ml，约0.5mol)，乙醇(30ml)和碘化钠(0.1g)，室温搅拌，再慢慢滴入硫酸二乙酯(61.6g，0.4mol)，保持油温100度，回流5～8小时，TLC(薄层色谱法)显示邻苯二酚反应完全，静置冷却，分出上层油层，减压除去溶剂乙醇，将剩余的油状物在0℃左右环境下结晶得到粗产物。粗产物在乙醇中重结晶得到I(15.3g)，收率92.1％。产物熔点42～44℃。
实施例4
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的邻苯二酚二乙醚(I)的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的250ml三颈瓶中加入邻苯二酚(11g，0.1mol)，15％的氢氧化钠水溶液(100ml，约0.5mol)，甲醇(30ml)和碘化钠(0.1g)，室温搅拌，再慢慢滴入硫酸二乙酯(61.6g，0.4mol)，保持油温100度，回流5～8小时，TLC(薄层色谱法)显示邻苯二酚反应完全，静置冷却，分出上层油层，减压除去溶剂乙醇，将剩余的油状物在0℃左右环境下结晶得到粗产物。粗产物在乙醇中重结晶得到I(15.2g)，收率91.5％。产物熔点42～44℃。
实施例5
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的3，4-二乙氧基硝基苯(II)的
制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的250ml三颈瓶中加入化合物I(16.6g，0.1mol)、冰醋酸(65ml)，待溶解后用冰水浴冷却到0℃左右，缓慢滴加55％浓硝酸(26.3g)，反应过程控制温度保持在0℃左右，浓硝酸滴加结束后撤去冰水浴，室温继续搅拌1小时，此时有大量固体析出，将反应液倒入冷水(300ml)中，过滤，沉淀用水洗(100ml×4)，烘干，得到II(19.4g)，收率92.0％。产物熔点70～72℃。
实施例6
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的3，4-二乙氧基硝基苯(II)的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的250ml三颈瓶中加入化合物I(16.6g，0.1mol)、冰醋酸(65ml)，待溶解后用冰盐浴冷却到-15℃左右，缓慢滴加85％浓硝酸(17g)，反应过程控制温度保持在0℃以下，即-20℃≤T＜0℃，浓硝酸滴加结束后撤去冰水浴，室温继续搅拌1小时，此时有大量固体析出，将反应液倒入冷水(300ml)中，过滤，沉淀用水洗(100ml×4)，烘干，得到II(19.0g)，收率90.1％。产物熔点70～72℃。
实施例7
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的3，4-二乙氧基硝基苯(II)的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的250ml三颈瓶中加入化合物I(16.6g，0.1mol)、冰醋酸(65ml)，待溶解后用冰盐浴冷却到15℃左右，缓慢滴加45％浓硝酸(34g)，反应过程控制温度保持在0℃至20℃，浓硝酸滴加结束后撤去冰水浴，室温继续搅拌1小时，此时有大量固体析出，将反应液倒入冷水(300ml)中，过滤，沉淀用水洗(100ml×4)，烘干，得到II(18.4g)，收率87.2％。产物熔点70～72℃。
实施例8
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的2-乙氧基-4-硝基苯酚(III)的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的1000ml三颈瓶中加入化合物II(21.1g，0.1mol)，氢氧化钾(42.2g)，水(267ml)和乙二醇(267ml)，加热至180℃反应24小时，回流反应完毕后，自然冷却至室温，减压除去大部分水和溶剂，将剩余混合物倒入冷水(300ml)中，用浓盐酸调节pH呈酸性，大量沉淀析出，过滤，沉淀用水洗(100ml×4)，烘干，得到III(11.2g)，收率60.5％。产物熔点92～96℃。
实施例9
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的2-乙氧基-4-硝基苯酚(III)的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的1000ml三颈瓶中加入化合物II(21.1g，0.1mol)，氢氧化钾(42.2g)，水(267ml)和乙二醇二甲醚(267ml)，加热至85℃回流反应24小时，回流反应完毕后，自然冷却至室温，减压除去大部分水和溶剂，将剩余混合物倒入冷水(300ml)中，用浓盐酸调节pH呈酸性，大量沉淀析出，过滤，沉淀用水洗(100ml×4)，烘干，得到III(12.4g)，收率67.0％。产物熔点92～96℃。
实施例10
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的2-乙氧基-4-硝基苯酚(III)的
制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的1000ml三颈瓶中加入化合物II(21.1g，0.1mol)，氢氧化钠(42.2g)，水(267ml)和乙二醇二甲醚(267ml)，加热至85℃回流反应24小时，回流反应完毕后，自然冷却至室温，减压除去大部分水和溶剂，将剩余混合物倒入冷水(300ml)中，用浓盐酸调节pH呈酸性，大量沉淀析出，过滤，沉淀用水洗(100ml×4)，烘干，得到III(12.5g)，收率67.8％。产物熔点92～96℃。
实施例11
其他步骤与实施例1相同，只是F步骤的N-甲叉丙二酸二乙酯-3-乙氧基-4-癸氧基苯胺(VI)的制备方法如下：
在装有冷凝回流管和磁力搅拌装置的500ml圆底烧瓶中，加入V(29.3g，0.1mol)和乙醇(500ml)，室温下搅拌溶解后加入乙氧甲叉丙二酸二乙酯(25.9g，0.12mol)，加热至60℃搅拌反应4小时，TLC(薄层色谱法)显示原料点消失，反应结束后，减压除去多余的乙氧甲叉丙二酸二乙酯和副产物乙醇，得到VI(40.8g)，收率88.1％，不需要纯化可以直接参与下一步反应。
实施例12
其他步骤与实施例1相同，只是F步骤的N-甲叉丙二酸二乙酯-3-乙氧基-4-癸氧基苯胺(VI)的制备方法如下：
在装有冷凝回流管和磁力搅拌装置的500ml圆底烧瓶中，加入V(29.3g，0.1mol)和乙醇(500ml)，室温下搅拌溶解后加入乙氧甲叉丙二酸二乙酯(25.9g，0.12mol)，加热至40℃搅拌反应4小时，TLC(薄层色谱法)显示原料点消失，反应结束后，减压除去多余的乙氧甲叉丙二酸二乙酯和副产物乙醇，得到VI(40.1g)，收率86.6％，不需要纯化可以直接参与下一步反应。
实施例13
其他步骤与实施例1相同，只是F步骤的N-甲叉丙二酸二乙酯-3-乙氧基-4-癸氧基苯胺(VI)的制备方法如下：
在装有冷凝回流管和磁力搅拌装置的500ml圆底烧瓶中，加入V(29.3g，0.1mol)和异丙醇(500ml)，室温下搅拌溶解后加入乙氧甲叉丙二酸二乙酯(25.9g，0.12mol)，加热至40℃搅拌反应4小时，TLC(薄层色谱法)显示原料点消失，反应结束后，减压除去多余的乙氧甲叉丙二酸二乙酯和副产物乙醇，得到VI(39.5g)，收率85.3％，不需要纯化可以直接参与下一步反应。
实施例14
其他步骤与实施例1相同，只是G步骤的4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯(VII)的制备方法如下：
在装有回流冷凝管，尾气吸收装置和机械搅拌装置的500ml反应瓶中加入VI(46.3g，0.1mol)和浓硫酸(270g)，搅拌下加热到100℃，保持此温度下搅拌反应8小时，自然冷却后，慢慢加入到加有碎冰块的20％的氢氧化钠溶液(300ml)中，然后调节pH至9，析出大量沉淀，过滤，水洗烘干后得到粗产物，粗产物在甲醇和冰醋酸的混合溶液中中重结晶得到类白色固体VII(23.5g)，收率56.2％。
实施例15
其他步骤与实施例1相同，只是G步骤的4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯(VII)的制备方法如下：
在装有回流冷凝管，尾气吸收装置和机械搅拌装置的500ml反应瓶中加入VI(46.3g，0.1mol)和多聚磷酸(400g)，搅拌下加热到120℃，保持此温度下搅拌反应6小时，自然冷却后，慢慢加入到加有碎冰块的20％的氢氧化钠溶液(300ml)中，然后调节pH至9，析出大量沉淀，过滤，水洗烘干后得到粗产物，粗产物在甲醇和冰醋酸的混合溶液中中重结晶得到类白色固体VII(28.5g)，收率68.2％，产物熔点244～245℃。
实施例16
其他步骤与实施例1相同，只是G步骤的4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯(VII)的制备方法如下：
在装有回流冷凝管，尾气吸收装置和机械搅拌装置的500ml反应瓶中加入VI(46.3g，0.1mol)和多聚磷酸(95g)，搅拌下加热到90℃，保持此温度下搅拌反应6小时，自然冷却后，慢慢加入到加有碎冰块的20％的氢氧化钠溶液(300ml)中，然后调节pH至9，析出大量沉淀，过滤，水洗烘干后得到粗产物，粗产物在甲醇和冰醋酸的混合溶液中中重结晶得到类白色固体VII(24.0g)，收率57.4％，产物熔点244～245℃。
实施例17
其他步骤与实施例1相同，只是G步骤的4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯(VII)的制备方法如下：
在装有回流冷凝管，尾气吸收装置和机械搅拌装置的500ml反应瓶中加入VI(46.3g，0.1mol)和多聚磷酸(189g)，搅拌下加热到100℃，保持此温度下搅拌反应6小时，自然冷却后，慢慢加入到加有碎冰块的20％的氢氧化钠溶液(300ml)中，然后调节pH至9，析出大量沉淀，过滤，水洗烘干后得到粗产物，粗产物在甲醇和冰醋酸的混合溶液中中重结晶得到类白色固体VII(25.2g)，收率60.3％，产物熔点244～245℃。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的范围，凡依本发明所做的均等变化与修饰，皆为本发明专利范围所涵盖。
Claims (10)
1、一种4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的制备方法，其特征在于它依次包括如下步骤：
A.邻苯二酚二乙醚的制备：向反应器中加入邻苯二酚、溶剂、氢氧化钠水溶液、催化剂和乙基化试剂，搅拌下回流进行取代反应，得到邻苯二酚二乙醚；
B.3，4-二乙氧基硝基苯的制备：向反应器中加入A步骤生成的邻苯二酚二乙醚和冰醋酸，然后冷却下搅拌滴加浓硝酸进行硝化反应，得到3，4-二乙氧基硝基苯；
C.2-乙氧基-4-硝基苯酚的制备：向反应器中加入B步骤生成的3，4-二乙氧基硝基苯、碱、溶剂，搅拌下回流进行水解反应，反应完成后脱溶过滤，得到2-乙氧基-4-硝基苯酚；
D.3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制备：向反应器中加入C步骤生成的2-乙氧基-4-硝基苯酚、溶剂、催化剂和溴癸烷，搅拌下回流进行取代反应，反应完成后脱溶，冷冻结晶，过滤后得到3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯；
E.3-乙氧基-4-癸氧基苯胺的制备：向反应器中加入D步骤生成的3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯、催化剂和溶剂，搅拌下通入氢气进行氢化反应，反应完成后脱溶得到3-乙氧基-4-癸氧基苯胺；
F.N-甲叉丙二酸二乙酯-3-乙氧基-4-癸氧基苯胺的制备：向反应器中加入E步骤生成的3-乙氧基-4-癸氧基苯胺和溶剂，搅拌下加入乙氧甲叉丙二酸二乙酯，加毕后室温下搅拌进行缩合反应，反应完成后脱溶得到N-甲叉丙二酸二乙酯-3-乙氧基-4-癸氧基苯胺；
G.4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的制备：向反应器中加入F步骤中生成的N-甲叉丙二酸二乙酯-3-乙氧基-4-癸氧基苯胺和脱水性强酸在搅拌下加热进行闭环反应，反应完成后中和过滤后得到4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯。
2、根据权利要求1所述的一种4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的制备方法，其特征在于A步骤所述的催化剂为碘化钠，所述的乙基化试剂为卤代乙烷类化合物或硫酸乙酯类化合物中的任意一种，反应温度为40-100℃，优选为回流温度，乙基化试剂用量为邻苯二酚的2～6倍(重量份)，以4倍为优。
3、根据权利要求1所述的一种4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的制备方法，其特征在于A步骤所述的溶剂为低级饱和醇类化合物，低级饱和醇类化合物为甲醇、乙醇中的任意一种，优选为乙醇，所述的氢氧化钠水溶液的浓度为10～40％，优选为30％。
4、根据权利要求1所述的一种4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的制备方法，其特征在于B步骤所述的浓硝酸的浓度为30％～98％，以85％较优，反应温度为-20-20℃，优选为0℃。
5、根据权利要求1所述的一种4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的制备方法，其特征在于C步骤所述的碱为无机强碱，无机强碱为氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种，所述的溶剂为水和有机溶剂的混合物，有机溶剂为乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇和丙酮中的任意一种，所述的水解反应的反应温度为60-180℃，优选为回流温度。
6、根据权利要求1所述的一种4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的制备方法，其特征在于D和E步骤所述的催化剂分别为十二烷基磺酸钠和钯碳，所述的溶剂为低级饱和醇类化合物，低级饱和醇类化合物为甲醇、乙醇中的任意一种。
7、根据权利要求1所述的一种4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的制备方法，其特征在于F步骤所述的溶剂为低级饱和醇类化合物，低级饱和醇类化合物为乙醇、异丙醇中的任意一种，所述的搅拌下加入乙氧甲叉丙二酸二乙酯过程温度为0-80℃，优选为回流温度。
8、根据权利要求1所述的一种4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的制备方法，其特征在于G步骤所述的脱水性强酸为浓硫酸和多聚磷酸中的任意一种，强酸的用量为N-甲叉丙二酸二乙酯-3-乙氧基-4-癸氧基苯胺的1～13倍(质量比)，优选为6倍，所述的闭环反应的反应温度为70-120℃，优选为回流温度。
9、根据权利要求2所述的一种4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的制备方法，其特征在于所述的卤代乙烷类化合物为溴乙烷、碘乙烷中的任意一种，所述的硫酸乙酯类化合物为硫酸二乙酯。
10、根据权利要求6所述的一种4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的制备方法，其特征在于本发明所述的钯碳为5％钯碳。
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