CN102911060A - 一种癸氧喹酯中间体2-乙氧基-4-硝基酚钾的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种癸氧喹酯中间体的制备方法。该方法步骤如下：向反应器中加入3,4-二乙氧基硝基苯、浓度为10～50wt%的氢氧化钾溶液、溶剂、催化剂，在反应温度为80℃～130℃的条件下，搅拌回流反应10h，降温至0～5℃析晶，静置养晶2～4小时，过滤、烘干后，制得2-乙氧基-4-硝基酚钾。本发明所述制备方法采用苄基三丁基氯化铵作为催化剂，大幅降低了反应时间，反应条件温和且工艺简单，易于操作，同时大幅提高了产品的收率。
Description
技术领域
本发明涉及一种癸氧喹酯中间体的制备方法，特别是一种抗球虫药物癸氧喹酯中间体2-乙氧基-4-硝基酚钾的制备方法，属于兽药制备技术领域。
背景技术
球虫病是一种寄生虫病，该病的发生会导致家禽肉和蛋的生产出现严重损失。寄生虫在小肠内成倍增殖导致阻止损伤，会降低家禽的采食量和对饲料中养分的吸收率。球虫病是一种由单细胞寄生虫Eimeria（艾美耳）引起的寄生虫病，其病发导致的死亡率普遍在20%以上。随着家禽饲养数量的逐步增加，球虫病已成为影响养殖业产量和质量的严重威胁，近年来全球畜牧业对治疗球虫病的投入大幅提高，抗球虫的新兽药也被广泛应用于畜牧业，例如4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯（英文名Decoquinate/DECOX），分子式为C24H35NO5,分子量为417.53，中文名称为癸氧喹酯。由于其具有使用浓度低，基本无毒副作用，停药代谢快，不易产生抗药性等诸多优点，因此癸氧喹酯在抗球虫药市场具有良好的应用前景。但由于现有制备4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的方法工艺存在产率低、成本高、污染严重等问题，因此，研制产率高、成本低的4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的制备方法对于抗球虫药的推广应用有着重要的意义。
关于4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的合成，英国专利文献（公开号1469416，喹啉衍生物的制备过程）披露了一种通过重氮偶联的方法在苯环上引入氨基，再环合得到产物的路线，但是这种方法存在操作复杂，对设备要求较高，后处理复杂，对环境污染严重等问题，而且原料成本较高，最终产品的收率和纯度都不理想，因此不适用于工业化生产。
中国专利文献CN101012195A（申请号200710020362.7）也披露了一种4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的合成路线。方案是以邻苯二酚为原料通过乙氧基取代、硝化、癸氧基取代、最终高温缩合成产品。此方案存在反应周期长，收率不高等问题。尤其是中间体2-乙氧基-4-硝基酚钾的合成，需要在高温环境下反应较长时间，平均合成周期约20-24小时，收率只能达到60-67%。造成了原料的极大浪费，而且反应周期太长造成了成本的增高。
上述工艺存在的问题主要体现在制备中间体2-乙氧基-4-硝基酚钾的过程中，因此只要能够提供一种产率高、成本低的中间体2-乙氧基-4-硝基酚钾的制备方法，就能解决4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的制备问题。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种癸氧喹酯中间体2-乙氧基-4-硝基酚钾的制备方法。
本发明是采用如下技术方案实现的：
一种癸氧喹酯中间体2-乙氧基-4-硝基酚钾的制备方法，步骤如下：
向反应器中加入3,4-二乙氧基硝基苯、浓度为10～50wt%的氢氧化钾溶液、溶剂、催化剂，在反应温度为80℃～130℃的条件下，搅拌回流反应10h，降温至0～5℃析晶，静置养晶2～4小时，过滤、烘干后，制得2-乙氧基-4-硝基酚钾；
所述的催化剂为苄基三丁基氯化铵，用量为3,4-二乙氧基硝基苯质量的2%～10%。
根据本发明优选的，所述的苄基三丁基氯化铵的用量为3,4-二乙氧基硝基苯质量的8～9%。
根据本发明优选的，所述溶剂为乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚或乙二醇；进一步优选为乙二醇单乙醚。
根据本发明优选的，所述氢氧化钾溶液浓度为40wt%，氢氧化钾和3,4-二乙氧基硝基苯的摩尔比为（3～4）:1，优选3.5:1。
根据本发明优选的，所述反应温度为110℃。
上述制备方法的反应式如下：
有益效果
1、本发明所述制备方法反应条件温和且工艺简单，易于操作；
2、本发明所述制备方法采用苄基三丁基氯化铵作为催化剂，大幅降低了反应时间；
3、本发明所述制备方法大幅提高了产品的收率。
附图说明
图1是本发明制得的2-乙氧基-4-硝基酚钾的核磁共振图谱；
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步阐述，但本发明所保护范围不限于此。
实施例中所述3,4-二乙氧基硝基苯购自湖北盛宝祥化工发展有限公司，苄基三丁基氯化铵购自篮西科技有限公司，乙二醇单乙醚、乙二醇、乙二醇二甲醚购自南京市洪富化工科技有限公司。其它试剂均为本领域常用市售产品。
实施例中的收率的检测方法为液相色谱法：
检测稀释液条件：
量取甲醇、三氯甲烷、乙腈（三者的体积比为1:1:5），加入三者总体积0.1%倍的六水氯化镁（六水氯化镁称质量）。
检测流动相条件：
癸氧喹酯流动相：量取甲醇、水、乙腈（三者的体积比为15:20:65），加入三者总体积0.1%的三乙胺，用冰乙酸调pH至3.0，最后加入体系总体积1%倍的六水氯化镁。（六水氯化镁称质量）
检测波长：267nm，柱温：30℃，流速：1.0ml/min。
检测设备：Waters公司产2695型号液相色谱仪。
实施例1
一种癸氧喹酯中间体2-乙氧基-4-硝基酚钾的制备方法，步骤如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的1000ml三口瓶中加入3,4-二乙氧基硝基苯36g、氢氧化钾32.6g、乙二醇300ml、苄基三丁基氯化铵0.72g，在反应温度为110℃的条件下，搅拌回流反应10h，液相监测反应结束，降温至0～5℃析晶，静置养晶3小时，过滤，沉淀用乙酸乙酯洗涤两次，每次100ml，80℃烘干，制得2-乙氧基-4-硝基酚钾33.6g，摩尔收率89.1%；
经核磁图谱结构确认，所得产物为2-乙氧基-4-硝基酚钾。核磁图谱结果如图1所示，为：1H-NMR(CDCl3)δ7.74(d,1H,Ar-H),7.50(s,1H,Ar-H),6.38(d,1H,Ar-H),3.94(q,2H,-OCH2CH3),1.29(t,3H,-OCH2CH3).
实施例2
一种癸氧喹酯中间体2-乙氧基-4-硝基酚钾的制备方法，步骤如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的1000ml三口瓶中加入3,4-二乙氧基硝基苯42.2g,氢氧化钾38.2g,水57.3ml，乙二醇单乙醚352ml和苄基三丁基氯化铵3.4g，在反应温度为108℃的条件下，搅拌回流反应10h，液相监测反应结束，降温至0～5℃析晶，静置养晶3小时，过滤，沉淀用乙酸乙酯洗涤两次，每次100ml，80℃烘干，制得2-乙氧基-4-硝基酚钾39.8g，摩尔收率90.0%；
经核磁图谱结构确认，所得产物为2-乙氧基-4-硝基酚钾。核磁图谱结果为：1H-NMR(CDCl3)δ7.74(d,1H,Ar-H),7.50(s,1H,Ar-H),6.38(d,1H,Ar-H),3.94(q,2H,-OCH2CH3),1.29(t,3H,-OCH2CH3).
实施例3
一种癸氧喹酯中间体2-乙氧基-4-硝基酚钾的制备方法，步骤如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的1000ml三口瓶中加入3,4-二乙氧基硝基苯36g,氢氧化钾32.6g,水293.4ml，乙二醇二甲醚300ml和苄基三丁基氯化铵3.6g，在反应温度为80℃的条件下，搅拌回流反应10h，液相监测反应结束，降温至0～5℃析晶，静置养晶3小时，过滤，沉淀用乙酸乙酯洗涤两次，每次100ml，80℃烘干，制得2-乙氧基-4-硝基酚钾33.4g，摩尔收率88.5%；
经核磁图谱结构确认，所得产物为2-乙氧基-4-硝基酚钾。核磁图谱结果为：1H-NMR(CDCl3)δ7.74(d,1H,Ar-H),7.50(s,1H,Ar-H),6.38(d,1H,Ar-H),3.94(q,2H,-OCH2CH3),1.29(t,3H,-OCH2CH3).
实施例4
一种癸氧喹酯中间体2-乙氧基-4-硝基酚钾的制备方法，步骤如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的1000ml三口瓶中加入3,4-二乙氧基硝基苯36g,氢氧化钾32.6g,水293.4ml，乙二醇二甲醚300ml和苄基三丁基氯化铵3.6g，在反应温度为80℃的条件下，搅拌回流反应10h，液相监测反应结束，降温至0～5℃析晶，静置养晶3小时，过滤，沉淀用乙酸乙酯洗涤两次，每次100ml，80℃烘干，制得2-乙氧基4-硝基酚钾32.5g，摩尔收率86.1%；
经核磁图谱结构确认，所得产物为2-乙氧基-4-硝基酚钾。核磁图谱结果为：1H-NMR(CDCl3)δ7.74(d,1H,Ar-H),7.50(s,1H,Ar-H),6.38(d,1H,Ar-H),3.94(q,2H,-OCH2CH3),1.29(t,3H,-OCH2CH3).
实施例5
一种癸氧喹酯中间体2-乙氧基-4-硝基酚钾的制备方法，步骤如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的1000ml三口瓶中加入3,4-二乙氧基硝基苯42.2g,氢氧化钾38.2g,水57.3ml，乙二醇单乙醚352ml和苄基三丁基氯化铵3.4g，在反应温度为130℃的条件下，搅拌回流反应10h，液相监测反应结束，降温至0～5℃析晶，静置养晶3小时，过滤，沉淀用乙酸乙酯洗涤两次，每次100ml，80℃烘干，制得2-乙氧基-4-硝基酚钾38.6g，摩尔收率87.3%；
经核磁图谱结构确认，所得产物为2-乙氧基-4-硝基酚钾。核磁图谱结果为：1H-NMR(CDCl3)δ7.74(d,1H,Ar-H),7.50(s,1H,Ar-H),6.38(d,1H,Ar-H),3.94(q,2H,-OCH2CH3),1.29(t,3H,-OCH2CH3).
对比例1
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的1000ml三口瓶中加入3,4-二乙氧基硝基苯21.1g,氢氧化钾42.2g,水267ml和丙酮267ml，升温至回流温度反应18小时，回流反应完毕后，自然冷却至室温，减压除去大部分水和溶剂，将剩余混合物倒入300ml冷水中，用浓盐酸调节pH呈酸性，有大量沉淀析出，过滤，沉淀用水洗四次，每次100ml，烘干，得到中间体2-乙氧基-4-硝基酚钾14.2g，收率64.3%；
对比例2
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的1000ml三口瓶中加入3,4-二乙氧基硝基苯42.2g,氢氧化钾38.2g,水57.3ml，乙二醇单乙醚352ml，四丁基氯化铵3.4g,在反应温度为108℃的条件下，搅拌回流反应10h，液相监测有大量的3,4-二乙氧基硝基苯残留，降温至0～5℃析晶，静置养晶3小时，过滤，沉淀用乙酸乙酯洗涤两次，每次100ml，80℃烘干，制得2-乙氧基-4-硝基酚钾30.0g，摩尔收率67.9%；
结果分析
产品含量与摩尔收率测定：
采用液相色谱法对实施例1-3和对比例1-2中的产品含量与摩尔收率进行检测，2-乙氧基-4-硝基酚钾的含量、摩尔收率如表1所示：
表1
| 组别 | 反应时间 | 摩尔收率 | 产品含量 |
| 实施例1 | 10h | 89.1% | 99.82% |
| 实施例2 | 10h | 90.0% | 99.98% |
| 实施例3 | 10h | 88.5% | 99.32% |
| 实施例4 | 10h | 86.1% | 99.25% |
| 实施例5 | 10h | 87.3% | 99.34% |
| 对比例1 | 18h | 64.3% | 98.29% |
| 对比例2 | 10h | 67.9% | 98.96% |
分析：通过对比实施例1-5与对比例1-2可得出本发明优势在于：大幅缩短反应时间的基础上，反应的摩尔收率得到大幅提高，且制得的产品含量较高。
以上对本发明所提供的一种癸氧喹酯中间体2-乙氧基-4-硝基酚钾的制备方法进行了详细介绍，本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处。综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (7)
1.一种癸氧喹酯中间体2-乙氧基-4-硝基酚钾的制备方法，其特征在于，步骤如下：
向反应器中加入3,4-二乙氧基硝基苯、浓度为10～50wt%的氢氧化钾溶液、溶剂、催化剂，在反应温度为80℃～130℃的条件下，搅拌回流反应10h，降温至0～5℃析晶，静置养晶2～4小时，过滤、烘干后，制得2-乙氧基-4-硝基酚钾；
所述的催化剂为苄基三丁基氯化铵，用量为3,4-二乙氧基硝基苯质量的2%～10%。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的苄基三丁基氯化铵的用量为3,4-二乙氧基硝基苯质量的8～9%。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚或乙二醇。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙二醇单乙醚。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氢氧化钾溶液浓度为40wt%，氢氧化钾和3,4-二乙氧基硝基苯的摩尔比为（3～4）:1。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氢氧化钾和3,4-二乙氧基硝基苯的摩尔比为3.5:1。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为110℃。
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