CN105130924A - 一种制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法，涉及有机合成技术领域，以乙二醇二甲醚为反应溶剂，2-氯乙酰乙酸乙酯、硫化磷和甲酰胺为反应原料，先将硫化磷溶解于乙二醇二甲醚中，然后滴加甲酰胺，反应2-3h后再滴加2-氯乙酰乙酸乙酯，混合物加热至60℃反应4-8h，反应结束后冷却降温、过滤，将所得固体加入水中，低温下用氢氧化钠溶液调节pH值至7-8，过滤固体即得4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。本发明采用一锅法制备目标产物，节省了中间纯化步骤，并且产物摩尔收率达到95％以上，纯度为99％，适用于大规模生产。
Description
技术领域：
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法。
背景技术：
4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯是治疗痛风的药物非布索坦的中间体，现阶段，制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法主要有以下几种：
1、专利WO2006/108701，以2-巯基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯为原料，在盐酸中，用双氧水氧化，来制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，后处理采用乙醚溶剂萃取和硅胶柱层析的工艺得到纯品产物，摩尔收率23.6％，该工艺有以下缺陷：原料2-巯基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯没有商业原料供应，价格昂贵，成本较高；反应后处理采用溶剂萃取，不符合绿色化学理念；产物纯化采用硅胶柱层析方式，无法在工业上实现规模生产；产物收率过低。
2、文献[Tetrahedron,Vol.69,2013,p4436-4444]，以2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯为原料，在磷酸中，用重氮化的工艺来制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，后处理采用二氯甲烷溶剂萃取和硅胶柱层析的工艺得到纯品产物，摩尔收率59％，该工艺有以下缺陷：原料2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯没有商业原料供应，价格昂贵；反应后处理采用溶剂萃取，不符合绿色化学理念；产物纯化采用硅胶柱层析方式，无法在工业上实现规模生产；产物收率过低。
3、专利US2002/68729，以2-氯乙酰乙酸乙酯和硫代甲酰胺为原料，在碳酸镁和二氧六环溶剂中，加热至110℃反应来制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，后处理采用乙醚溶剂萃取和硅胶柱层析的工艺得到纯品产物，摩尔收率17％，该工艺有以下缺陷：原料硫代甲酰胺毒性很高，大量采购和运输有一定危险性，不适合规模化生产；反应后处理采用溶剂萃取，不符合绿色化学理念；产物纯化采用硅胶柱层析方式，无法在工业上实现规模生产；产物收率过低，只有17％。
4、专利CN200610098646，于说明书第38页“4-甲基噻唑-5-甲甲酰胺的制备”中，涉及到了4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法，以2-氯乙酰乙酸乙酯和硫代甲酰胺为原料，在乙醇溶剂中，回流8小时反应来制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，通过乙酸乙酯溶剂萃取、干燥、浓缩得到粗品产物，未经纯化用于后续反应步骤，该工艺有以下问题：原料硫代甲酰胺毒性很高，大量采购和运输有一定危险性，不适合规模化生产；反应后处理采用溶剂萃取，不符合绿色化学理念；粗品产物为红色油状液体，显然纯度不会太高；并且该专利中未提及4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成收率。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种投入成本低、收率高的制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
一种制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法，以乙二醇二甲醚为反应溶剂，2-氯乙酰乙酸乙酯、硫化磷和甲酰胺为反应原料，先将硫化磷溶解于乙二醇二甲醚中，然后滴加甲酰胺，反应2-3h后再滴加2-氯乙酰乙酸乙酯，混合物加热至60℃反应4-8h，反应结束后冷却降温、过滤，将所得固体加入水中，低温下用氢氧化钠溶液调节pH值至7-8，过滤固体即得4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。
所述硫化磷、甲酰胺与2-氯乙酰乙酸乙酯的投料摩尔比为1:5:5。
所述氢氧化钠溶液的滴加温度为0-5℃。
本发明的有益效果是：
(1)采用廉价易得的原料，大幅降低了生产成本，可满足规模化生产的需要；
(2)将4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的反应两步合为一步(一锅法)，节省了中间纯化步骤，符合绿色化学的理念，降低了环境污染的危害，并且节约了生产成本；
(3)产品4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的摩尔收率达到95％以上，纯度为99％，成本低廉，工艺条件稳定，操作简单，适用于大规模生产。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
10L玻璃反应器配机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗，在氮气保护下加入1摩尔原料五硫化二磷，乙二醇二甲醚4kg，搅拌下滴加5摩尔甲酰胺，反应2h，滴加5摩尔原料2-氯乙酰乙酸乙酯，在60℃反应4h，降温至20℃，过滤得到白色固体，将该固体加入4倍重量的水中，用10％氢氧化钠溶液，于0-5℃中和至pH为7-8，过滤，得到白色固体产物4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，纯度99％，摩尔收率94.1％。
实施例2
10L玻璃反应器配机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗，在氮气保护下加入1摩尔原料五硫化二磷，乙二醇二甲醚4kg，搅拌下滴加5摩尔甲酰胺，反应2h，滴加5摩尔原料2-氯乙酰乙酸乙酯，在60℃反应8h，降温至10℃，过滤得到白色固体，将该固体加入4倍重量的水中，用20％氢氧化钠溶液，于0-5℃中和至pH为7-8，过滤，得到白色固体产物4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，纯度99％，摩尔收率95.2％。
实施例3
10L玻璃反应器配机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗，在氮气保护下加入1摩尔原料五硫化二磷，乙二醇二甲醚6kg，搅拌下滴加5摩尔甲酰胺，反应2h，滴加5摩尔原料2-氯乙酰乙酸乙酯，在60℃反应8h，降温至10℃，过滤得到白色固体，将该固体加入4倍重量的水中，用20％氢氧化钠溶液，于0-5℃中和至pH为7-8，过滤，得到白色固体产物4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，纯度99％，摩尔收率95.8％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (3)
1.一种制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法，其特征在于：以乙二醇二甲醚为反应溶剂，2-氯乙酰乙酸乙酯、硫化磷和甲酰胺为反应原料，先将硫化磷溶解于乙二醇二甲醚中，然后滴加甲酰胺，反应2-3h后再滴加2-氯乙酰乙酸乙酯，混合物加热至60℃反应4-8h，反应结束后冷却降温、过滤，将所得固体加入水中，低温下用氢氧化钠溶液调节pH值至7-8，过滤固体即得4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法，其特征在于：所述硫化磷、甲酰胺与2-氯乙酰乙酸乙酯的投料摩尔比为1:5:5。
3.根据权利要求1所述的制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法，其特征在于：所述氢氧化钠溶液的滴加温度为0-5℃。
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