CN103787924A - 抗肿瘤药物Belinostat的一种新纯化方法 - Google Patents

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王绪堃
王涛
黄莉莎
苟远诚
张倪涛
马苏峰
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Abstract

本发明属于药物化学领域，公开了抗肿瘤药物Belinostat的一种新纯化方法。该方法在一定温度下，用四氢呋喃/异丙醇对Belinostat粗品进行重结晶得到合格产品。本方法操作步骤简便，产品纯度可达99.89%，母液易回收，溶剂可循环利用。

Description

抗肿瘤药物Belinostat的一种新纯化方法
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种药物Belinostat的纯化新方法。 
背景技术
肿瘤药物Belinostat是一种脱乙酰基组蛋白抑制剂，主要用于治疗复发和难治的外周T-细胞淋巴瘤，目前处于三期临床阶段。其结构式如下： 
Figure 2014100152606100002DEST_PATH_IMAGE001
现该药物公开的纯化工艺仅有一种（专利WO2009040517），具体如下：
将Belinostat粗品溶解在8体积60℃的1:1（乙醇/水）溶液中，将碳酸氢钠加入到该溶液中。然后以65ml/min的速率加入水（HPLC级），同时保持内部温度高于57℃。加入水（6.6L）后，晶体开始形成，停止加水。然后将反应混合物冷却至10℃，然后在室温下搅拌过夜。结晶过滤并收集。
该纯化路线用时较长，需搅拌过夜，而且母液难以回收，而且在碱性水溶液中长时间加热会导致Belinostat的水解，形成新的杂质。 
发明内容
为了克服现有纯化工艺的不足，本发明公开了一种药物Belinostat的纯化新方法，本方法用四氢呋喃/异丙醇混合溶剂重结晶，即得到合格产品。该方法操作步骤简便，母液易回收，溶剂可循环利用，精制品纯度高达99.89%，符合工业化生产的要求。具体内容如下： 
1)      四氢呋喃/异丙醇（V/V）为3/1~6/1，优选4/1。
2)      重结晶溶解温度为42℃~48℃，优选45℃。 
重结晶析晶温度为10℃~20℃，优选15℃。 
具体实施方式
以下的实例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。实施例1 ： Belinostat粗品的纯化：向1L三口瓶中加入59.7g Belinostat粗品，倒入V/V=1:1的四氢呋喃/异丙醇，加热至45℃，补加溶剂直至基本全溶，抽滤得微量不溶物和红褐色滤液，停止加热，搅拌条件下降温至20℃，有晶体析出，保持温度继续搅拌30min，抽滤得粉红色固体，固体于45℃真空烘箱中烘24h，得类白色固体36.5g，收率61.1%，化学纯度99.12%。Mp=171.7℃~173.2℃。 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.49 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.18-8.05 (10H, m); 9.16 (1H, br s); 10.34 (1H, s); 10.85 ppm (1H, br s)。ESI-MS：[M+H]+=319.4。 
  
实施例2 ： Belinostat粗品的纯化：向1L三口瓶中加入59.7g Belinostat粗品，倒入V/V=6:1的四氢呋喃/异丙醇，加热至45℃，补加溶剂直至基本全溶，抽滤得微量不溶物和红褐色滤液，停止加热，搅拌条件下降温至20℃，有晶体析出，保持温度继续搅拌30min，抽滤得粉红色固体，固体于45℃真空烘箱中烘24h，得类白色固体42.7g，收率71.5%，化学纯度99.76%。Mp=172.5℃~173.0℃ ESI-MS：[M+H]+=319.4。
实施例3 ：Belinostat粗品的纯化：向1L三口瓶中加入59.7g Belinostat粗品，倒入V/V=4:1的四氢呋喃/异丙醇，加热至45℃，补加溶剂直至基本全溶，抽滤得微量不溶物和红褐色滤液，停止加热，搅拌条件下降温至15℃，有晶体析出，保持温度继续搅拌30min，抽滤得粉红色固体，固体于45℃真空烘箱中烘24h，得类白色固体41.7g，收率69.8%，化学纯度99.89%。Mp=172.2℃~172.6℃ ESI-MS：[M+H]+=319.4。 
  
实施例4：  Belinostat粗品的纯化：向1L三口瓶中加入59.7g Belinostat粗品，倒入V/V=4:1的四氢呋喃/异丙醇，加热至回流，补加溶剂直至基本全溶，抽滤得微量不溶物和红褐色滤液，停止加热，搅拌条件下降温至20℃，有晶体析出，保持温度继续搅拌30min，抽滤得粉红色固体，固体于45℃真空烘箱中烘24h，得类白色固体42.3g，收率70.8%，化学纯度97.12%。Mp=170.0℃~175.9℃ ESI-MS：[M+H]+=319.4。
  
实施例5：  Belinostat粗品的纯化：向1L三口瓶中加入59.7g Belinostat粗品，倒入V/V=4:1的四氢呋喃/异丙醇，加热至48℃，补加溶剂直至基本全溶，抽滤得微量不溶物和红褐色滤液，停止加热，搅拌条件下降温至10℃，有晶体析出，保持温度继续搅拌30min，抽滤得粉红色固体，固体于45℃真空烘箱中烘24h，得类白色固体45.7g，收率76.5%，化学纯度99.33%。Mp=171.9℃~172.7℃ ESI-MS：[M+H]+=319.4。
  
实施例6：  Belinostat粗品的纯化：向1L三口瓶中加入59.7g Belinostat粗品，倒入V/V=4:1的四氢呋喃/异丙醇，加热至40℃，补加溶剂直至基本全溶，抽滤得微量不溶物和红褐色滤液，停止加热，搅拌条件下降温至20℃，有晶体析出，保持温度继续搅拌30min，抽滤得粉红色固体，固体于45℃真空烘箱中烘24h，得类白色固体37.4g，收率62.6%，化学纯度99.85%。Mp=172.1℃~172.6℃ ESI-MS：[M+H]+=319.4。

Claims (7)

1.一种药物Belinostat的纯化新方法，其特征在于用四氢呋喃/异丙醇混合溶剂重结晶Belinostat粗品。
2.根据权利要求1所述，其特征在于四氢呋喃/异丙醇配比（V/V）为3/1~6/1。
3.根据权利要求2所述，其特征在于所述比例优选4/1。
4.根据权利要求1所述，其特征在于重结晶溶解温度为42℃~48℃。
5.根据权利要求4所述，其特征在于所述重结晶溶解温度优选45℃。
6.根据权利要求1所述，其特征在于重结晶析晶温度为10℃~20℃。
7.根据权利要求6所述，其在特征于所述重结晶析晶温度优选15℃。
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