CN102875344A - 一种2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种医药中间体2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法,以焦性没食子酸为原料,硫酸二甲酯为烷基化试剂,在氢氧化钠存在下,通过O-烷化反应进行甲基化,得中间体1,2,3-三甲氧基苯;再与Vilsmeier-Haack试剂进行甲酰化反应,得到2,3,4-三甲氧基苯甲醛。本发明产品产品纯度>99%以上,总收率达73%,原料易得,更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域,具体涉及一种作为医药中间体的化合物2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法。
背景技术
2,3,4-三甲氧基苯甲醛为白色结晶性粉末,化学式为C10H12O4,分子量为196.2,熔点为38-40度,是一种重要的医药中间体,主要用于新型药物Ca2+通道阻滞剂的合成。该药可选择性用于脑动脉,减少头痛发生率,主要用于制备曲美他嗪的中间体。
申请号为200310112817.X,公开号为CN1556086A的中国专利文献公开了一种2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法,以没食子酸衍生物2,3,4-三羟基苯甲醛为主原料,硫酸二甲酯为烷化剂,在相转移催化剂季胺盐及氢氧化钠的存在下,通过O-烷化方法进行甲基化反应得到2,3,4-三甲氧基苯甲醛。然而该方法中所用的原料2,3,4-三羟基苯甲醛以及相转移催化剂价格较高,导致生产成本较高,不利于工业化生产。
发明内容
本发明针对现有技术不足,提供了一种工艺简单,成本低廉,收率高适宜工业化生产的2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法。
本发明具体技术方案如下:
一种医药中间体2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法,包括如下步骤:
(1)以焦性没食子酸为原料,硫酸二甲酯为烷基化试剂,在氢氧化钠存在下,通过O-烷化反应进行甲基化,各物料投料重量比:焦性没食子酸:硫酸二甲酯:30%氢氧化钠溶液=1:3.3-4:4,反应温度30-60℃,优选保温30分钟,反应结束分层,取上层油层,水洗到中性,得中间体1,2,3-三甲氧基苯,优选将硫酸二甲酯和氢氧化钠分批投料使甲基化反应分多阶段完成。
(2)将步骤(1)得到的中间体1,2,3-三甲氧基苯与Vilsmeier-Haack试剂进行甲酰化反应,Vilsmeier-Haack试剂为DMF和三氯氧磷的混合物,二者比例任意,优选DMF:三氯氧磷=1:2,控制反应温度70-80℃,优选保温10小时,反应结束后,水解,乙酸乙酯萃取,减压蒸馏,流出物冷却结晶产品,各物料投料重量比优选为1,2,3-三甲氧基苯:DMF:三氯氧磷=1:1:2。
本发明合成路线如下图所示:
本发明技术方案具有如下优点:
(1)本发明采用没食子酸为原料可以从五倍子中提取得到,市场价格低廉,相对于现有技术使用的2,3,4-三羟基苯甲醛更加易得,成本更低,更适合工业化生产;
(2)本发明采用普通的化学反应试剂,没有使用昂贵的相转移催化剂即达到很好的收率和纯度,本发明产品产品纯度>99%以上,总收率达73%左右,更适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实例对本发明的技术方案做进一步说明,有助于理解本发明,但并不限制本发明的内容。
在本发明中所使用的术语,除非另有说明,一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解,这些实施例只是为了举例说明本发明,而非以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中,未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
带有温度计,搅拌和水浴冷却的三口瓶中,加入原料焦性没食子酸100g,水200g,搅拌至溶解,室温同时滴加330g硫酸二甲酯、400g 30%氢氧化钠,加完后反应器保持30℃保温30分钟。静置分层,上层有机层水洗至中性,得到中间体 1,2,3-三甲氧基苯 120g,收率90%
带有温度计,搅拌和加热套的三口瓶中,加入上述中间体1,2,3-三甲氧基苯120g,DMF120g,滴加三氯氧磷240g,滴加结束升温至70-80℃保温10小时,冷却将反应液倒入500g冰水中水解,300ml 乙酸乙酯萃取三次,减压回收乙酸乙酯,减压蒸馏收集馏出物,冷却得白色结晶112g,经高效气相色谱分析,产品纯度99.6%,总收率72%。
实施例2
带有温度计,搅拌和水浴冷却的三口瓶中,加入原料焦性没食子酸100g,水200g,搅拌至溶解,室温同时滴加365g硫酸二甲酯、400g 30%氢氧化钠,加完后反应器保持45℃保温30分钟。静置分层,上层有机层水洗至中性,得到中间体 1,2,3-三甲氧基苯 123g,收率92.5%
带有温度计,搅拌和加热套的三口瓶中,加入上述中间体1,2,3-三甲氧基苯123g,DMF123g,滴加三氯氧磷246g,滴加结束升温至70-80℃保温10小时,冷却将反应液倒入500g冰水中水解,300ml 乙酸乙酯萃取三次,减压回收乙酸乙酯,减压蒸馏收集馏出物,冷却得白色结晶115g,经高效气相色谱分析,产品纯度99.5%,总收率74%。
实施例3
带有温度计,搅拌和水浴冷却的三口瓶中,加入原料焦性没食子酸100g,水200g,搅拌至溶解,室温同时滴加400g硫酸二甲酯、400g 30%氢氧化钠,加完后反应器保持60℃保温30分钟。静置分层,上层有机层水洗至中性,得到中间体 1,2,3-三甲氧基苯 123g,收率92.5%
带有温度计,搅拌和加热套的三口瓶中,加入上述中间体1,2,3-三甲氧基苯123g,DMF123g,滴加三氯氧磷246g,滴加结束升温至70-80℃保温10小时,冷却将反应液倒入500g冰水中水解,300ml 乙酸乙酯萃取三次,减压回收乙酸乙酯,减压蒸馏收集馏出物,冷却得白色结晶114g,经高效气相色谱分析,产品纯度99.7%,总收率73.2%。
Claims (3)
1.一种医药中间体2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法,包括如下步骤:
(1)以焦性没食子酸为原料,硫酸二甲酯为烷基化试剂,在氢氧化钠存在下,通过O-烷化反应进行甲基化,各物料投料重量比:焦性没食子酸:硫酸二甲酯:30%氢氧化钠溶液=1:3.3-4:4,反应温度30-60℃,反应结束分层,取上层油层,水洗到中性,得中间体1,2,3-三甲氧基苯;
(2)将步骤(1)得到的中间体1,2,3-三甲氧基苯与DMF和三氯氧磷进行甲酰化反应,控制反应温度70-80度,反应结束后,水解,乙酸乙酯萃取,减压蒸馏,流出物冷却结晶产品。
2.权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(1)所述硫酸二甲酯和氢氧化钠分批投料使甲基化反应分多阶段完成。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于步骤(2)所述各物料投料重量比为1,2,3-三甲氧基苯:DMF:三氯氧磷=1:1:2。
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