CN107382690B - 一种盐酸曲美他嗪中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸曲美他嗪中间体的制备方法。该方法是以1，2，3‑三氯苯（Ⅱ）为起始原料，在甲醇钠的甲醇溶液中，在催化剂的催化下发生亲核取代反应，得到中间体（Ⅲ），然后中间体（Ⅲ）进行达夫反应，最终得到中间体（Ⅰ）。本发明使用的溶剂毒性较小，且可以回收套用，减少了三废的排放；本发明简化了操作步骤，降低了生产成本，更有利于工业化反应；本发明的后处理过程更加简单，在提高除杂效率的基础上，进一步降低了工艺操作的复杂性。

Description

一种盐酸曲美他嗪中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，更为具体的说是涉及一种盐酸曲美他嗪中间体2，3，4-三甲氧基苯甲醛的制备方法。
背景技术
盐酸曲美他嗪，CAS登记号：13171-25-0，化学名为1-[（2，3，4-三甲氧苯基）甲基]-哌嗪盐酸盐，化学结构如下：
。
盐酸曲美他嗪是法国诗维雅公司研制成功的一种抗心绞痛药物，它可以促进心肌代谢及心肌能量的产生，同时降低心肌耗氧量，从而改善心肌氧的供需平衡，也能增加冠状动脉血流储量，延缓运动诱发的心肌缺血，显著减少心绞痛的发病频率。
CN102850296B以2，3，4-三甲氧基苯甲醛与哌嗪中加入溶剂和甲酸反应，然后蒸除溶剂，将反应液调至碱性，如pH为11～13，获得曲美他嗪粗品。再经酸化、旋蒸后处理得精品，其工艺路线如下：
。
CN102010386B以2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，以水为主要溶剂辅助以少量的低级醇组成的混合溶液中进行胺化还原反应，以钯炭为催化剂，再成盐制得盐酸曲美他嗪，其工艺路线如下：
。
以上两个公开的专利都是盐酸曲美他嗪的制备方法，其中都涉及到了起始原料2，3，4-三甲氧基苯甲醛，虽然2，3，4-三甲氧基苯甲醛能够在市面上购得，但是货源并不稳定，并且其价格也不便宜，因此为了降低生产成本，我们希望能够研究出一种成本低、操作简单、收率高且可以工业化生产2，3，4-三甲氧基苯甲醛的制备方法。
CN102875344A公开了一种2，3，4-三甲氧基苯甲醛的制备方法，以1，2，3-三羟基苯为起始原料，硫酸二甲酯为烷基化试剂，在氢氧化钠存在下，通过O-烷化反应进行甲基化，然后与Vilsmeier-Haack试剂进行甲酰化反应制得2，3，4-三甲氧基苯甲醛，其工艺路线如下：
。
虽然这条工艺路线的收率较高，得到的产品纯度较好，但是它在烷基化反应中使用了高毒试剂硫酸二甲酯，硫酸二甲酯不仅有强烈的刺激性，而且还有强烈的致癌作用，使得生产操作的安全性很差，而且对环境的压力也很大。此外，在甲酰化反应中使用了刺激性很强的三氯氧磷甲酰化试剂以及很难在后处理过程中去除干净的二甲基甲酰胺试剂等，使得生产操作的难度加大，鉴于以上因素，这条路线并不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的克服上述现有技术的不足，提供一种操作简单、安全、环保、收率高、质量高、适合工业化生产的2，3，4-三甲氧基苯甲醛的制备方法。
本发明所述的一种2，3，4-三甲氧基苯甲醛的制备方法，以1，2，3-三氯苯（Ⅱ）为起始原料，在甲醇钠的甲醇溶液中，在催化剂的催化下发生亲核取代反应，得到中间体（Ⅲ），然后中间体（Ⅲ）进行达夫反应，最终得到中间体（Ⅰ）。
该方法的合成路线如下：
，
具体步骤如下：
（1）向反应容器中加入溶剂、1，2，3-三氯苯（Ⅱ）以及催化剂，搅拌至混合均匀后，开始滴加甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕后开始升温至回流，保持回流反应3~6小时，反应结束后将反应液冷却室温，加入适量的水，搅拌30分钟，静置分层，收集有机层（含中间体（Ⅲ））待下步反应；
（2）向反应容器中加入上述得到的含有中间体（Ⅲ）的有机层，加入无水氯化镁，分批次加入多聚甲醛，加完后开始滴加缚酸剂，滴加完毕后加热至回流，反应4~5小时，反应结束后将反应液冷却至室温，然后将反应液缓慢滴加至适量水中，保持搅拌30分钟后，静置分层，收集有机层，有机层减压脱去溶剂，然后减压蒸馏收集馏分，馏分冷却后变成白色结晶（Ⅰ）。
所述步骤（1）中的反应溶剂为甲苯、氯苯、溴苯、硝基苯中的一种或者多种。
所述步骤（1）中的反应溶剂的量以原料（Ⅱ）的用量计为5~15mL/g，优选10mL/g。
所述步骤（1）中1，2，3-三氯苯（Ⅱ）与甲醇钠的摩尔比1：3.0~5.0，优选1：4.5。
所述步骤（2）中所使用的催化剂为碘化亚铜，其用量为1，2，3-三氯苯（Ⅱ）摩尔数的1%~5%，优选3%。
所述步骤（2）中无水氯化镁的用量是起始原料1，2，3-三氯苯（Ⅱ）的1~2倍（摩尔比），优选1.5倍（摩尔比）。
所述步骤（2）中多聚甲醛的用量为起始原料1，2，3-三氯苯（Ⅱ）1~1.5倍（重量比），优选1.3（重量比）。
所述步骤（2）中使用的缚酸剂为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种，优选三乙胺。
所述步骤（2）中使用的缚酸剂的用量以无水氯化镁的用量计为1~1.5倍（摩尔比），优选1.2倍（摩尔比）。
该发明的优点是：
1、本发明使用的溶剂毒性较小，且可以回收套用，减少了三废的排放；
2、本发明简化了操作步骤，降低了生产成本，更有利于工业化反应；
3、本发明的后处理过程更加简单，在提高除杂效率的基础上，进一步降低了工艺操作的复杂性。
具体实施方式
实施例1
向一500ml的反应瓶中加入250ml甲苯、（27.2g，0.15mol）1，2，3-三氯苯（Ⅱ）以及1.0g碘化亚铜，搅拌至混合均匀后，开始滴加含（36.7g，0.68mol）甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕后开始升温至回流，保持回流反应5小时，反应结束后将反应液冷却室温，加入250ml水，搅拌30分钟，静置分层，收集有机层（含中间体（Ⅲ））待下步反应。
将上述得到的含有中间体（Ⅲ）的有机层置于一500ml的反应瓶中，加入（13.5g，0.23mol）无水氯化镁，分批次加入35.4g多聚甲醛，加完后开始滴加（38.6g，0.28mol）碳酸钾，滴加完毕后加热至回流，反应5小时，反应结束后将反应液冷却至室温，然后将反应液缓慢滴加至适量水中，保持搅拌30分钟后，静置分层，收集有机层，有机层减压脱去溶剂，然后减压蒸馏收集馏分，馏分冷却后变成白色结晶（Ⅰ）24.4g，总收率82.9%，纯度（HPLC面积归一法）99.6%。
实施例2
向一500ml的反应瓶中加入250ml甲苯、（27.2g，0.15mol）1，2，3-三氯苯（Ⅱ）以及0.5g碘化亚铜，搅拌至混合均匀后，开始滴加含（40.5g，0.75mol）甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕后开始升温至回流，保持回流反应5小时，反应结束后将反应液冷却室温，加入250ml水，搅拌30分钟，静置分层，收集有机层（含中间体（Ⅲ））待下步反应。
将上述得到的含有中间体（Ⅲ）的有机层置于一500ml的反应瓶中，加入（13.5g，0.23mol）无水氯化镁，分批次加入35.4g多聚甲醛，加完后开始滴加（38.6g，0.28mol）碳酸钾，滴加完毕后加热至回流，反应45小时，反应结束后将反应液冷却至室温，然后将反应液缓慢滴加至适量水中，保持搅拌30分钟后，静置分层，收集有机层，有机层减压脱去溶剂，然后减压蒸馏收集馏分，馏分冷却后变成白色结晶（Ⅰ）22.5g，总收率76.3%，纯度（HPLC面积归一法）99.1%。
实施例3
向一500ml的反应瓶中加入250ml甲苯、（27.2g，0.15mol）1，2，3-三氯苯（Ⅱ）以及1.5g碘化亚铜，搅拌至混合均匀后，开始滴加含（40.5g，0.75mol）甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕后开始升温至回流，保持回流反应3~6小时，反应结束后将反应液冷却室温，加入250ml水，搅拌30分钟，静置分层，收集有机层（含中间体（Ⅲ））待下步反应。
将上述得到的含有中间体（Ⅲ）的有机层置于一500ml的反应瓶中，加入（17.9g，0.30mol）无水氯化镁，分批次加入40.8g多聚甲醛，加完后开始滴加（62.2g，0.45mol）碳酸钾，滴加完毕后加热至回流，反应5小时，反应结束后将反应液冷却至室温，然后将反应液缓慢滴加至适量水中，保持搅拌30分钟后，静置分层，收集有机层，有机层减压脱去溶剂，然后减压蒸馏收集馏分，馏分冷却后变成白色结晶（Ⅰ）23.8g，总收率80.9%，纯度（HPLC面积归一法）99.3%。
实施例4
向一500ml的反应瓶中加入250ml甲苯、（27.2g，0.15mol）1，2，3-三氯苯（Ⅱ）以及1.0g碘化亚铜，搅拌至混合均匀后，开始滴加含（24.3g，0.45mol）甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕后开始升温至回流，保持回流反应5小时，反应结束后将反应液冷却室温，加入250ml水，搅拌30分钟，静置分层，收集有机层（含中间体（Ⅲ））待下步反应。
将上述得到的含有中间体（Ⅲ）的有机层置于一500ml的反应瓶中，加入（17.9g，0.30mol）无水氯化镁，分批次加入40.8g多聚甲醛，加完后开始滴加（41.5g，0.30mol）碳酸钾，滴加完毕后加热至回流，反应5小时，反应结束后将反应液冷却至室温，然后将反应液缓慢滴加至适量水中，保持搅拌30分钟后，静置分层，收集有机层，有机层减压脱去溶剂，然后减压蒸馏收集馏分，馏分冷却后变成白色结晶（Ⅰ）23.9g，总收率81.2%，纯度（HPLC面积归一法）99.5%。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种盐酸曲美他嗪中间体的制备方法，其特征是，以1，2，3-三氯苯(Ⅱ)为起始原料，在甲醇钠的甲醇溶液中，在催化剂碘化亚铜的催化下发生亲核取代反应，得到中间体(Ⅲ)，然后中间体(Ⅲ)进行达夫反应，最终得到中间体(Ⅰ)，具体路线如下：
具体步骤如下：
(1)向反应容器中加入溶剂、1，2，3-三氯苯(Ⅱ)以及催化剂碘化亚铜，搅拌至混合均匀后，开始滴加甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕后开始升温至回流，保持回流反应3～6小时，反应结束后将反应液冷却室温，加入适量的水，搅拌30分钟，静置分层，收集有机层待下步反应；
(2)向反应容器中加入上述得到的含有中间体(Ⅲ)的有机层，加入无水氯化镁，分批次加入多聚甲醛，加完后开始滴加缚酸剂，滴加完毕后加热至回流，反应4～5小时，反应结束后将反应液冷却至室温，然后将反应液缓慢滴加至适量水中，保持搅拌30分钟后，静置分层，收集有机层，有机层减压脱去溶剂，然后减压蒸馏收集馏分，馏分冷却后变成白色结晶(Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述一种盐酸曲美他嗪中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的反应溶剂为甲苯、氯苯、溴苯、硝基苯中的一种或者多种。
3.根据权利要求1所述一种盐酸曲美他嗪中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的反应溶剂的量以原料(Ⅱ)的用量计为5～15mL/g。
4.根据权利要求1所述一种盐酸曲美他嗪中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中1，2，3-三氯苯(Ⅱ)与甲醇钠的摩尔比1：3.0～5.0。
5.根据权利要求1所述一种盐酸曲美他嗪中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所使用的催化剂为碘化亚铜，其用量为1，2，3-三氯苯(Ⅱ)摩尔数的1％～5％。
6.根据权利要求1所述一种盐酸曲美他嗪中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中无水氯化镁的用量是起始原料1，2，3-三氯苯(Ⅱ)摩尔数的1～2倍。
7.根据权利要求1所述一种盐酸曲美他嗪中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中多聚甲醛的用量为起始原料1，2，3-三氯苯(Ⅱ)重量的1～1.5倍。
8.根据权利要求1所述一种盐酸曲美他嗪中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中使用的缚酸剂为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种。
9.根据权利要求1所述一种盐酸曲美他嗪中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中使用的缚酸剂的用量以无水氯化镁的摩尔数用量计的1～1.5倍。
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