CN101367760B

CN101367760B - 2-氯烟酸的合成方法

Info

Publication number: CN101367760B
Application number: CN2008101521551A
Authority: CN
Inventors: 徐效华; 吕培; 谢龙观; 孙立冬
Original assignee: Nankai University
Current assignee: Nankai University
Priority date: 2008-10-08
Filing date: 2008-10-08
Publication date: 2010-12-29
Anticipated expiration: 2028-10-08
Also published as: CN101367760A

Abstract

本发明涉及医药和农药重要中间体2-氯烟酸的化学合成及生产工艺。合成反应路线是经过固体光气与N，N-二甲基甲酰胺反应，然后与乙烯基正丁醚反应，再与二甲胺水溶液，脱水后与氰基乙酸乙酯反应，通入HCl气体，得到化合物于碱溶液水解。本发明采用易得的原料固体光气、N，N-二甲基甲酰胺、二甲胺和氰基乙酸乙酯，本发明国内都有大量生产且易购得。从原料到产品只有一步蒸馏纯化，所有的步骤无苛刻条件，操作简单，对环境友好，具有显著的社会效益和经济效益，适合工业化生产。

Description

2-氯烟酸的合成方法

技术领域

本发明涉及医药和农药中间体的合成，特别是一种2-氯烟酸的合成方法。

背景技术

众所周知，近年来随着农药和医药的发展，烟酸系列化合品越来越受到广泛的关注和应用。其中2-氯烟酸作为农药和医用中间体被用为制备新型高效除草剂烟嘧磺隆(Nicosufuron)、非甾体抗炎症药物高效消炎镇痛药尼弗烟酸(Nifunicacid)、普拉洛芬(Pranoprofen)和HIV逆转酶抑制剂(Nevirapine)等，这些产品在国内外均供不应求。因此，对2-氯烟酸制备及生产工艺的研究具有重要的意义。

有关2—氯烟酸的合成国外有不少专利，概括主要有四条路线：

其一：国内目前主要采用该条路线，以烟酸或者3—氰基吡啶为原料，合成氮氧化物，再氯化。其一：国内目前主要采用该条路线，以烟酸或者3—氰基吡啶为原料，合成氮氧化物，再氯化。(DE Pat.2713316，DD80208，US Pat.408145，中国医药工业杂志2004.35(5)，267)

该路线步骤较短，但是原料烟酸短缺，烟酸国内生产产量很少，近年来由于除草剂烟嘧磺隆行政保护到期，作为玉米田高效低毒除草剂，国内有不少厂家获得生产权，已经不能满足市场需求。造成2—氯烟酸原料大幅度涨价，由原来每吨12万升至18万每吨，而且供不应求。有必要从基本化工原料发展吡啶关环路线。

其二：利用氰基乙酸乙酯氯化后与丙烯醛迈克尔加成，成环后水解得到2-氯烟酸。

该方法条件较温和，所用原料国内都要大规模生产，但是氰基乙酸乙酯氯化过程中容易产生二氯代，丙烯醛易挥发、毒性较大且氯代氰基乙酸乙酯与丙烯醛加成缓慢，工艺条件复杂。(Tetrahedron51，48，1995，13177-13184，US Pat.5493028)

其三：以四甲氧基丙烷为起始原料，在醋酐作为溶剂，通HCl需要在醋酸作为溶剂，关环收率低。主要对设备要求高，生产成本高，收率低，废水量大。(JP Pat.28076863)

另外一条路线操作简单，废水少，收率较高，是关环路线中理想路线。但是主要存在问题是合成原料氨基丙烯醛非常不稳定，需要现做现用，，而且在制备氨基丙烯醛收率只有65％。操作非常麻烦，造成价格昂贵。目前国内仅仅有一家生产，每吨30万。另外路线中用到催化剂哌啶，价格较高，不易得。这些都是必须解决的问题。(DE Pat.3840395，USPat.4987232)。

发明内容

本发明的目的是提供一种2-氯烟酸的合成方法。该方法采用易得的原料固体光气、N，N-二甲基甲酰胺和二甲胺和氰基乙酸乙酯为原料合成。从原料到产品只有一步蒸馏纯化，所有的步骤无苛刻条件，操作简单，对环境友好题，具有显著的社会效益和经济效益，适合工业化生产。

本发明提供的一种2-氯烟酸的合成方法包括的步骤：

2-氯烟酸的结构式如下：

其合成的步骤为：

具体操作步骤是：

1)冰水浴条件下，固体光气的1，2-二氯乙烷溶液与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的1，2-二氯乙烷溶液均匀混合，然后在室温下搅拌反应0.5-1.5小时，得到固体化合物A。

2)在冰水浴下将乙烯基醚的1，2-二氯乙烷溶液加到固体化合物A中，室温下搅拌0.5-1.5小时，再于60-70℃反应15分钟，减压蒸去溶剂1，2-二氯乙烷得到化合物B。

3)向化合物B中加入二甲胺水溶液，加入甲苯回流脱水至无水，冷却得到化合物C。

4)将化合物C溶解在1，2-二氯乙烷中，加入氰基乙酸乙酯(或者丙二睛)，加热回流10小时，水洗，分出有机相，干燥，蒸出溶剂得到化合物D。

5)化合物D(R＝CO₂C₂H₅)在1，2-二氯乙烷中，冰浴冷却搅拌下通入HCl气体至饱和，室温搅拌10小时，反应完毕赶出HCl；或化合物D(R＝CN)的甲醇溶液中通入HCl气体至饱和，反应完毕赶出HCl；

氨水中和至中性，分出有机相，水相甲苯50ml萃取2次，合并有机相，Na₂SO₄干燥，蒸出溶剂，得到化合物E：2-氯烟酸甲酯。

6)水解反应：化合物E加入2N的NaOH溶液，加热回流2小时，冷却，调节pH值等于2～3析出白色固体，抽滤，干燥得到2-氯烟酸。

所述的固体光气与N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1：1。

所述的固体光气与乙烯基正丁醚的摩尔(质量)比为1：1。

步骤2)所述的化合物B在Vilsmerier试剂中与乙烯基正丁基醚、乙烯基乙醚或乙烯基异丁基醚室温反应然后65℃反应15分钟得到。

步骤4)化合物C在1，2-二氯乙烷与氰基乙酸乙酯反应中加入三乙胺、哌嗪或哌啶有机碱为催化剂反应，得到化合物D。

本发明的显著特点如下：

1)本发明以固体光气，DMF，烯醚，一步高收率合成了Vinamidinium盐，以Vinamidinium盐代替氨基丙烯醛，收率高，稳定性好。

2)反应中使用的催化剂在已有的文献中采用乙酸与哌啶，本发明采用了哌嗪价格便宜，减少反应时间。

3)合成产率高。

本发明利用的原料价格低廉且易大量购，不存在大量废酸污染环境问题，从原料到产品只有一步蒸馏纯化，所有的步骤无苛刻条件，操作简单，社会效益和经济效益显著，适合工业化生产。

具体实施方式

化合物A的合成(Vilsmerier Reaction)

36.5g N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二氯乙烷50ml，冰浴冷却至0℃，搅拌下滴加含固体光气50g的二氯乙烷300ml(约90min)。然后室温搅拌1小时，得到固体化合物A(Vilsmerier试剂)。

化合物B的合成

在水浴冷却下，将50.0g乙烯基正丁基醚和50ml的1，2二氯乙烷混合溶液滴加到上叙化合物A中，然后室温搅拌1小时，65℃反应15分钟。减压抽去1，2-二氯乙烷得到化合物B。

化合物C(Vinamidinium Salts)的制备

向化合物B中滴加二甲胺水溶液，70℃反应1小时，加入甲苯回流脱水至无水，冷却得到固体化合物C，约126g。¹H NMR(300MHz，D2O)δ2.61(s，1.5H)，2.96(s，6H)，3.15(s，6H)，5.13(t，1H，J＝11.66)，7.42(d，2H，J＝11.66).(注：此化合物离域能力强，所以积分面积不能很好说明H的个数)

化合物D的合成

将固体化合物C溶解在1，2-二氯乙烷中，加入氰基乙酸乙酯45.2g(丙二睛，33g)，哌啶2.125g，加热回流10小时，水洗，分出有机相，干燥，蒸出溶剂得到固体化合物D84.3g(丙二睛的反应经重结晶得R＝CN固体D，66.5g)，产率87％。

化合物E的制备

1)在冰浴条件下，化合物D50g(R＝CO₂C₂H₅)的1，2-二氯乙烷溶液中通入HCl气体至饱和，室温搅拌10小时，氨水中和至中性，分出有机相，水相二氯乙烷50ml萃取2次，合并有机相，Na₂SO₄干燥，蒸出溶剂，残留物，减压蒸馏(0.1mmHg，78℃)得到无色透明液体E39.4g，产率82.6％。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(t，3H，J＝7.2，CH3-)，4.42(q，2H，J＝7.2，-CH2-O)，7.33(dd，1H，J＝7.69，4.79，Ar-H)，8.156(dd，1H，J＝1.93，7.69，Ar-H)，8.51(dd，1H，J＝4.79，1.93，Ar-H)。

2)在冰浴条件下，化合物D36.8g(R＝CN)的甲醇溶液中通入HCl气体至饱和，封闭室温搅拌10小时，反应完毕赶出HCl，除去甲醇，甲苯溶解，氨水中和至中性，分出有机相，水相甲苯50ml萃取2次，合并有机相，Na₂SO₄干燥，蒸出溶剂，得纯净的化合物E40.0g(R＝CO2CH3)，产率93.5％。

¹H NMR(300MHz，CDCl3)8.53(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)，8.18(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，7.34(1H，dd，J＝7.7，4.7Hz)，3.97(3H，s，OCH3)。

目标化合物F的合成

取上叙化合物E2-氯烟酸乙酯18.5g(2-氯烟酸甲酯，15g)，加入2N的NaOH溶液80ml，加热回流2小时，冷却，调节pH值等于2～3析出白色固体，抽滤，干燥得到化合物F15g(甲酯得二氯烟酸12.95g)，产率95％。

Claims

1.一种2-氯烟酸的制备方法，其特征在于它经过的步骤为：N，N-二甲基甲酰胺与固体光气反应得到Vilsmerier试剂，0℃下加入乙烯基正丁基醚或乙烯基乙醚，室温搅拌0.5-1.5h，然后60-70℃反应15分钟得到化合物与二甲胺反应得到Vinamidinium盐；

用二氯乙烷或甲醇作溶剂，Vinamidinium盐与氰基乙酸乙酯或丙二腈加热回流得到二甲基氨基-1，3-丁二烯衍生物，通入盐酸气得到2-氯烟酸衍生物，再加入氢氧化钠溶液，反应如下：

具体步骤是：

1)冰水浴条件下，固体光气的1，2-二氯乙烷溶液与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的1，2-二氯乙烷溶液均匀混合，然后在室温下搅拌反应0.5-1.5小时，得到固体化合物A；

2)在冰水浴下将乙烯基正丁基醚或乙烯基乙醚的1，2-二氯乙烷溶液加到固体化合物A中，室温下搅拌0.5-1.5小时，再于60-70℃反应15分钟，减压蒸去溶剂1，2-二氯乙烷，得到化合物B；

3)向化合物B中加入二甲胺水溶液，加入甲苯回流脱水至无水，冷却得到化合物C；

4)将化合物C溶解在1，2-二氯乙烷中，加入氰基乙酸乙酯或者丙二腈，加热回流10小时，水洗，分出有机相，干燥，蒸出溶剂得到化合物D；

5)化合物D，R＝CO₂C₂H₅，在1，2-二氯乙烷中，或R＝CN在甲醇溶液中，冰浴冷却搅拌下通入HCl气体至饱和，封闭室温搅拌10小时，反应完毕赶出HCl，除去溶剂，甲苯溶解；

氨水中和至中性，分出有机相，水相甲苯50ml萃取2次，合并有机相，Na₂SO₄干燥，蒸出溶剂，得到化合物E；

6)化合物E加入2N的NaOH溶液，加热回流2小时，冷却，调节pH值等于2～3析出白色固体，抽滤，干燥得到2-氯烟酸。

2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的固体光气与N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1∶1。

3.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的固体光气与乙烯基正丁基醚的摩尔比为1∶1。

4.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2)所述的化合物B是Vilsmerier试剂与乙烯基正丁基醚或乙烯基乙醚室温反应然后65℃反应15分钟得到。

5.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤4)化合物C在1，2-二氯乙烷与氰基乙酸乙酯反应中加入三乙胺、哌嗪或哌啶为催化剂反应，得到化合物D。